La reelina, una proteína esencial para la plasticidad de la corteza cerebral, es capaz de recuperar las capacidades cognitivas en ratones de laboratorio afectados por alzhéimer. Ese es uno de los principales resultados de un artículo publicado en la revista Nature Communications ( doi:10.1038/ncomms4443), codirigido por Eduardo Soriano, catedrático del departamento de Biología Celular de la Universidad de Barcelona (UB).

Tal como explica Soriano, ?la mayoría de estudios sobre el alzhéimer buscan dianas farmacológicas relacionadas con un proceso concreto implicado en la enfermedad? . Como elemento de innovación, en cambio, ?este trabajo estudia la vía de señalización de la reelina ?un potenciador sináptico y de la cognición? que también regula la proteína precursora del amiloide (APP) y la proteína tau, dos proteínas implicadas en procesos básicos del alzhéimer? .

El trabajo ha formado parte de la tesis doctoral de Daniela Rossi, coautora principal del trabajo junto con Lluís Pujadas. En opinión de Pujadas, ?se sabía que la reelina participa en la doble vía reguladora del péptido Aß y la proteína tau, pero era difícil entender cómo se relacionaban entre sí?.

?Se sabía que la reelina participa en la doble vía reguladora del péptido Aß y la proteína tau, pero era difícil entender cómo se relacionaban entre sí?

?Con este estudio ?continúa?, mostramos un nuevo mecanismo que permite comprender mejor este punto de nexo entre las dos vertientes de la patología?. El trabajo describe cómo la reelina, al quedar atrapada en las fibras amiloides, pierde su función potenciadora de la plasticidad. Por este motivo, un incremento de la cantidad de reelina en el cerebro puede resultar beneficioso.

Los péptidos más tóxicos en alzhéimer

Los expertos también describen de qué modo la reelina es capaz de interaccionar in vitro y reducir la toxicidad del péptido Aß42, que tiene una alta tendencia a la formación de fibras y la agregación en placas seniles.

?La interacción de la reelina con los péptidos Aß42, considerados los más tóxicos en el alzhéimer según las hipótesis actuales, no se había descrito hasta ahora en ningún estudio científico. Este trabajo muestra por primera vez que la toxicidad de los péptidos Aß42 sobre neuronas disminuye en presencia de reelina?, explica Daniela Rossi, del Departamento de Biología Celular de la UB.

El trabajo in vitro ha permitido demostrar que la reelina interacciona con Aß42 y retrasa la formación de fibras. Estos resultados se han reproducido en un modelo de ratón de alzhéimer en el que se ha observado que la reelina también disminuye la formación de placas de amiloide. El trabajo constata por primera vez un efecto neuroprotector de la reelina en enfermedades neurodegenerativas, que se demuestra in vivo en modelos de laboratorio, y además, aporta una hipótesis explicativa sobre esta acción protectora.

Estos resultados se han reproducido en un modelo de ratón de alzhéimer en el que se ha observado que la reelina también disminuye la formación de placas de amiloide.

Reelina: acción neuroprotectora y rescatadora

?El resultado más impactante ?apunta Soriano? es que un potenciador de la plasticidad neuronal puede rescatar un fenotipo clínico de alzhéimer en un modelo animal?. La recuperación de los déficits cognitivos sería el resultado de activar una vía de señalización ?la de la reelina? que es homeostática para el buen funcionamiento del cerebro, desde el punto de vista de la cognición, la plasticidad neuronal, la formación de amiloide, etc.

Soriano puntualiza que, como línea de investigación, ?este enfoque metodológico sobre vías de señalización que controlan diferentes aspectos relacionados con la plasticidad neuronal y el alzhéimer es más eficiente?.

Las causas que originan la patología del alzhéimer son todavía bastante desconocidas, y solo un 1,5% de los casos son hereditarios. En trabajos anteriores, el equipo científico de Soriano había constatado la alteración de la proteína reelina en la demencia de Alzheimer y su papel en vías de señalización intracelular relacionadas con la supervivencia neuronal.

