Un paso clave en la comprensión de la lucha por la superioridad entre genes mutados y normales podría conducir al desarrollo de nuevas terapias para combatir la leucemia, según un equipo de investigadores de la Universidad de Birmingham y la Universidad de Newcastle, en Reino Unido. Su trabajo, publicado en Cell Reports (doi.org/10.1016/j.celrep.2014.08.024), analizó la leucemia mieloide aguda para entender por qué las células leucémicas no son capaces de desarrollarse normalmente en células sanguíneas maduras.

Las células madre de la médula ósea generan miles de millones de diferentes células sanguíneas cada día, un  proceso que se asemeja a una línea de producción con genes que actúan como reguladores para controlar cada paso de la formación de la sangre. La leucemia surge cuando los reguladores de codificación del ADN en las células madre se alteran por una mutación.

Cuando se produce una mutación en los genes reguladores pertinentes, el orden finamente equilibrado de la línea de producción se interrumpe con consecuencias drásticas. Entonces, se produce una reacción en cadena, alterándose la función de otros reguladores en el proceso, de forma que las nuevas células ya no se convierten en células sanguíneas normales, sino que las células leucémicas se multiplican y comienzan a hacerse cargo del cuerpo.

“Este tipo de leucemia en particular se caracteriza por una mutación en un gen que produce un regulador alterado. Es decir, uno que no se genera normalmente y se comporta de una manera diferente. El efecto de reacción en cadena de una mutación es enorme”, explica la profesora Constanze Bonifer, de la Universidad de Birmingham.

El equipo demostró que este regulador anormal apaga cientos de otros genes, muchos reguladores en sí mismos. Como consecuencia de la drástica alteración de la línea de producción, no se produce la formación normal de la sangre sino que se generan células leucémicas.

“Entender cómo operan estos reguladores es esencial. Como todas las células contienen dos copias de cada gen, una de la madre y otra del padre, estas células leucémicas tienen un gen mutado y otro sin cambios que podría hacer de regulador normal”, concreta Bonifer.

Células “confundidas”

“Lo que ocurre en la célula leucémica es fundamentalmente una batalla por la supremacía entre los dos reguladores, con el mutado ganando gran parte del tiempo. Esto se ve agravado por el regulador normal, que trata de compensar la derrota, y al hacerlo cambia la salida de genes que, de otro modo, no quedarían afectados por el regulador anormal. Sencillamente, el resultado es un verdadero desastre. Las células están confundidas y no pueden convertirse en células sanguíneas maduras”, agrega.

El equipo identificó que la eliminación del regulador mutado permitió que las células reanudaran su comportamiento normal y la línea de producción volviera a su proceso normal. “Este regulador alterado reprograma miles de genes. Si su orientación puede revertir los cambios que está provocando en la línea de producción celular, entonces apuntaría en última instancia hacia nuevas vías para un tratamiento más preciso de la leucemia”, adelanta.

Por su parte, el profesor Olaf Heidenreich, de la Universidad de Newcastle, agrega que saber que se puede restaurar la función normal de esta línea de producción da una esperanza real, aunque reconoce que es mucho más fácil de hacer en el laboratorio que en el cuerpo humano.

“Ahora sabemos cómo funciona y podemos estudiar cómo dispensar inhibidores a esos reguladores mutados”, afirma Heidenreich, quien lidera la próxima investigación dirigida a convertir este “revolucionario” descubrimiento en terapias que podrían proporcionar nuevas formas de luchar contra la leucemia.
septiembre 19/2014 (JANO.es)

Anetta Ptasinska,Salam A. Assi,Natalia Martinez-Soria,Maria Rosaria Imperato,Jason Piper,Constanze Boniferemail.Identification of a Dynamic Core Transcriptional Network in t(8;21) AML that Regulates Differentiation Block and Self-Renewal.Cell Reports.Sept 18, 2014

El grupo europeo Nareb inicia los ensayos para mejorar los tratamientos contra la tuberculosis y las enfermedades causadas por “Staphylococcus aureus”.

No sólo es culpa del abuso. Los antibióticos pierden efectividad porque las bacterias contra las que luchan se hacen resistentes; y lo hacen por muchos motivos. “Por mutaciones constantes”, señala José Antonio Aínsa, investigador de genética de microbacterias en la Universidad de Zaragoza. Hay antibióticos en la farmacia que ya no se utilizan, bien porque no se absorben, o bien porque resultan tóxicos en las dosis necesarias.

