Investigadores de la Clínica Mayo crean un modelo murino en el que la supresión de células sensescentes farmacológicamente inducida prolonga la vida y reduce las enfermedades propias del envejecimiento.Eliminar las células senescentes en ratones de mediana edad prolonga su vida hasta un 35 por ciento y retrasa el deterioro asociado a la edad tanto en machos como en hembras, según un estudio que se publica en “Nature“.

Aunque las células senescentes tienen algunas propiedades beneficiosas -por ejemplo, en la curación de heridas- su presencia se asocia a enfermedades propias del envejecimiento. Jan van Deursen, de la Clínica Mayo, en Rochester (Estados Unidos), y sus colaboradores desarrollaron un modelo murino en el que se pueden eliminar células senescentes en cualquier momento de la vida del animal.

En condiciones normales, el sistema inmune se encarga de retirar las células senescentes, pero con el paso del tiempo este proceso se vuelve deficiente. Las células senescentes producen factores que dañan las células adyacentes y causan inflamación crónica.

A los ratones se les introdujo un transgén que habilita la eliminación inducida por fármacos de las células senescentes. En concreto, se administró el compuesto AP20187 para impulsar esa supresión a voluntad.

Formación de tumores

Los investigadores vieron que, si empezaban a retirar esas células en torno a la mitad de la existencia (12 meses) de estos ratones genéticamente modificados, se incrementaba su vida media entre un 17 y un 35 por ciento. También se observó un desarrollo más tardío de cataratas y deterioro de la función renal, entre otros cambios asociados a la edad.

Además, la eliminación de esas células retrasó la formación de tumores, lo que sugiere que, en el proceso normal de envejecimiento, la presencia de células senescentes supone un freno para una longevidad saludable.

Los autores recalcan que estos cambios se produjeron sin efectos adversos aparentes en ratones con dos conformaciones genéticas distintas. Por lo tanto, sería posible emplear esta estrategia para tratar enfermedades asociadas al envejecimiento. No obstante, aún queda mucho por investigar antes de intentar trasladar estos hallazgos al terreno de la clínica.
febrero 5/2016 (Diario Médico)

La Unión de Naciones Suramericanas (Unasur) trabajará en la creación de un protocolo regional para el combate y prevención del virus Zika, que afecta a diez de los doce países miembros del organismo, informó recientemente su secretario general Ernesto Samper.“Se va a empezar a trabajar en el diseño de este protocolo”, indicó Samper en un comunicado difundido por la Secretaría de la Unasur, con sede en Quito, capital de Ecuador. Agregó que estos protocolos suramericanos permitirán enfrentar conjuntamente el problema del Zika, que llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a declarar alerta sanitaria mundial.

Samper añadió que la propuesta del bloque fue acogida por el Mercado Común del Sur (Argentina, Brasil, Paraguay, Uruguay y Venezuela), cuyos ministros de Salud se reunieron este miércoles en Montevideo, Uruguay, para analizar acciones de lucha contra el Zika.

Sudamérica es la región que registra más casos del virus, particularmente, Brasil, con más de 1,5 millones contagiados desde abril pasado, y Colombia, con 22 000 casos. El tema también será tratado el próximo jueves por el grupo técnico de la Unasur integrado por los ministerios de Salud de cada uno de los Estados miembros, anunció Samper, sin precisar el lugar de la reunión.
febrero 5/2016 (Xinhua)

El entrenamiento musical intenso genera cambios en áreas sensitivo-motoras y mejoras en la discriminación auditiva y en la sincronización motora, según un estudio del Idibell.Desde la segunda mitad del siglo XX, equipos de neurocientíficos de todo el mundo han intentado comprender la capacidad que tiene nuestro cerebro para adaptarse a las experiencias vividas y al entorno. En la última década, varios estudios han investigado los cambios que pueden causar ciertos entrenamientos, como la práctica musical, sobre el cerebro.

El entrenamiento musical intenso genera cambios en áreas sensitivo-motoras y mejoras en la discriminación auditiva y en la sincronización motora. Además, las últimas investigaciones apuntan a que cuanto más joven se empiece la formación musical, mayores son estos cambios estructurales y funcionales en el cerebro.

