Un equipo del Departamento de Química de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, ha visto que el citrato químico, un subproducto del metabolismo celular natural, se mezcla con agua para crear un fluido viscoso que se encuentra atrapado entre los cristales de nanoescala que forman los huesos y que permite suficiente movimiento entre ellos para que los huesos sean flexibles y no se rompan bajo presión.

Hasta ahora, se desconocía esten “amortiguador” de choque incorporado en el hueso. Si se produce una fuga de citrato, los cristales, hechos de fosfato de calcio, se fusionan en cúmulos más y más grandes que llegan a ser inflexibles, cada vez más frágiles y más propensos a quebrarse, lo que podría ser la causa de la osteoporosis, según los resultados de esta investigación, publicada  en Proceedings of the National Academy of Sciences (doi:10.1073/pnas.1315080111).

Los investigadores, que usaron una combinación de espectroscopia de RMN, difracción de rayos X, formación de imágenes y modelado molecular de alto nivel para revelar las capas de citrato en el hueso, consideran que éste es el comienzo de lo que tiene que ser todo un cambio de enfoque para estudiar las causas de las enfermedades de rupturas óseas como la osteoporosis y las patologías óseas en general.

“Se pensaba que el mineral óseo estaba estrechamente relacionado con la sustancia denominada hidroxiapatita. Pero hemos demostrado que una gran parte del mineral óseo, posiblemente la mitad, se compone de esta sustancia pegajosa, donde el citrato es vinculante como un gel entre cristales minerales”, describe la directora de este trabajo, Melinda Duer.

“Esta estratificación nanoscópica de fluido de citrato y los cristales minerales en el hueso significa que los cristales permanecen en formas similares a placas planas que tienen la facilidad de deslizarse con respecto otras. Sin citrato, todos los cristales de mineral en el hueso se desplomarían de forma conjunta, convirtiéndose en un gran cristal y rompiéndose. Desconocíamos esta estructura en capas”, agrega.

Duer lo compara con dos hojas de vidrio con agua en el medio, que se colocan juntas, pero que son capaces de deslizarse: “Es lo mismo en estos cristales óseos planos, pero debe haber algo que mantenga allí el agua, evite que se seque y controle las placas, bien para que se separen o se junten rápidamente. Ahora sabemos que es el citrato”.

El citrato es una molécula “araña” con cuatro brazos que se pueden unir fácilmente al calcio, del cual está lleno el hueso, explica Duer. Esto significa que el citrato puede contener los cristales minerales juntos, al mismo tiempo que les impide fusionarse mientras mantiene el agua que permite el movimiento resbaladizo que proporciona la flexibilidad del hueso. “Sin el citrato, el agua acaba fluyendo directamente a través de estos huecos”, dice.

De hecho, el cuerpo proporciona calcio a los huesos envuelto en citrato para evitar que se fusione con fosfato y formen grandes y sólidos cristales minerales quebradizos en lugares equivocados. El tejido óseo tiene una malla de proteína con agujeros donde se deposita el calcio, de forma que en los tejidos sanos, los agujeros son muy pequeños, por lo que cuando se deposita el calcio, el citrato que viene con él no puede escapar y está atrapado entre los cristales, creando capas flexibles de fluido y placas de los huesos.

Cuando las personas envejecen o sufren traumatismos óseos repetidos, la malla de proteínas no se repara bien por las células que tratan de reemplazar el tejido dañado y, a menudo, terminan triturando el tejido más rápido de lo que es capaz de volver a formarse, haciendo que los agujeros cada vez más grandes en la malla de proteínas dejen escapar fluidos y los cristales de citrato se fusionen.

El cuerpo incentiva una forma de control biológico a través de pequeños agujeros en la malla de proteínas que atrapan el fluido de citrato, junto con otras moléculas que normalmente controlan el depósito de mineral. Estos pequeños espacios obligan a las moléculas a involucrarse con el mineral controlando el proceso, pero si una persona no tiene el espacio delimitado, las reacciones químicas entran en una espiral fuera de control.
marzo 31/2014 (EP)

2013 ?.?

Karin H. Müller, Wai Ching Wong, Chris J. Pickard, David G. Reid, Jeremy N. Skepper, Melinda J. Duer.Citrate bridges between mineral platelets in bone.PNAS.Mar 24, 2014

Un estudio liderado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) de EE. UU. identificó una nueva mutación genética asociada con la esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como ELA o enfermedad de Lou Gehrig.