Para resolverlo, nace el proyecto Nareb (Nanotherapeutics for antibiotic resistant emerging bacterial pathogens), coordinado por el Instituto Pasteur. En él participa la Universidad de Zaragoza junto a otros doce socios de ocho países europeos. Son farmacéuticas, grupos de investigación en microbiología, química y nanotecnología y empresas caracterizadoras de nanopartículas. Hace unos meses se pusieron manos a la obra y la semana pasada celebraron una primera reunión en el Centro de Investigación Biomédica de Aragón para examinar los primeros avances.

“Ahora tenemos ya claro qué antibióticos se van a asociar con qué tipos de nanopartículas”, explica Aínsa refiriéndose a esos primeros pasos del consorcio Nareb. Además, hemos llegado todos los socios a un acuerdo sobre cómo realizar los ensayos; tiene que ser de la misma manera para que sean comparables”. En lo que va de año, los miembros de Nareb han trabajado, además, en la optimización de la producción de nanopartículas.

Cinco candidatos
Rubén Santos, de Nanoimmunotech, otro de los socios del consorcio, cuenta que “ya tenemos cinco candidatos o líneas diferentes de desarrollo nanotecnológico con las que vamos a empezar a trabajar”. Nanoimmunotech es una empresa con sede en Zaragoza y Vigo que se va a encargar, en Nareb, de realizar los ensayos de nanoconjugados in vitro (con bacteria o línea celular) e in vivo (en ratón), “tanto en la fase previa de diseño, como cuando queden pocos candidatos y haya que probarlos con animales”, indica Santos.

La empresa se ocupará así de la bioseguridad del medicamento, a través del estudio de la biocompatibilidad de los prototipos que se generan durante el proyecto. Después, otro de los socios del consorcio europeo, GlaxoSmithKline, valorará en modelos animales la eficacia de los prototipos generados, además de aportar nuevos fármacos al estudio.

En el plazo de seis meses “se habrán hecho ya muchos ensayos, y será entonces el momento de tomar decisiones sobre qué nanoconjugados nos sirven y cuáles no”, señala Aínsa. Los catorce socios de Nareb tienen cuatro años por delante para poner en el mercado antibióticos de baja toxicidad y mejor funcionalidad para tratar la tuberculosis y las enfermedades causadas por el Staphylococcus aureus, resistentes a la meticilina.

Mejorar lo existente
“Se trata de probar muchas combinaciones y de ir seleccionando las que den mejores resultados”, detalla Aínsa. Pero aclara que el Nareb “no pretende crear antibióticos nuevos, sino mejorar con nanotecnología los que ya existen”. Esto es nuevo en el campo de las enfermedades infecciosas y los antibióticos.

En el mercado hay ya fármacos que incorporan nanopartículas. Sobre todo en el tratamiento del cáncer. Y también antifúngicos. Pero nunca se había intentado antes con las bacterias. Ahora, serán asociadas a nanopartículas que permitirán mejorar la absorción del antibiótico, reducir las dosis y restar, a su vez, efectos tóxicos. Esto es posible porque las nanopartículas dirigen el fármaco a los tejidos infectados y lo concentran en ellos.

La encapsulación de antibióticos para su biodistribución es el fuerte del Grupo de Nanoterapia y Nanobiosensores, del Instituto de Ciencia de Materiales de Aragón (CSIC-Unizar), que concurre a este proyecto junto al Grupo de Genética de Micobacterias de la Universidad de Zaragoza, al que pertenece Aínsa.

Por último, Jesús Martínez de la Fuente, de Nanoterapia y Nanobiosensores, explica la aportación de su grupo a Nareb: “Preparamos diferentes nanopartículas polisacarídicas, basadas en azúcar de origen natural, para encapsular antibióticos y mejorar sus propiedades reduciendo los efectos adversos”.

La OMS sostiene que la resistencia bacteriana a antibióticos amenaza la salud pública

Aportación española
El consorcio Nareb tiene una nutrida participación española, que ha conseguido para el desarrollo del proyecto una financiación europea de 2,5 millones de euros.

Expertos
Está integrado por expertos en síntesis y producción de nanopartículas, en TB, “S. aureus”, formulaciones farmacéuticas, legislación sanitaria y desarrollo de antibióticos.

