Investigadores del Instituto de Investigación de Barcelona (IRB) de Barcelona y del CSIC han descubierto que la suma de dos señales moleculares determina qué células ya especializadas de un tejido puedan volver a actuar como células madre.
El estudio, que publica la revista “Plos Genétic“, ha sido efectuado con moscas del vinagre y, según el IRB, permiten avanzar en un campo de interés para la medicina regenerativa y para entender procesos como el cáncer.

Los científicos del IRB y del CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas) Nareg J. Djabrayan y Jordi Casanova han identificado dos señales moleculares y la cascada correspondiente de eventos que permiten a unas células ya especializadas de un tejido volver a actuar como células madre.

El trabajo ofrece nuevos datos sobre cómo se especifican y cómo se activan “ese otro tipo” de células madre, llamadas facultativas, y que son de interés en la reprogramación celular, la medicina regenerativa y para entender el cáncer.

“La existencia de las facultativas indica que muchas células diferenciadas continúan teniendo una gran plasticidad y son capaces de responder en una situación de estrés, ya sea cuando se produce una herida o para regenerar un tejido desgastado, tal y como lo hacen las células madre”, explicó el jefe del grupo Desarrollo y morfogénesis en “Drosophila” del IRB, Jordi Casanova.

“Esta plasticidad es buena si está bien regulada. Si cualquiera de los mecanismos se desequilibra se vuelve peligroso. De hecho, la plasticidad celular en tejidos que requieren una alta regeneración se correlaciona con algunos de aquellos órganos y tejidos con alta incidencia de cánceres, como el colon o la sangre”, señaló el científico.

Los investigadores han trabajado en el momento de transición de una larva de “Drosophila” a mosca adulta.

“El nuestro es un buen modelo para identificar y estudiar las células madre facultativas porque hay unas células de la larva que darán lugar al adulto y que se activan en el paso de larva a adulto, transición que puede considerarse similar a un momento de estrés”, según Casanova.

En concreto, los científicos han estudiado estas células con características de células madre facultativas en las tráqueas de “Drosophila” y han determinado que solo algunas células del tejido reciben una señal de localización que las “marca”.

Luego, cuando hay una situación de transición, envían una segunda señal, promovida por hormonas, que motiva la reactivación del programa de célula madre.

Esta señal llega a todas las células del tejido pero solo las marcadas con la señal geográfica previa, podrán reactivarse como célula madre.

“Conocer todos estos mecanismos de señales de regulación es básico para poder controlar, por ejemplo, la reprogramación de células”, indicó Casanova.

Con el mismo modelo, los científicos quieren averiguar ahora los mecanismos que permiten a las células diferenciadas mantener la plasticidad y cómo pueden pasar de un programa de célula especializada a célula madre y viceversa.
abril 13/2016 (afp)

El uso de la inmunoterapia celular para tratar el cáncer ha sido uno de los mayores avances en esta última década. Novedosas combinaciones están ofreciendo buenas expectativas.
El uso de la inmunoterapia celular para tratar el cáncer ha sido uno de los mayores avances en esta última década. Se podría clasificar en tres grandes estrategias terapéuticas: las células dendríticas; los TILS, linfocitos T infiltrados en el tumor, (del inglés tumour infiltrating lymphocites); y los CAR (del inglés chimeric antigen receptor). Existen tres modos de activar las células dendríticas para inducir respuestas antitumorales. Por un lado, la vacunación con células tumorales modificadas genéticamente; por otro lado, la manipulación ex vivo de las células dendríticas mediante la estimulación con células tumorales, la utilización de exosomas derivados de células tumorales o la preparación de fusiones entre célula tumoral y célula dendrítica.

“Necesitamos que la célula dendrítica esté además cargada de antígeno, en un proceso de maduración completo para inducir una respuesta celular”, ha subrayado Juan José Lasarte, del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), de Pamplona, durante el II Foro de Inmunología Traslacional e Inmunoterapia del Cáncer, organizado por el Grupo Español de Terapias Inmuno-biológicas en Cáncer y celebrado en Sevilla. Por último, la manipulación In vivo de las células dendríticas: “Tenemos receptores que se expresan en la superficie de las células dendríticas que podrían ser utilizados para estas estrategias de vehiculización del antígeno”.

Vacunación combinada
Según Lasarte, “la vacunación como única terapia no ha alcanzado los resultados esperados, pero la combinación con otras terapias como la quimioterapia, radioterapia, crioterapia, radiofrecuencia, ultrasonidos e inhibidores de check point o bloqueo de los puntos de control (anti-PD-1, anti CTLA-4) podría mejorar su eficacia”. Además, la utilización de fármacos epigenéticos podría potenciar la expresión de estos genes, que son claves para la activación del sistema inmune.