El estudio que el grupo de la Unidad de Cognición y Plasticidad Cerebral de Barcelona, asociada a la Universidad de Barcelona y al Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) publica en la “revista NeuroImage“, contribuye a aumentar el conocimiento sobre plasticidad cerebral en músicos.

Se reclutó un grupo de 36 pianistas de alto rendimiento, entre los que había 21 que empezaron su formación musical antes de los 7 años, y 15 que comenzaron a los 7 años o después de esa edad, y otro grupo de 17 estudiantes universitarios sin formación musical.

El objetivo era mirar las posibles diferencias que podía haber en la anatomía cerebral de estos dos grupos, así como las diferencias entre los pianistas que empezaron a tocar el piano antes y después de los 7 años de edad. Se utilizó la resonancia magnética estructural, que permite obtener medidas sobre el volumen de materia gris de todo el cerebro, así como calcular y visualizar las áreas en las que existen diferencias entre los grupos.

Además, 28 de los pianistas completaron una tarea de interpretación de escalas musicales en el piano, para obtener una medida objetiva de su habilidad y su precisión temporal cuando tocan el piano.

Comparando con los no-músicos se encontró que los pianistas presentaban más materia gris en áreas relacionadas con el aprendizaje -como el hipocampo-, con el control y procesamiento sensorio-motor -el putamen y tálamo-, con el sistema de recompensa y el procesamiento emocional -la amígdala-, así como con el procesamiento auditivo y del lenguaje -la corteza temporal superior izquierda-; pero mostraban menos materia gris en áreas de control sensorio-motor -el giro poscentral-, de procesamiento de estímulos musicales -la corteza temporal superior derecha- y que se han relacionado con la lectura de partituras, como el giro supramarginal.

Además, entre los pianistas se vio que el putamen derecho se correlacionaba significativamente con la edad de inicio del entrenamiento musical, es decir, que cuanto más tarde hubieran empezado a tocar el piano, más volumen de materia gris presentaban en el putamen derecho.

El putamen es una estructura profunda del cerebro cuya función principal es el control motor y la automatización de movimientos. El volumen de materia gris en este núcleo se ha relacionado previamente con la habilidad para tocar el piano en la misma dirección que en el presente estudio: cuanta más habilidad para tocar el piano (más automatización), menos materia gris se encuentra. Una de las interpretaciones de este resultado es que los pianistas que han empezado más jóvenes han podido realizar un proceso de optimización de un circuito muy usado en estos músicos. Ésta podría ser también la razón por la que en la comparación entre músicos y no-músicos se encontró menos materia gris en algunas áreas cerebrales relacionadas con la ejecución musical.

Respecto a la tarea de interpretación de escalas, aquellos pianistas que habían empezado su entrenamiento musical antes de los 7 años de edad tocaban con mayor regularidad que los que habían empezado después de los 7 años, pese a que en la actualidad todos los pianistas del estudio practicaban la misma cantidad de horas y habían alcanzado el mismo nivel de profesionalidad.

Como conclusión, el estudio observó que una muestra muy homogénea de músicos (pianistas de alto rendimiento, sin diferencias en la cantidad de horas de práctica a lo largo de su vida o en la actualidad) presentaba incrementos y decrementos en el volumen de materia gris en diferentes regiones del cerebro comparados con participantes sin formación musical. Además, pese a tener el mismo nivel, haber acumulado la misma cantidad de horas tocando el piano a lo largo de su vida y practicar el mismo número de horas en la actualidad, los pianistas que empezaron su entrenamiento musical antes de los 7 años mostraban mayor eficiencia cerebral y en la ejecución musical (observable como un menor volumen en el putamen derecho y una mayor regularidad al tocar escalas en el piano).

Estos hallazgos pueden ser de gran interés a nivel educativo, de cara, por ejemplo, a integrar más horas de formación musical en la educación reglada, o para utilizar la música como herramienta de estimulación temprana (durante la infancia).
febrero 5/2016 (Diario Médico)

Científicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) han desarrollado una forma más eficiente de edición genética con CRISPR que les ha permitido corregir el gen mutado en un trastorno hepático raro, la tirosinemia.Investigadores del MIT, en Estados Unidos, han desarrollado una forma de aplicar la técnica de edición genética CRISPR de manera más eficiente y creen que podría ser más segura para uso humano.