La ELA es una afección degenerativa letal que mata a las células nerviosas, lo que resulta en debilidad y parálisis. Normalmente, los pacientes mueren de insuficiencia respiratoria. Alrededor del 10 %  de los pacientes de ELA tienen una forma directamente heredada de la enfermedad, según el NIA.

En el estudio, que aparece en la revista Nature Neuroscience  (doi: 10.1038/nn.3688), los investigadores analizaron el ADN de familias con varios miembros a los que habían diagnosticado ELA. El análisis reveló que varias personas de esas familias tenían una mutación en un gen conocido como Matrin 3.

Los investigadores también descubrieron que el Matrin 3 interactúa con una proteína que vincula el ARN y cuya mutación se sabe que provoca ELA, según el estudio.

“La identificación de esta mutación genética nos da otro objetivo a explorar en el (desarrollo) de esta enfermedad”, apuntó en un comunicado de prensa del NIA el autor principal, el Dr. Bryan Traynor, del laboratorio de neurogenética de la agencia.

“También aporta evidencia adicional de que una cierta alteración del metabolismo del ARN, un proceso esencial entro de todas las células, tiene que ver con la muerte neuronal en la ELA”, añadió.

Cada año, unos 6000 estadounidenses mueren de ELA.
abril 2/2014 (Medlineplus)

Johnson JO, Pioro EP, Boehringer A, Chia R, Feit H, Traynor BJ.Mutations in the Matrin 3 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis.Nat Neurosci. 2014 Mar 30

Un estudio del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) ha revelado la relación que existe entre la alteración de los genes que codifican los canales iónicos y la cardiomiopatía dilatada, una afección que hace que el corazón se dilate y se debilite, por lo que no puede bombear suficiente sangre al resto del cuerpo. Este resultado puede servir de base para tratar esta enfermedad, según han confirmado fuentes de este centro a Europa Press.

En la actualidad la cardiomiopatía dilatada no tiene curación y es una de las principales causas de insuficiencia cardiaca y de trasplante de corazón. Los pacientes suelen sufrir dolor y presión en el pecho,  dificultad respiratoria y fatiga, además de edema de las extremidades inferiores y su incidencia en la población general es de 5-8 casos por 100 000 habitantes y es más frecuente en varones de edad media.

Sin embargo, los resultados de este trabajo, publicados recientemente en la revista Plos One (doi: 10.1371/journal.pone.0079792.), podrían servir como base para en el futuro aplicar terapia génica que permita modular el deterioro de la contracción muscular observada en estos pacientes.

Las alteraciones genéticas de los canales iónicos del corazón es una de las claves del deterioro de la contracción muscular de la cardiomiopatía dilatada. En este sentido, durante la investigación se constató que existe una comunicación muy fina entre los canales iónicos, “donde cualquier error afecta al proceso de excitación-contracción cardiaca, y con ello, a la función normal del corazón” según ha explicado la doctora Molina Navarro, del grupo de Disfunción Miocárdica y Trasplante Cardiaco de este Instituto.

Los investigadores analizaron el perfil génico de expresión de las muestras de corazones con cardiomiopatía dilatada y los compararon con muestras de corazones sanos. Se trata de la primera vez que los investigadores analizan la expresión de estos genes en cardiomiopatía dilatada y con un tamaño muestral adecuado.

Muestras de ventriculo izquierdo

El grupo de científicos, entre los que también se encontraban investigadores del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela y del Hospital Puerta del Hierro de Madrid, partieron de muestras de ventrículo izquierdo, algo que no es muy habitual, debido a la dificultad para conseguir las muestras de corazón. En este caso, se contó con la colaboración del Servicio de Cardiología del Hospital La Fe dirigido por el Dr. Antonio Salvador.

Dentro de la categoría funcional de genes de canales iónicos, se eligieron 7 (SCN2B, KCNJ5,KCNJ8, CLIC2, CLCN3, CACNB2 y CACNA1C), debido a su relación con el proceso de contracción muscular. “Nuestros resultados mostraron que la infraexpresión o sobreexpresión de los canales de sodio, potasio, cloro y calcio afectan la correcta evolución de las corrientes iónicas y por tanto, comprometen el proceso de contracción muscular”.
marzo 30/2014 (EP)

2013 ?.?

Molina-Navarro MM, Roselló-Lletí E, Ortega A, Tarazón E, Otero M, Martínez-Dolz L. Differential gene expression of cardiac ion channels in human dilated cardiomyopathy.PLoS One ;8(12):e79792.Dic 5, 2013.