También se había estudiado el papel de la reelina en diferentes aspectos del funcionamiento fisiológico del cerebro adulto y el efecto potenciador homeostático de esta proteína. El nuevo trabajo contribuye a ampliar el escenario de la investigación sobre nuevas dianas terapéuticas contra el alzhéimer, incorporando la reelina y su vía de señalización como puntos de estudio para el diseño futuro de nuevos fármacos. De hecho, los investigadores tienen previsto disponer en pocos meses de un sistema para la identificación de compuestos químicos que potencien la señalización de la reelina.

Recuperar las funciones cognitivas

El alzhéimer es una patología neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de conexiones entre neuronas y por la muerte neuronal. Se asocia principalmente a la formación de placas seniles (formadas por péptido ß-amiloide, o Aß) y la presencia de ovillos neurofibrilares (depósitos insolubles de proteína tau). Esta patología, que es la forma de demencia más frecuente en el mundol, afecta a más de 500.000 personas en España, y causa un progresivo deterioro de las funciones intelectuales y cognitivas de los pacientes.

Según el nuevo estudio, de carácter preclínico, el incremento de los niveles de la proteína reelina en el cerebro evita el deterioro cognitivo en ratones afectados por alzhéimer. Además, la reelina también retrasa el proceso de formación de fibras del péptido Aß in vitro y reduce la acumulación de depósitos amiloides en el cerebro de los animales afectados por la enfermedad.
marzo 6/2014 (SINC)

Lluís Pujadas, Daniela Rossi    , Rosa Andrés ,Cátia M. Teixeira, Bernat Serra-Vidal, Eduardo Soriano.Reelin delays amyloid-beta fibril formation and rescues cognitive deficits in a model of Alzheimer?s disease.Nature Communications  5,:3443.06 Mar 2014

Dos nuevos estudios publicados por “Epicentre”, el centro de investigación de la organización Médicos Sin Fronteras, y presentados en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas que se celebra en Boston (EEUU), revelan una reducción del número de nuevas infecciones por VIH en zonas donde el tratamiento antirretroviral se ha extendido.

Las investigaciones, realizadas en el distrito de Chiradzulu en Malaui y en la provincia de KwaZulu Natal (Sudáfrica), se encuentran entre los escasos estudios que analizan la expansión de la terapia antirretroviral en entornos reales de África subsahariana con una elevada carga de VIH, así como su posible impacto sobre la reducción del número de nuevas infecciones.

El primer estudio se realizó en el distrito de Chiradzulu en Malawi, donde existe prevalencia del VIH del 17 %. En 2001 se puso en marcha un programa a gran escala de la terapia antirretroviral que ha supuesto un enorme esfuerzo para superar los problemas en materia de recursos humanos y de la atención descentralizada en la comunidad.

Tras conseguir una cobertura alta (un 65,8%), el estudio revela un nivel muy bajo de nuevas infecciones o incidencia, con sólo un 0,4 %  a partir de una muestra poblacional transversal. La incidencia era más elevada en las mujeres (0,57%) que en los hombres (0,18%).

Además, entre toda la población VIH-positiva parte del estudio (incluidas personas en tratamiento y otras que no lo reciben), una elevada proporción (un 61,8%) presentaba niveles indetectables de VIH en la sangre, ya que estaba por debajo de 1000 copias. Esto es, por ejemplo, dos veces más alta que el nivel de supresión viral detectado entre la población VIH-positiva en Estados Unidos, situada en un 25 % en 2012.

“Dos de cada tres personas que viven con VIH en nuestro estudio poseen lo que se considera un VIH indetectable y prácticamente no hay riesgo de que transmitan el virus. Es extraordinario ver que es viable alcanzar estos niveles en estos entornos con recursos tan limitados”, ha afirmado el doctor David Maman, investigador jefe del estudio de Malaui.

“Aunque no se trata de un ensayo clínico, el nivel de nuevas infecciones que vemos es tan reducido que nuestro estudio indica claramente que el tratamiento del VIH en sí mismo ha jugado un papel importante en la reducción de la transmisión”, ha añadido.

A mayor introducción mayor impacto

El segundo estudio fue realizado por MSF en Sudáfrica en la provincia de KwaZulu Natal que presenta uno de los niveles más elevados de prevalencia del VIH del mundo con un 25 %.  Aunque la ampliación a gran escala del tratamiento en esta zona es más reciente, ésta comenzó en 2009, a menor escala la terapia antirretroviral se administra desde 2004.