Socios
Coordinados por el Instituto Pasteur, los integrantes de Nareb, de ocho países europeos, proceden de universidades, centros públicos de investigación y empresas.
septiembre 22/2014 (Diario Médico)

Los edulcorantes artificiales, utilizados como ayuda para controlar el peso y prevenir la diabetes, en realidad podría acelerar el desarrollo de intolerancia a la glucosa y la enfermedad metabólica al cambiar la composición y función de la microbiota intestinal, la importante población de bacterias que residen en nuestros intestinos, según concluye una investigación realizada en ratones y seres humanos y que se publica  en Nature ( doi:10.1038/nature13793).

Entre otras cosas, según explica el director de la investigación, el doctor Eran Elinav, del Departamento de Inmunología del Instituto Weizmann, en Israel, junto con el profesor Eran Segal, del Departamento de Matemática Aplicada e Informática, el uso generalizado de los edulcorantes artificiales en las bebidas y los alimentos pueden contribuir a la obesidad y la epidemia de diabetes que está afectando a gran parte del mundo.

Durante años, los investigadores han estado desconcertados por el hecho de que los edulcorantes artificiales no calóricos no parecen ayudar en la pérdida de peso y algunos estudios han sugerido que incluso pueden tener un efecto contrario. Por lo general, se cree que la intolerancia a la glucosa ocurre cuando el cuerpo no puede hacer frente a grandes cantidades de azúcar en la dieta, siendo el primer paso en el camino hacia el síndrome metabólico y la diabetes del adulto.

El estudiante de posgrado Jotam Suez en el laboratorio de Elinav, quien condujo el estudio, colaboró con los estudiantes de posgrado Tal Korem y David Zeevi, en el laboratorio de Segal, y Gili Zilberman-Shapira en el laboratorio de Elinav, en el descubrimiento de que los edulcorantes artificiales, a pesar de no contener azúcar, tienen un efecto directo sobre la capacidad del cuerpo para utilizar la glucosa.

Los científicos dieron a los ratones agua mezclada con los tres edulcorantes artificiales más utilizados en las cantidades equivalentes a los permitidos por la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés). Estos ratones desarrollaron intolerancia a la glucosa en comparación con ratones que bebieron agua o, incluso, agua de azúcar. Repetir el experimento con diferentes tipos de ratones y distintas dosis de los edulcorantes produjo los mismos resultados: estas sustancias inducen de alguna manera intolerancia a la glucosa.

A continuación, investigaron la hipótesis de que la microbiota intestinal está involucrada en este fenómeno y pensaron que las bacterias pueden hacer esto por reacción a las nuevas sustancias como edulcorantes artificiales, que el propio organismo no puede reconocer como “alimento”. De hecho, los edulcorantes artificiales no son absorbidos en el tracto gastrointestinal, pero al pasar por él encuentran billones de bacterias de la microbiota intestinal.

Cambios profundos en las poblaciones bacterianas

Los investigadores trataron a ratones con antibióticos para erradicar muchas de sus bacterias intestinales, lo que provocó una reversión completa de los efectos de los edulcorantes artificiales sobre el metabolismo de la glucosa. Después, transfirieron la microbiota de los roedores que consumieron edulcorantes artificiales a ratones libres de gérmenes, lo que resultó en una transmisión completa de la intolerancia a la glucosa a los ratones receptores.

Esto, en sí mismo, era una prueba concluyente de que los cambios en las bacterias intestinales son directamente responsables de los efectos nocivos para el metabolismo de su anfitrión. Incluso, el equipo encontró que la incubación de la microbiota fuera del cuerpo, junto con edulcorantes artificiales, fue suficiente para inducir la intolerancia a la glucosa en los ratones estériles.

Un análisis detallado de la microbiota en estos ratones reveló cambios profundos en sus poblaciones bacterianas, incluyendo nuevas funciones microbianas que son conocidas por inferir una propensión a la obesidad, la diabetes y las complicaciones de estos problemas en ratones y seres humanos.

Para ver si esto sucedía también en el microbioma humano, Elinav y Segal analizaron los datos recogidos de su Proyecto de Nutrición Personalizada, el mayor ensayo en humanos hasta la fecha para ver la conexión entre la nutrición y la microbiota. Aquí, descubrieron una asociación significativa entre el consumo de edulcorantes artificiales, configuraciones personales de las bacterias intestinales y la propensión a la intolerancia a la glucosa.