Por su parte, Ana Boronat, del servicio de inmunología del Hospital Clínico de Barcelona, ha abordado las ventajas y limitaciones de la terapia CAR. Entre las ventajas, reconocimiento antigénico, tratamiento vivo y diseño modular; entre las limitaciones, que todavía no es eficaz para antígenos intracelulares, en tumores sólidos falta una estrategia definitiva, hay diversidad de protocolos y toxicidad severa.

La nueva generación de CARS: terapia combinada con anticuerpos monoclonales o con una quimioterapia, en modelo animal; CAR duales, que implican dos antígenos que pueden estar dirigidos a ampliar ese rango de reconocimiento o a nivel de seguridad -se está utilizando para los CAR de tumores sólidos-; y Armored Cars (CAR cargados con refuerzos), basado en actuar sobre las células T gamma/delta, en modificar genes a nivel de citocinas o en introducir CAR adicionales. “Esta terapia es muy prometedora y está dando muy buenos resultados”, concluye Boronat.
abril 13/2016 Diario Médico) http://oncologia.diariomedico.com/2016/03/14/area-cientifica/especialidades/oncologia/la-vacunacion-antitumoral-mejora-su-eficacia-de-forma-combinada

La descripción de una alteración genética implicada en la hidrocefalia podría contribuir al diagnóstico prenatal de ciertas pacientes.
La hidrocefalia, una acumulación de líquido cefalorraquídeo dentro del cráneo, puede causar importantes daños cerebrales. Aparece en una de cada 1200 gestaciones. Un estudio desarrollado por miembros de la Unidad de Genética del Hospital Clínica Vistahermosa de Alicante, del Grupo Hospitalario Asisa, y el Servicio de Ginecología del Hospital de San Juan, de Alicante, ha identificado una nueva mutación en el gen L1CAM que juega un papel importante en la génesis de la hidrocefalia y la agenesia del cuerpo calloso.

El trabajo, publicado en Journal of Obstetrics and Gynaecology, ha permitido identificar la causa de la hidrocefalia diagnosticada prenatalmente en varios miembros de una familia, lo que ayudará a prevenir su aparición en subsiguientes gestaciones.

Según ha explicado a Diario Médico Joaquín Rueda, director de la Unidad de Genética de la Clínica Vistahermosa y miembro de la Comisión Nacional de la especialidad de Genética Clínica, “una paciente acudió a nuestra consulta de asesoramiento genético con antecedentes de dos gestaciones previas de varones con hidrocefalia -en uno de ellos acompañada de agenesia del cuerpo calloso- y una hija nacida sana”, lo que hizo sospechar al equipo que podía tratarse de una hidrocefalia ligada al cromosoma X. En este sentido, Rueda -que colaboró en este estudio con Isabel Ochando y Antonio Urbano, de la misma unidad, y Jacqueline Gascón, María Isabel Acién y Virginia Vidal, del San Juan de Alicante-, ha recordado que “la hidrocefalia ligada a X es la más frecuente de las hidrocefalias congénitas y se debe a mutaciones en el gen L1CAM situado en el brazo largo del cromosoma X”.

A partir de la sospecha previa, el equipo llevó a cabo en la paciente la secuenciación completa de la región codificante del gen L1CAM, que consta de 28 exones, así como de las regiones flanqueantes. Gracias a este trabajo, “identificamos en la paciente, en heterocigosis, la mutación c.2239C>T (p.Gln747X) en el exón 18 del gen L1CAM”. Esta mutación no había sido previamente descrita, “pero dado que la proteína mutante está truncada a causa de un codón de stop prematuro originado por la mutación, se debe pensar que se trata de una mutación patogénica”.

Implicaciones
El especialista ha señalado que el hallazgo “nos ha permitido ofrecerle a la paciente un diagnóstico prenatal o preimplantacional para así poder tener descendencia sana y, además, poder realizar un asesoramiento genético a otros miembros de la familia”. Asimismo, la descripción de esta nueva mutación como patogénica, causante de hidrocefalia y de agenesia del cuerpo calloso, “puede contribuir a esclarecer el diagnóstico prenatal de otras pacientes diagnosticadas ecográficamente”.
abril 13/2016 (Diario Médico) http://genetica.diariomedico.com/2016/03/14/area-cientifica/especialidades/genetica/identificada-una-nueva-mutacion-de-un-gen-clave-en-la-hidrocefalia