Un equipo de científicos cordobeses ha estudiado el efecto de la testosterona en el comportamiento del gusano  Caenorhabditis elegans con el objetivo de analizar la interacción entre la hormona testosterona y el sistema nervioso a nivel molecular. La importancia de conocer estos mecanismos radica en la relación descrita entre el desarrollo de rasgos de conducta autista en personas y los niveles de exposición a la testosterona durante el desarrollo prenatal.

El grupo Genética y trastornos del comportamiento del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica (IMIBIC) y la Universidad de Córdoba ha analizado los efectos de la testosterona en el comportamiento del gusano Caenorhabditis elegans.

El interés de este estudio se debe a la existencia de investigaciones previas que establecen una relación directa entre la exposición durante el desarrollo prenatal a altos niveles de testosterona y el riesgo de desarrollar rasgos de conducta autista. Las personas diagnosticadas con trastornos del espectro autista (TEA) presentan dos tipos de síntomas bien definidos: déficits persistentes de comunicación e interacción social y patrones restringidos y repetitivos de comportamiento, actividades o intereses.

En la investigación, publicada en Frontiers in Cellular Neuroscience (doi: 10.3389/fncel.2014.00069.), los científicos han obtenido dos resultados fundamentales. Por una parte, han localizado un gen en C. elegans (denominado nhr-69) que actúa como receptor de la testosterona. Y por otra, han demostrado que esta hormona masculina produce efectos en el nematodo a través de mecanismos epigenéticos, es decir, que no afectan a la secuencia de ADN en los genes, pero sí influyen de forma estable en su expresión.

Se trataría de ?cambios estables en la expresión génica por la interacción de factores ambientales y el genoma?, según indica Manuel Ruiz Rubio, responsable del equipo.

Ensayos con C. elegans

El grupo de investigación del IMIBIC ha sido pionero en el empleo de Caenorhabditis elegans como sistema experimental para analizar in vivo mecanismos neurobiológicos básicos implicados en el autismo. La principal ventaja que ofrece este gusano es su simplicidad: su organismo mide aproximadamente un milímetro, cuenta con 302 neuronas y 959 células somáticas. ?Además, más del 80% de sus proteínas son homólogas a las humanas?, señala Ruiz.

Para realizar los ensayos han hecho crecer a los gusanos en presencia de testosterona en placas de Petri, donde tiene lugar todo el proceso de desarrollo de los nematodos en experimentación. A partir de ahí, han analizado dos tipos de comportamiento. El primero es de tipo mecanosensor y consiste en “golpear” al gusano con un pelo de ceja, cinco veces en su parte delantera y cinco en su parte trasera. La respuesta “normal” en ausencia de testosterona es retroceder cuando se le golpea delante, y avanzar cuando se le golpea detrás, en el 100% de las ocasiones. En individuos que han crecido en presencia de la hormona masculina se produce una disfunción del sistema nervioso, ya que esta respuesta se reduce entre un 20 y un 30% .

En el segundo ensayo se ha analizado una conducta que se produce en el gusano de manera involuntaria: el bombeo faríngeo, que ocurre de manera continua y posibilita su alimentación. ?Sería como el funcionamiento de nuestro corazón?, señala el responsable del estudio. En ausencia de testosterona, ocurren casi 300 bombeos por minuto, pero en presencia de la hormona, el número de pulsos disminuye a unos 250.

Cómo actúa la testosterona

Los ensayos realizados permiten establecer un modelo experimental de gran simplicidad para estudiar cómo actúa la testosterona sobre el sistema nervioso. Se sabe que en humanos la hormona masculina interacciona en la célula con un receptor de andrógenos (una proteína) y después entra en el núcleo celular alterando la expresión génica. Por esta razón los investigadores buscaron en el gusano si existían genes homólogos al receptor de andrógenos humano. Encontraron varios genes en el genoma de C. elegans que tenían homología.

Al utilizar mutantes de C. elegans (“gusanos” que carecen funcionalmente de cada uno de estos genes) descubrieron que el gen nhr-69 era necesario para que se observara el efecto de la testosterona en su comportamiento. Por tanto, este gen del nematodo sería el responsable de codificar el receptor capaz de interaccionar con la testosterona. Este resultado abre una vía de investigación para conocer en profundidad qué función cumple este gen para alterar el comportamiento y establecer paralelismos en los mecanismos de acción en el genoma humano.