En experimentos con ratones comprobaron que este método les permitía corregir el gen mutado en la tirosinemia en el 6 por ciento de las células del hígado, lo suficiente para curar a los ratones con el trastorno.

“Creemos que este sistema se podría utilizar para tratar diversas enfermedades”, ha dicho Daniel Anderson, profesor asociado en el Departamento de Ingeniería Química del MIT.

La técnica de edición del genoma conocida como CRISPR permite cortar una secuencia específica de ADN y reemplazarla por una nueva. Sin embargo, para que su potencial se haga realidad es preciso encontrar una manera segura de suministrar la maquinaria CRISPR y una copia corregida del ADN a las células enfermas.

El sistema CRISPR se basa en la maquinaria celular que las bacterias utilizan para defenderse de las infecciones virales. Los investigadores han aprovechado previamente este sistema para crear complejos de genes editados compuestos por la enzima Cas9, que corta el ADN, y un ARN corto que guía a Cas9 hacia la zona de corte.

Cuando Cas9 y el ARN guía dirigidos a un gen causante de enfermedad se administran a las células, se efectúa un corte específico en el genoma y los procesos de reparación del ADN de las células pegan de nuevo los extremos, eliminando a menudo una pequeña parte del genoma.

Sin embargo, si también se aporta una copia corregida del gen cuando se realiza el corte, la reparación del ADN puede dar lugar a la corrección del gen que provoca la patología, reparando permanentemente el genoma.

Mayor eficiencia

En 2014, Anderson y sus colegas describieron el primer uso de CRISPR para reparar un gen causante de enfermedad en un animal adulto y fueron capaces de curar la tirosinemia en ratones. Sin embargo, para administrar los componentes genéticos se requería una inyección de alta presión, un método que también puede causar daños hepáticos.

“Esa fue la primera demostración de la utilización de CRISPR/Cas9 para la reparación genética en un animal adulto -dice Anderson, uno de los autores pricipales que describe el nuevo estudio en “Nature Biotechnology“. Queríamos encontrar una manera de desarrollar una forma farmacológica de la maquinaria de reparación que fuera a la vez más segura y eficiente”.

En el estudio anterior, se repararon aproximadamente una de cada 250 células hepáticas, lo que fue suficiente para tratar con éxito la tirosinemia, pero para muchas otras enfermedades se necesitaría un mayor porcentaje para conseguir un efecto terapéutico.

En el nuevo estudio, Anderson y sus colaboradores desarrollaron una nanopartícula combinada y un sistema de administración viral para suministrar la maquinaria de reparación CRISPR. En primer lugar, crearon una nanopartícula a partir de lípidos y ARN mensajero (ARNm) que codifica la enzima Cas9 y los otros dos componentes -la hebra guía de ARN y el ADN para el gen corregido- fueron incorporados en una partícula viral reprogramada basada en un virus adenoasociado (AAV).

Los autores inyectaaron el virus en torno a una semana antes de las nanopartículas lipídicas, dando tiempo a las células del hígado a comenzar a producir la hebra guía ARN y el ADN molde. Cuando se inyectaron las nanopartículas portadoras del ARNm de cadena larga que codifica Cas9, las células comenzaron a producir la proteína Cas9, pero solo durante unos días debido a que el ARNm finalmente se degradó. Éste es el tiempo suficiente para realizar la reparación de genes, pero impide que Cas9 persista en las células y potencialmente interrumpe otras partes del genoma de las células.

“Se cree que, si una persona tuviera Cas9 en sus células durante demasiado tiempo, podría producirse cierta inestabilidad genómica”, explica Anderson. “Creemos que el uso de la nanopartícula ARNm proporciona un nivel adicional de seguridad al controlar que la enzima no esté presente durante un periodo demasiado largo”, señala.

Con este método, aproximadamente una de cada 16 células tenía el gen corregido, 15 veces más que en el estudio 2014. Los investigadores también comprobaron que este enfoque genera menos corte de ADN fuera del objetivo que los métodos en los que el gen Cas9 se integra en el genoma de una célula.