Después, estos expertos llevaron a cabo un experimento controlado, pidiendo a un grupo de voluntarios que por lo general no comen o beben alimentos endulzados artificialmente que los consumieran durante una semana y luego les realizaron pruebas para ver sus niveles de glucosa, así como sus composiciones de microbiota intestinal.
Desarollo de intolerencia una semana después

Los hallazgos mostraron que muchos, pero no todos, los voluntarios habían empezado a desarrollar intolerancia a la glucosa después de sólo una semana de consumo de edulcorantes artificiales. La composición de su flora intestinal explicó la diferencia: los investigadores hallaron dos poblaciones diferentes de bacterias del intestino humano, una que induce intolerancia a la glucosa cuando se expone a los edulcorantes y otra sin ningún efecto en ambos sentidos.

Elinav cree que ciertas bacterias en los intestinos de las personas que desarrollaron intolerancia a la glucosa reaccionaron a los edulcorantes químicos mediante la secreción de sustancias que luego provocan una respuesta inflamatoria similar a la sobredosis de azúcar, promoviendo cambios en la capacidad del cuerpo para utilizar el azúcar.

“Los resultados de nuestros experimentos resaltan la importancia de la medicina personalizada y la nutrición para nuestra salud en general. Creemos que un análisis integrado de grandes datos individualizados de nuestro genoma, microbioma y los hábitos alimenticios podría transformar nuestra capacidad de entender cómo los alimentos y los suplementos nutricionales afectan a la salud y el riesgo de la enfermedad de una persona”, sugiere Segal.

“Nuestra relación con nuestra propia mezcla individual de bacterias intestinales es un factor muy importante en la determinación de cómo los alimentos que comemos nos afectan. Especialmente interesante es la relación entre el uso de edulcorantes artificiales, a través de las bacterias en nuestros intestinos, con una tendencia a desarrollar los mismos trastornos para los que fueron diseñados para evitar, lo que exige una reevaluación del consumo masivo de hoy en día sin supervisión de estas sustancias”, concluye Elinav.
septiembre 20/2014 (Diario Salud)

Jotham Suez, Tal Korem, David Zeevi, Gili Zilberman-Schapira, Christoph A. Thaiss, Eran Elinav.Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota.Nature.17 Sept 2014

Un consumo alto de cafeína está asociado con tasas más bajas de tinnitus, enfermedad crónica que consiste en la percepción auditiva de un pitido o zumbido frecuente o constante, en mujeres jóvenes y de mediana edad.

Investigadores del Hospital Brigham y de Mujeres en Boston analizaron datos sobre estilo de vida e historial médico de un seguimiento de salud durante 18 años de más de 65 mil mujeres, con edades entre 30 y 44 años.

Los expertos observaron una asociación inversa significativa entre el consumo de cafeína y la incidencia de tinnitus entre esas mujeres, un 15 por ciento inferior en las mujeres que consumían de 450 a 599 miligramos al día de café en comparación con aquellas con consumo inferior a 150 miligramos al día.

Se sabe que la cafeína estimula el sistema nervioso central y estudios previos señalan un efecto directo sobre el oído interno.

Los especialistas alertan que son necesarias más pruebas antes de recomendar la cafeína para mejorar los síntomas de tinnitus.
septiembre 22/2014 

Su gran aportación es que detecta lesiones pequeñas y subclínicas que podían pasar desapercibidas con el método convencional.

El tratamiento y el diagnóstico de los tumores de cabeza y cuello son muy variados, dependiendo de su localización, extensión y estirpe. Pero, en todos los casos, el diagnóstico precoz es fundamental para un buen pronóstico. La endoscopia con NBI (imágenes de banda estrecha o Narrow band imaging; NBI por sus siglas en inglés) es una nueva tecnología que se está introduciendo en los hospitales españoles. El método se está revelando como una herramienta eficaz en esa detección temprana detectando tanto lesiones subclínicas como segundos tumores primarios en cabeza y cuello.

Toma de decisiones
Localiza además lesiones neoplásicas muy pequeñas, de uno o dos milímetros, que podían pasar desapercibidas con el procedimiento convencional y ayuda a los profesionales a la hora de decidir una biopsia, según datos de un trabajo del Servicio de Otorrinolaringología del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS) que ha resultado premiado como la mejor comunicación oral en la última reunión de la Sociedad Galaico-Portuguesa de Otorrinolaringología.

En el estudio se analizaron 81 pacientes (61 nuevos y 20 en seguimiento con cáncer de cabeza y cuello), comparando la endoscopia con NBI con la convencional, que se realiza con un nasofibroendoscopio. Se verificaron un 22 por ciento de falsos positivos y se encontró una lesión subepitelial que previamente no fue detectada por el método habitual en el 14 % de los pacientes. “Ha habido sorpresas con pacientes que llevaban tres años de seguimiento y en los que hemos encontrado tumores en nuevas localizaciones”, según Isabel Mínguez, del citado servicio, que junto con Eduardo Cabanas, se encarga de la consulta de oncología de esta área del CHUS.