Otra de las conclusiones es que la testosterona actúa mediante un mecanismo epigenético, es decir, provoca cambios estables en la expresión génica. Para demostrarlo, los investigadores expusieron a una generación de ejemplares de C.elegans a testosterona. Una vez que los nematodos habían crecido en presencia de la hormona, la siguiente generación se hizo crecer en un medio libre de testosterona. Se observó que el comportamiento de estos gusanos continuaba alterado. Esto ocurría hasta la cuarta generación. Este resultado es interesante porque da una pista de los mecanismos moleculares por los que actuaría la hormona. En humanos también hay indicios de que la testosterona puede estar relacionada con mecanismos epigenéticos.

Sobre el autismo

Según la última versión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5), de la Asociación de Psiquiatras Americanos, el autismo se define como un trastorno caracterizado por dos tipos de síntomas: déficits persistentes de comunicación e interacción social y patrones restringidos y repetitivos de comportamiento, actividades o intereses.

No obstante, las personas con TEA presentan otros síntomas, que no son los mismos en todos los casos, ni ocurren con la misma intensidad. También existe una gran variabilidad en el cociente intelectual y en la capacidad de articular el lenguaje.

Respecto de sus causas, aunque los estudios con gemelos monocigóticos apuntan a que son predominantemente de origen genético, pueden existir tanto factores ambientales como factores epigenéticos implicados. ?Conocer las causas y los mecanismos a nivel molecular que subyacen en estos trastornos es fundamental para poder encontrar las terapias adecuadas?, concluye Ruiz.
abril 1/2014 (SINC)

Gámez-Del-Estal MM, Contreras I, Prieto-Pérez R, Ruiz-Rubio M. Epigenetic effect of testosterone in the behavior of C. elegans. A clue to explain androgen-dependent autistic traits? Frontiers in Cellular Neuroscience 2014 Mar 4;8:69.

Investigadores del Instituto Politécnico de Leiria (Portugal) han generado una estructura 3D biodegradable que ayuda a reparar los huesos caundo se implanta donde hay una fractura. La estructura del material se ha analizado en detalle con la luz del Sincrotrón ALBA, en Barcelona.

Un grupo de investigadores del Centre for Rapid and Sustainable Product Development (CRSPD) del Instituto Politécnico de Leiria (Portugal), liderados por Geoffrey Mitchell, han creado una estructura 3D biodegradable que, una vez implantada donde hay una fractura o lesión ósea, ayuda a reparar el hueso.

Esta estructura tridimensional actúa como un andamio proporcionando a las células un lugar donde regenerarse y, desapareciendo de manera gradual, quedando absorbido por el nuevo tejido. Este andamio (scaffold, en inglés) está hecho a base de un polímero tan poroso y resistente como los huesos, imitando al máximo sus características.

Para examinar la morfología del polímero los investigadores han utilizado la luz sincrotrón de una de las líneas del Sincrotrón ALBA, el único que existe en España. “El éxito de este material recae en su estructura, por lo que es importante conocer al detalle la composición química y la arquitectura física de la matriz tridimensional que hemos desarrollado”, informa Mitchell.

Al mismo tiempo que recolectaban estos datos, los científicos también han probado la resistencia mecánica del material, utilizando un tensiómetro, para controlar los cambios estructurales en la morfología del polímero al aplicar deformaciones, tal y como si el material se estuviera utilizando en condiciones reales.

Los resultados de esta investigación pueden suponer un gran beneficio para el tratamiento de las fracturas y lesiones óseas, así como para desarrollar nuevos métodos de intervención quirúrgica que eviten siguientes operaciones y promover el desarrollo de nuevas investigaciones en el ámbito de la regeneración de tejidos.

Este material ha sido probado con éxito en ovejas gracias a una colaboración con la Universidad de Queensland (Australia). El siguiente paso es testarlo en otros animales con el objetivo de tener esta técnica disponible para humanos en los próximos cinco años.

El estudio se enmarca dentro del ámbito de la medicina regenerativa, en concreto la ingeniería de tejidos, que se encarga de crear sustitutos biológicos para restaurar funciones de nuestro organismo que se han perdido o deteriorado. Según sus promotores, el progresivo envejecimiento de la población y la búsqueda de tratamientos menos invasivos sitúan a esta ingeniería como una de las técnicas más prometedoras para el bienestar humano.
abril 4/2014 (SINC)

Un grupo internacional de investigadores ha identificado por primera vez en ratones que la proteína p38 es necesaria para la supervivencia y proliferación de las células tumorales de colon. Los expertos han demostrado en el mismo estudio que un inhibidor de dicha proteína reduce el tamaño de los tumores en ratones.

Un equipo liderado por Angel Rodríguez Nebreda, investigador del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), ha identificado una función dual de la proteína p38 en cáncer de colon.