El laboratorio de Anderson ya ha desarrollado otras nanopartículas lipídicas similares que ahora están en desarrollo clínico. Asimismo, las partículas virales de AAV están en ensayos clínicos para otros fines, por lo que los investigadores confían en que este método de suministro de CRISPR puedan utilizarse en seres humanos, aunque se necesitan más estudios.
febrero 5/2016 (Diario Médico)

El primer inhibidor de la tirosin cinasa de Bruton, el ibrutinib, eleva las tasas de supervivencia y de progresión libre de enfermedad en tres cánceres hematológicos: leucemia linfática crónica, linfoma de células del manto y macroglobulinemia de Waldenström.Ibrutinib, el primer inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), enlaza la BTK para bloquear la transmisión de señales de supervivencia celular en las células B, o malignas. Este es su mecanismo de acción, conceptuado de “sin precedentes”, y que se ha convertido en un tratamiento oral eficaz para tres tipos de neoplasias hematológicas: leucemia linfática crónica (LLC), linfoma de células del manto (LCM) y la macroglobulinemia de Waldenström (MW).

Esta molécula, que ya está disponible en España, ha sido comercializada por Janssen con el nombre de Imbruvica. La indicación en LLC es para pacientes adultos que hayan recibido al menos un tratamiento previo, y para la terapia de primera línea, de elección, en presencia de deleción del 17p o mutación de TP53 en pacientes en los que el tratamiento convencional con inmunoquimioterapia no se considera apropiado. En LCM, la indicación se dirige a pacientes en recaída o refractarios y en MW se indica para los que han recibido al menos un tratamiento previo, o en terapia de primera línea en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se acepta.

Francesc Bosch, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona, y presidente del Grupo Española de Leucemia Linfática Crónica, considera que el nuevo fármaco supone un gran avance en esta enfermedad porque no todos los afectados -cerca de 2000 casos anuales en España- eran subsidiarios de terapia convencional. Los portadores de mutaciones en p53 eran resistentes a inmunoquimioterapia y para las recaídas no había armas efectivas.

“Ibrutinib no es curativo, pero cambia el metabolismo. Frente a las estrategias que anteriormente se empleaban, mejora los resultados: aumenta en un 90 por ciento el periodo libre de recaída y en un 50 por ciento la supervivencia en pacientes con tratamientos previos”.

Linfomas agresivos
La experiencia en linfoma de células del manto (LCM), un raro y agresivo tipo de linfomas de las células B que se asocia a mal pronóstico y que constituye el 6 por ciento de los 6000 casos de linfoma que aparecen anualmente en España, ha sido realmente positiva e impactante, según María Dolores Caballero, jefe de la Sección de Clínica y Trasplante del Servicio de Hematología del Hospital Clínico de Salamanca. “La supervivencia de estos pacientes era realmente pobre con las opciones actuales. Por edad, muchos de los pacientes no eran candidatos a la primera línea terapéutica con poliquimioterapia y trasplante autólogo, con intención curativa, por considerarse una terapia más agresiva”.

La aparición de esta molécula ha conseguido, según datos publicados en “The Lancet” del estudio RAY, que el 68 por ciento de los pacientes que han recibido ibrutinib sigan vivos un año después. La supervivencia libre de progresión es del 41 por ciento a los tres años, casi seis veces superior a las cifras actuales. “Incluso se sopesa su utilidad como puente de mantenimiento hacia el trasplante, en casos seleccionados”, indica la también presidenta de la Fundación Geltamo.

Para Ramón García Sanz, del Servicio de Hematología del Hospital Clínico de Salamanca, y coordinador del Grupo Español de Macroglobulinemia de Waldenström, el fármaco ha conseguido controlar esta considerada rara enfermedad en más del 90 por ciento de los casos, “un hito para pacientes con una enfermedad incurable y de desarrollo lento y para la que no existía ningún tratamiento de referencia consolidado ni aprobado”.