La nueva tecnología está basada en un sistema de imágenes de banda estrecha. Se trata de un endoscopio en el que se encuentran ajustados dos filtros de luz con una longitud de onda determinada que permiten la observación de las alteraciones en las capas de la mucosa.

Una banda de luz asociada a un endoscopio de alta definición (HD) penetra en la mucosa e identifica la microvascularización inicial del cáncer, que caracteriza a las primeras etapas de la enfermedad. “En esas primeras etapas aparece una vascularización diferente, nuevos vasos. Con la endoscopia NBI vemos esas variaciones en la vascularización que podrían ser patológicas y podemos tomar la decisión de hacer una biopsia”, explica Mínguez.

En la experiencia recabada en el hospital de Santiago, donde comenzaron a utilizar la técnica en enero de este año, los hallazgos de la clínica tuvieron una correlación con anatomía patológica en más del 95 por ciento de los casos.

Limitaciones
La novedosa técnica tiene un manejo sencillo pero algunas limitaciones, ha advertido Mínguez. “La luz no penetra bien cuando el paciente tiene saliva muy espesa, moco retenido o lesiones que cursan con queratosis. Los papilomas presentan una vascularización parecida a la neoplasia y, por tanto, también plantean dificultades. El cáncer de cabeza y cuello es la quinta neoplasia de mayor incidencia en el mundo. Su aparición está estrechamente relacionada con hábitos como el de consumo de tabaco y de alcohol.
septiembre 11/2014 (Diario Médico)

Las mujeres postmenopáusicas con bacterias intestinales diversas muestran un cociente de metabolitos de estrógeno más favorable, el cual conlleva un menor riesgo de cáncer de mama en comparación con las mujeres que tienen menos variación microbiana, según un nuevo estudio publicado en Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM),  (DOI: 10.1210/jc.2014-2222).

Desde la década de 1970 se ha sabido que además de brindar apoyo a la disgestión, las bacterias intestinales que constituyen el microbioma intestinal influyen en la forma en que el cuerpo de la mujer procesa los estrógenos, hormonas sexuales femeninas primarias. Las colonias de bacterias determinan si el estrógeno y sus metabolitos continúan circulando por el organismo o son expulsados a través de la orina y las heces.
Los estudios previos han demostrado que las concentraciones de estrógenos y metabolismos de los estrógenos que circulan en el organismo se relacionan con el riesgo de presentar cáncer de mama posmenopáusico.

“En las mujeres que han tenido poblaciones más diversas de bacterias intestinales, las mayores concentraciones de fragmentos de estrógenos quedaron después que el organismo metabolizó la hormona, en comparación con las mujeres con bacterias intestinales menos diversas”, dijo uno de los autores del estudio, James Goedert, del National Cancer Institute (NCI) del National Institutes of Health en Bethesda, MD. “Este patrón parece indicar que estas mujeres pueden tener un menor riesgo de presentar cáncer de mama”.

Como parte del estudio transversal, investigadores analizaron muestras fecales y de orina de 60 mujeres posmenopáusicas afiliadas a Kaiser Permanente Colorado. Las mujeres tenían entre 55 y 69 años y en todas las participantes se obtuvo una mamografía con resultados normales en las seis a ocho semanas previas. Las muestras fueron analizadas para determinar la diversidad bacteriana y el cociente de fragmentos de estrógenos, un indicador de riesgo de cáncer de mama.

“Nuestros hallazgos indican una relación entre la diversidad de la población bacteriana en el intestino, que teóricamente se puede alterar con cambios en la alimentación o con algunos medicamentos, y el riesgo futuro de presentar cáncer de mama”, dijo Goedert. “Los hallazgos de este estudio de prueba de principio deben reproducirce en grupos más extensos de mujeres. Sin embargo, esperamos que dado que el microbioma puede cambiar la forma en que el organismo procesa estrógenos, tal vez un día ofrezca una diana para la prevención del cáncer de mama”.
septiembre 19/2014 (Medcenter.com)

Barbara J. Fuhrman, Heather Spencer Feigelson, Roberto Flores, Mitchell H. Gail, Xia Xu, Jacques Ravel, James J. Goedert. Associations of the Fecal Microbiome With Urinary Estrogens and Estrogen Metabolites in Postmenopausal Women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Sept 11, 2014