A pesar de la elevada prevalencia, la tasa de incidencia que se encontró fue moderada, un 1,2% por año, los datos sugiere de igual forma la terapia antirretroviral juega probablemente un papel importante a la hora de reducir las nuevas infecciones.

En esta población la prevalencia en mujeres duplicaba a la de los hombres, con la prevalencia más elevada (56%) entre las mujeres de edades comprendidas entre los 30 y los 40, mientras que las más jóvenes, entre los 20 y los 30, registraban las tasas más altas de nuevas infecciones, en un 4 %  por año, cuatro veces más elevada que la de los hombres de la misma edad.

En general, la cobertura de la terapia era relativamente buena: tres cuartas partes de las personas VIH positivas que necesitaban tratamiento lo recibían, con una mejor cobertura entre las mujeres que entre los hombres (un 78,5% frente a un 63,9%).

La supresión viral se consiguió en un 89,6 % de personas que recibían tratamiento desde hacía más de seis meses; además, una elevada proporción de personas VIH-positivas conocían su situación antes de la encuesta.

“Estudios como éstos son esenciales para obtener una visión clara de la epidemia”, ha declarado Helena Huerga, investigadora responsable del estudio de Sudáfrica, quien cree que el estudio muestra una situación en el terreno mejor de la esperada, aunque “también indica exactamente hacia donde debemos dirigir nuestras intervenciones para mejorar el impacto”.

“Como podemos comprobar, cuanto más tiempo tiene el programa de tratamiento, mayor es el impacto que parece haber sobre la reducción de la transmisión, así que esto supone una auténtica señal para que la comunidad mundial en el campo de la salud siga luchando para aumentar el tratamiento del VIH a gran escala y que éste llegue al mayor número de personas posible lo antes posible”, ha concluido.
marzo 7/2014 (EP) -

2013 ?.?

El consumo de cocaína produce cambios estructurales en el cerebro, reduciendo el volumen de determinadas regiones, y también funcionales, afectando a los procesos cognitivos y motivacionales, unos cambios que favorecen la adicción. Profundizar en el conocimiento de cómo se producen estos cambios y los efectos que tienen en el cerebro es el objetivo del proyecto dirigido por el investigador Alfonso Barrós Loscertales dentro del grupo de Neuropsicología y Neuroimagen Funcional de la Universitat Jaume I (Españ) en el marco de financiación del Plan Nacional sobre Drogas.

A través del estudio de una amplia muestra de cocainómanos abstinentes, la investigación ha puesto de manifiesto que el consumo de esta droga está relacionado con una reducción del volumen del área conocida como “estriado”, directamente implicada con el consumo y la adicción. Pero más allá de la estructura, el investigador Alfonso Barrós Loscertales explica que las investigaciones realizadas muestran también cambios importantes en el modo de funcionar del cerebro. Mediante resonancia magnética funcional, se ha estudiado el cerebro mientras realiza dos procesos que se ven afectados por el consumo: el control cognitivo y el motivacional. “La adicción se manifiesta fundamentalmente por la búsqueda compulsiva de la droga y el origen viene de dos partes. Por una, el efecto que tiene la droga sobre el sistema motivacional y, por otra, los problemas que tiene el adicto para controlarse a pesar de que ya vea que tiene consecuencias negativas”.

Las investigaciones han puesto de manifiesto que, en determinadas circunstancias,  la actividad cognitiva es menor en las personas cocainómanas en relación a otras que no lo son. Para el estudio se ha analizado el funcionamiento del cerebro mientras resolvía pruebas relacionadas con el efecto Stroop, en las que debían leer un color escrito, superando la interferencia cognitiva que suponía que se presentara en un color diferente. “En este caso vimos cómo los pacientes con adicción mostraban una respuesta más lenta y una menor activación cerebral, lo que implica un funcionamiento deficiente”, explica Barrós.

En cuanto al procesamiento de los estímulos motivacionales, el estudio desarrollado por los investigadores de la UJI analizó la respuesta del cerebro ante la posibilidad de ganar dinero. En este caso, la respuesta cerebral ante la posibilidad de ganar dinero era más reducida que en las personas que eran cocainómanas, y variaba en función del tiempo que la persona había estado en tratamiento o abstinente. La reducción en la capacidad de controlar la conducta unida a la pérdida de motivación frente a otros estímulos que no sean las drogas favorece la adicción y hace más difíciles los procesos de desintoxicación.