El trabajo demuestra, por un lado, que p38 es importante para mantener en buen estado la barrera epitelial que protege al intestino frente a agentes tóxicos, lo que contribuye a que se formen menos tumores.

Por otro lado, y cuando ya se ha formado un tumor, p38 es necesaria para la supervivencia y proliferación de las células tumorales de colon facilitando el desarrollo del tumor. El estudio se publica  en Cancer Cell (doi.org/10.1016/j.ccr.2014.02.019).

La proteína p38 es un miembro de la familia MAPK ?moléculas que trasmiten señales del exterior hacia el interior para adecuar la respuesta celular según las necesidades de cada momento?, que se expresa en todas las células del cuerpo y desempeña funciones muy diversas dependiendo del contexto y del tejido.

La investigación describe por primera vez con estudios in vivo el papel esencial de p38 en la progresión tumoral. Además, los científicos demuestran que tratando a los ratones con un inhibidor de p38, que se ha usado en ensayos clínicos, el tumor se reduce considerablemente.

El trabajo aporta información útil a clínicos y farmacéuticas sobre el papel de p38 en el contexto de cáncer de colon, en la actualidad la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo.

?Intentamos averiguar con qué habría que combinar los inhibidores de p38 para que ese tumor de colon que ahora es más pequeño, finalmente desaparezca?, explica Rodríguez Nebreda, jefe del Laboratorio de Señalización y Ciclo Celular en el IRB.

Formación de tumores y p38

En el mismo estudio, Jalaj Gupta, investigador de origen indio recién doctorado en el laboratorio de Nebreda y primer autor del trabajo, demuestra que la misma proteína en un escenario pretumoral, favorecido por la inflamación de colon o colitis, impide la formación de tumores.

Está bien establecido que los pacientes con inflamación crónica del intestino, como la enfermedad de Crohn, desarrollan tumores de colon en una proporción mucho más alta que la población normal. Los modelos de ratón utilizados por el equipo de Nebreda reproducen este escenario de inflamación para entender la relación entre inflamación y cáncer.

?Puesto que p38 regula la inflamación y también funciona como supresor tumoral en algunos modelos de ratón, el objetivo de nuestro trabajo fue saber cómo estas dos funciones se integran durante el inicio del tumor de colon asociado a la inflamación?, apunta Gupta.

Un importante hallazgo del presente estudio está relacionado con la función que desempeña p38 manteniendo intacta la estructura de la barrera epitelial, que protege al intestino frente a agentes tóxicos o patógenos.

Los ratones a los que se había eliminado genéticamente p38 de las células epiteliales que forman la barrera intestinal, y se les aplicaba un protocolo cancerígeno que causa mutaciones e inflamación, desarrollaron el doble de tumores que aquellos ratones que, tratados con el mismo protocolo cancerígeno, tenían p38. Esta función de supresión tumoral de p38, que impide el establecimiento de un tumor, también está descrita para cáncer de hígado y pulmón

?Nuestro trabajo pone de manifiesto la complejidad de las funciones de p38, tanto en cáncer como en el normal mantenimiento de los tejidos, ilustrando por qué un inhibidor de esta molécula puede tener efectos secundarios indeseados. Por ello hay que estudiar muy bien para qué pacientes y en qué contextos podrían aplicarse estos inhibidores?, explica Gupta.

?A día de hoy no existe ningún medicamento contra el cáncer que se libre de los efectos secundarios?, recuerda Nebreda, ?y en ese sentido los inhibidores de p38 no serían distintos. Ahora bien, podría ser útil administrarlos a pacientes con un cáncer de colon para reducir en unos pocos días el tamaño del tumor antes de extraerlo quirúrgicamente?.

En colaboración con el equipo de Manuel Hidalgo del CNIO, el grupo de Nebreda está ahora estudiando ratones a los que se han implantado tumores de colon procedentes de varios pacientes. Los resultados preliminares confirman la importancia de p38 para el crecimiento de los tumores humanos. Los investigadores tienen también experimentos en marcha para investigar las funciones de p38 en la progresión de los tumores de mama y pulmón.
marzo 27/2014 (SINC)

Jalaj Gupta, Ivan del Barco Barrantes, Ana Igea, Stratigoula Sakellariou, Ioannis S. Pateras, Vassilis G. Gorgoulis, Angel R. Nebreda. Dual function of p38alpha MAPK in colon cancer: suppression of colitis-associated tumor initiation but requirement for cancer cell survival. Cancer Cell. 27 Mar 2014