Múltiples investigaciones para otras neoplasias

Multitud de procesos hematológicos están actualmente en investigación con esta molécula, fundamentalmente los síndromes linfoproliferativos con vía de linfocitos B, ya que “este inhibidor actúa de forma muy peculiar en una de las vías clave para linfoides de línea B. Así, “es muy probable que ibrutinib se aplique pronto en linfoma folicular”, según ha adelantado Caballero a DM. En el caso del Waldenström, la vía específica es la BRC. A pesar de su circunscripción actual a linfocitos B, Bosch también se ha referido a los ensayos que ya se están realizando en neoplasias de páncreas.

En fase III, con quimioterapia y pacientes refractarios, hay datos en linfoma difuso de célula grande. Concretamente, en un subtipo, el conocido como linfocito activado, la molécula se está testando en primera línea, según Caballero, quien también ha revelado que un 30 por ciento de linfomas cerebrales primarios tienen alteraciones que los hacen susceptibles de recibir esta terapia. También se empezarán estudios en linfomas del manto indolentes.

García Sanz se ha referido además a las “respuestas completas con ibrutinib que se han producido en dos casos de linfoma Hodgkin, según datos a los que han llegado investigadores del MD Anderson Cancer de España, en los que se observaron mutaciones de BRC. SE sospecha que un 40 por ciento de estos linfomas podrían expresar mutaciones en esta vía, lo que “aporta datos sorprendentes e impresionantes”.
febrero 5/2016 (Diario Médico)

Puede leer sobre el tema en:

Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study

Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial

Ibrutinib in combination with rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a single-centre, open-label, phase 2 trial

Un nuevo trabajo desvela que la extensión del cáncer no se produce por la migración de células individuales, sino por grupos celulares cuya supervivencia depende de que sigan unidas.Un estudio publicado en “Proceedings of the National Academy of Sciences” (“PNAS“) confirma que grupos de células de cáncer viajan juntas en todas las etapas de la metástasis. También identifica las firmas moleculares distintivas de estos grupos itinerantes agresivos, como el hecho de que cada uno es guiado por un líder que se alimenta de una proteína sobreexpresada llamada queratina 14.

En última instancia, los resultados no solo proporcionan nuevos conocimientos sobre la metástasis, sino que también pueden apuntar a posibles objetivos farmacológicos para prevenir o ralentizar el proceso, según señala el primer autor del documento, Kevin Cheung, del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, en Seattle (Estados Unidos).

Durante mucho tiempo se ha pensado que el cáncer se extiende cuando una sola célula cancerosa se escapa del tumor original, viaja a través del torrente sanguíneo y se instala en órganos distantes. Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que estas células tumorales no viajan solas, sino que migran a través del cuerpo en grupos celulares.

Los investigadores de este trabajo se basaron en un modelo murino de cáncer de mama que migró espontáneamente a los pulmones. Mediante el uso de una prueba de rastreo del linaje, constataron que las células cancerosas no solo viajan juntas desde el principio hasta el final de su viaje por todo el cuerpo, sino que tienen que permanecer juntas para sobrevivir.

Cheung y sus colegas también descubrieron que la disgregación de estos grupos en células individuales conduce a su muerte. “Los grupos tienen una mejor capacidad de metástasis que las células individuales”, confirma.

A través de la secuenciación del ARN para entender qué genes se expresan en estas células, los investigadores observaron que los grupos mostraban cambios en la expresión de genes que codifican tres complejos de proteínas diferentes.

En concreto, vieron una mayor expresión de genes desmosomas, lo que permite que las células se adhieran fácilmente entre sí; una mayor expresión de genes hemidesmosomas, que hace que los grupos sean aptos para adherirse al microambiente que les rodea; y una menor expresión de genes implicados en la presentación de antígenos, lo que permite a estos grupos evadir los linfocitos T.

Desarrollo de nuevas terapias
Los investigadores plantean que es necesario seguir trabajando para probar directamente las consecuencias de estos cambios genéticos. “Tenemos que hacer más estudios para probar estas hipótesis y, en última instancia, impulsar estos hallazgos para el desarrollo de nuevas terapias para el cáncer de mama metastásico.

“De todas las etapas del cáncer de mama, la metástasis sigue siendo la más difícil de tratar. Si pensamos en este estudio como una hoja de ruta, entonces el trabajo en mi laboratorio se dirige ahora a crear el plan de batalla para combatir este desafío”.
febrero 5/2016 (Diario Médico)