Barrós explica que estos resultados cobran sentido cuando se suman a otros que se están realizando en este mismo campo, a pesar de que las variaciones en las muestras pueden dar resultados contradictorios entre estudios. Asimismo, un aspecto a tener en cuenta es en qué medida los cambios en el cerebro son producidos por el consumo de drogas frente a la posibilidad de que una determinada estructura y funcionamiento cerebral incremente la predisposición a tomar este tipo de sustancias.

“En cualquier caso, una mayor comprensión del modo en el que funciona el cerebro de los cocainómanos puede favorecer tratamientos más adecuados”, resalta el investigador. En los últimos años, este grupo de investigadores de la UJI analizará las interacciones entre procesos cognitivos y motivacionales en consumidores de cocaína, “relacionando el control cognitivo con la posibilidad de alcanzar una recompensa, es decir, determinando cuándo se es capaz de controlarse aun pudiendo ganar algo”. Para el desarrollo de las investigaciones el grupo cuenta con la colaboración de las unidades de conductas adictivas de San Agustín, de La Vall d?Uixó y del Hospital de Sagunto.
marzo 9/2014

Bustamante JC, Barrós-Loscertales A, Costumero V, Fuentes-Claramonte P, Rosell-Negre P, Ventura-Campos N. Abstinence duration modulates striatal functioning during monetary reward processing in cocaine patients. Addict Biol. 2013 Feb 28. doi: 10.1111/adb.12041

La apnea afecta a un 4 % de los adultos; es el trastorno respiratorio más frecuente durante el sueño y uno de los factores de riesgo más comunes para padecer hipertensión arterial (HTA). De hecho, se calcula que cerca del 70 % de pacientes con HTA refractaria padecen apnea. Un ensayo clínico llevado a cabo en 24 hospitales españoles y coordinado por Miguel Ángel Martínez-García, del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS-La Fe) y médico del Servicio de Neumología del Hospital La Fe, de Valencia, ha demostrado que el dispositivo de presión positiva continua de la vía aérea (CPAP) permite reducir las cifras tensionales en pacientes con HTA resistente al tratamiento. El estudio, publicado en The Journal of American Medical Association (JAMA) (doi: 10.1001/jama.2013.281250.), revela que la reducción de la presión media rondó los 3 mm Hg.

Según ha explicado a DM Martínez-García, “se sabía que el tratamiento con CPAP disminuye de forma significativa las cifras tensionales en pacientes con HTA bien controlada. Sin embargo, se conocía poco sobre el efecto que podría tener en este grupo de pacientes con HTA resistente y con gran riesgo cardiovascular. Por ello, nos planteamos la hipótesis de que quizá la CPAP podría ayudar a esos pacientes a controlar mejor las cifras tensionales y, con ello, mejorar su pronóstico cardiovascular”. Para comprobar la premisa, se puso en marcha en 2009 el mayor ensayo clínico realizado sobre este tema, que incluía a 194 pacientes con apnea de sueño susceptible de ser tratada con CPAP y HTA resistente al tratamiento, procedentes de 24 hospitales españoles.

Los investigadores aleatorizaron a los pacientes en dos grupos (con y sin CPAP) y se siguieron durante tres meses, controlando la presión arterial diurna y nocturna, mediante un sistema de registro portátil de 24 horas. Los resultados mostraron que en el grupo tratado con el dispositivo CPAP se produjo un descenso significativo de las cifras tensionales, tanto la media como la diastólica.

Más, durante la noche
Concretamente, la reducción media rondó los 3 mm Hg, lo que supone un dato muy significativo estadística y clínicamente, siendo más pronunciados los descensos durante la noche. Otra de las conclusiones del estudio fue la correlación entre el número de horas de utilización media de la CPAP y el descenso de las cifras tensionales. Al analizar al grupo de pacientes que tuvo una adecuada adherencia al tratamiento con CPAP (unas cuatro horas de media cada noche), la reducción llegó a los 4-5 mmHg. Para Martínez-García, estos resultados permiten asegurar que “todo paciente con HTA resistente a tratamientos debe someterse a estudios de sueño para determinar si sufre apnea del sueño relevante, pues, de ser así, podría tratarse con CPAP para reducir las cifras de tensión arterial”.
Nuevas vías de investigación

El estudio que se ha publicado en JAMA plantea nuevas vías de investigación. Por ejemplo, Miguel Ángel Martínez-García comenta que se podría “valorar el efecto de la CPAP a largo plazo sobre las cifras de tensión; o si esos descensos se asocian con menos morbilidad y mortalidad cardiovascular en los pacientes”. También debería comprobarse “el grado de cumplimiento de la CPAP o si, gracias a ese tratamiento, disminuye la necesidad de antihipertensivos”.
marzo /10/2014 (Diario Médico)

Martínez-García MA, Capote F, Campos-Rodríguez F, Lloberes P, Díaz de Atauri MJ, Somoza M. Effect of CPAP on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension: the HIPARCO randomized clinical trial.JAMA. 2013 Dic 11;310(22):2407-15.

Se están reclutando voluntarios para un ensayo clínico a fin de probar un nuevo método para el tratamiento del zumbido en los oídos, la afección problemática llamada tinnitus.

La técnica que se va a estudiar usa la estimulación del sistema nervioso para “volver a conectar” partes del cerebro en un intento de reducir de manera significativa o de eliminar el tinnitus. Si resulta ser un éxito, podría ofrecer una esperanza a millones de estadounidenses que tienen el trastorno, según el Instituto Nacional de la Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación (NIDCD) de EE. UU., que financia el estudio.

“El tinnitus afecta a casi 24 millones de estadounidenses adultos”, comentó el director del NIDCD, el Dr. James Battey Jr., en un comunicado de prensa del gobierno. “También es la principal incapacidad relacionada con el servicio militar de los veteranos que han vuelto de Irak y Afganistán. Ya se ha mostrado que el tipo de estímulos del sistema nervioso usados en este estudio ayudan de manera segura y efectiva a las personas con epilepsia o depresión. Esta terapia podría ofrecer una manera mucho mejor de tratar el tinnitus”.

Durante la terapia, los pacientes oyen una serie de tonos de frecuencia única a través de unos auriculares. Al mismo tiempo, se realiza una estimulación sobre el nervio vago, que va desde la cabeza y el cuello hasta el abdomen. Cuando se estimula, el nervio vago libera unas sustancias que pueden renovar las conexiones el cerebro, explicaron los investigadores en el comunicado de prensa.

Los estudios anteriores con ratas y seres humanos han sugerido que la estimulación del nervio vago podría ser efectiva a la hora de reducir o eliminar el tinnitus, según el NIDCD.

El nuevo ensayo clínico incluirá a adultos que hayan tenido tinnitus entre moderado y grave durante al menos un año. Se someterán a sesiones diarias de 2.5 horas de estimulación del nervio vago y terapia de tono auditivo durante seis semanas.

El ensayo se realizará en 4 centros gracias a un acuerdo con una compañía de dispositivos médicos con sede en Dallas llamada MicroTransponder, Inc. Los centros son: la Universidad de Texas, en Dallas, la Universidad de Búfalo en Nueva York y la Universidad de Iowa, y el cuarto centro se anunciará a lo largo de este año.

“Este ensayo tiene el potencial de abrir todo un nuevo mundo en la gestión del tinnitus”, afirmó en el comunicado de prensa el Dr. Gordon Hughes, director de ensayos clínicos del NIDCD.

“En la actualidad, normalmente ofrecemos a los pacientes un audífono si sufren una pérdida de la audición o, si no, un enmascarador de sonido”, dijo Hughes. “Ninguno de estos tratamientos curan los zumbidos en los oídos. Pero este nuevo tratamiento ofrece la posibilidad de reducir o eliminar la percepción molesta de ruidos en los oídos en algunos pacientes”.
marzo 6/2014 (Medlineplus)

Investigadores de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Estados Unidos, informan en un artículo que se publica en la revista Sleep (doi: 10.5665/sleep.3492.) que las personas con insomnio crónico muestran más plasticidad y actividad que las que duermen bien en la parte del cerebro que controla el movimiento.

“El insomnio no es una enfermedad nocturna”, subraya la líder del estudio, Rachel E. Salas, profesora asistente de Neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. “Es una condición del cerebro durante las 24 horas como un interruptor de luz que siempre está encendido. Nuestra investigación añade información acerca de las diferencias en el cerebro asociados con él”, añade.

Salas y su equipo vieron que la corteza motora en los pacientes con insomnio crónico se adapta más a los cambios, es más plástica, que en un grupo de personas que duermen bien. También hallaron más “excitabilidad” entre las neuronas en la misma región del cerebro entre las personas con insomnio crónico, añadiendo evidencia a la idea de que los insomnes están en un mayor y constante estado de procesamiento de información que puede interferir con el sueño.

Los investigadores esperan que su estudio abra la puerta a un mejor diagnóstico y tratamiento del trastorno del sueño más común y a menudo intratable que afecta a un estimado del 15 por ciento de la población de Estados Unidos.

Para realizar el estudio, Salas y sus colegas del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento y el Departamento de Medicina Física y Rehabilitación usaron estimulación magnética transcraneal (TMS, por sus siglas en inglés), entregando sin dolor y de manera no invasiva corrientes electromagnéticas a lugares precisos en el cerebro e interrumpiendo temporalmente y de forma segura la función del área de orientación.

La TMS está aprobado por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) para el tratamiento de algunos pacientes con depresión mediante la estimulación de las células nerviosas en la región del cerebro involucrada en el control del estado de ánimo. El estudio incluyó a 28 participantes adultos, 18 de los cuales sufrían de insomnio durante un año o más y 10 que dormían bien. Se equipó a cada participante con electrodos en su pulgar dominante, así como un acelerómetro para medir la velocidad y dirección del pulgar.

Luego, los investigadores dieron a cada sujeto 65 pulsos eléctricos utilizando TMS, estimulando las áreas de la corteza motora y vigilando los movimientos involuntarios del pulgar vinculados a la estimulación. Posteriormente, los científicos entrenaron a cada participante durante 30 minutos y le enseñaron a mover su dedo pulgar en la dirección opuesta del movimiento involuntario original, introduciendo entonces pulsos eléctricos una vez más.

La idea era medir el grado en que los cerebros de los participantes pueden aprender a mover sus pulgares contra su voluntad en la dirección recientemente formado. Cuanto más fuera capaz el pulgar de moverse en la nueva dirección, sería más probable que sus cortezas motoras pudieran ser identificadas como más plásticas.

Como la falta de sueño en la noche se ha relacionado con la disminución de la memoria y la concentración durante el día, Salas y sus colegas sospecharon que los cerebros de los que dormían bien podrían ser formados más fácilmente, pero los resultados mostraron lo contrario. Los investigadores encontraron mucha más plasticidad en el cerebro de las personas con insomnio crónico.

Salas dice que los orígenes de una mayor plasticidad en los insomnes no están claros y no se sabe si el aumento es la causa del insomnio. También se desconoce si este incremento de la plasticidad es beneficioso, la fuente del problema o parte de un mecanismo de compensación para hacer frente a las consecuencias de la privación del sueño asociadas con el insomnio crónico .

Los pacientes con dolor fantasma crónico después de la amputación de miembros y con distonía, un trastorno neurológico del movimiento en el que sufren contracciones del músculo que causan torceduras y movimientos repetitivos, también tienen aumentada la plasticidad del cerebro en la corteza motora, pero con un efecto perjudicial.

Salas cree que es posible que la desregulación de la excitación que se describe en el insomnio crónico podría estar vinculada a una elevación de la plasticidad de algún modo. El diagnóstico del insomnio se basa únicamente en lo que el paciente informa al médico, pero no existe una prueba objetiva, además de que no hay un solo tratamiento que funcione para todas las personas con insomnio.

Esta investigadora subraya que este estudio muestra que la EMT puede ser capaz de desempeñar un papel en el diagnóstico de insomnio y lo más importante, a su juicio, es que podría llegar a ser un tratamiento para el insomnio, quizás al reducir la excitabilidad.
marzo1/2014 (EP)

2013 ?.?

Salas RE, Galea JM, Gamaldo AA, Gamaldo CE, Allen RP, Smith MT.Increased use-dependent plasticity in chronic insomnia.Sleep ;37(3):535-44.2014 Mar 1