La investigación en el campo de las neurociencias ha avanzado mucho en los últimos años y se sabe cada vez más sobre las enfermedades neurológicas; sin embargo, es necesario hacer un cambio de paradigma para estudiar la causa común de la mayoría de ellas, que son los errores en la sinapsis, según ha quedado de manifiesto durante la última edición del B·Debate, una iniciativa de Biocat y la Obra Social La Caixa.
La investigación en el campo de las neurociencias ha avanzado mucho en los últimos años y se sabe cada vez más sobre las enfermedades neurológicas; sin embargo, es necesario hacer un cambio de paradigma para estudiar la causa común de la mayoría de ellas, que son los errores en la sinapsis, según ha quedado de manifiesto durante la última edición del B·Debate, una iniciativa de Biocat y la Obra Social La Caixa.

La directora científica de la jornada, Àngels García-Cazorla, investigadora principal del Laboratorio de Metabolismo Sináptico y coordinadora de la Unidad de Enfermedades Neurometabólicas en el Hospital Maternoinfantil San Juan de Dios, de Barcelona, ha explicado a Diario Médico que “estamos viviendo una revolución: tal como pasó hace algunos años con el genoma, ahora está sucediendo con el cerebro. Pero en la clínica nos hemos quedado estancados en la medicina de los síntomas”.

A su juicio, a pesar de que muchas de las enfermedades neurológicas que afectan a los niños tienen mecanismos comunes, se están tratando de maneras muy distintas. “Tenemos grandes expertos en epilepsia, en autismo, en trastornos del movimiento o en enfermedades psiquiátricas y eso está muy bien, ya que nos ha ayudado mucho a orientar a los pacientes y a tratarlos, pero no debemos perder de vista que en muchos casos estamos ante las diferentes manifestaciones de un mismo problema, que son unos circuitos neuronales enfermos”.

Ha indicado que se ha observado que en algunas familias afectadas por una mutación de un determinado gen, “en un individuo se puede manifestar en forma de epilepsia, en otra puede desencadenar retraso cognitivo y, en otra, un trastorno psiquiátrico”, lo que refuerza la idea de que se debe intentar atacar el problema “de raíz” y tratar los procesos por medio de la biología de sistemas, “que refleje de forma más real lo que está pasando en el cerebro”.

Investigación en red
Un grupo de expertos de diferentes países, coordinados desde Barcelona, han impulsado la creación de la red Connecting the growing brain (Conectando al cerebro en desarrollo), que tiene como objetivo el estudio de las enfermedades neurológicas desde esta perspectiva.

Uno de los primeros estudios que han publicado estos investigadores describe marcadores en líquido cefalorraquídeo de disfunción sináptica en síndrome de Rett: “Hemos analizado una vía de comunicación neuronal que causa que el cerebro se mantenga inmaduro. Hemos visto chicas de hasta 20 años con niveles muy elevados del sistema gabaérgico que solo aparece en niños de un año de vida”.

Otro estudio ha detectado marcadores en líquido cefalorraquídeo que se encuentran alterados en los niños con párkinson refractario a los fármacos. Estos datos permitirán desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para estos enfermos.
abril 13/2016 (Diario Médico)

Descubren un mecanismo molecular por el cual las neuronas sensoriales que inervan la piel y los órganos generan señales dolorosa.
Investigadores del Instituto de Biología Molecular y Celular (IBMC) de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, en Alicante, han descrito un mecanismo molecular por el cual las neuronas sensoriales que inervan la piel y los órganos generan señales dolorosas en respuesta a un daño tisular o un proceso inflamatorio, según los datos del estudio que han realizado y que demuestra que el mecanismo de sensibilización inflamatoria de los nociceptores peptidérgicos -los que contienen y secretan los péptidos proinflamatorios sustancia P y aCGRP- es diferente al de los nociceptores no peptidérgicos cuando ocurre un daño tisular o un proceso inflamatorio. El análisis, publicado en “Proceedings of the National Academy of Sciences” (“PNAS“), tiene implicaciones importantes para el tratamiento, ya que facilitará el diseño de nuevos medicamentos para combatir el dolor crónico como el que sufren los pacientes con migraña o artritis.

Puntos de partida
El grupo de investigadores está dirigido por Antonio Ferrer Montiel, de la UMH, en colaboración con Jean-Pierre Changeux, del Instituto Pasteur en París (Francia).

El punto de partida fueron datos previos que indicaban que la sensibilización inflamatoria del termorreceptor neuronal TRPV1, un sensor molecular de temperaturas nocivas (>42 ºC) para los seres vivos que está expresado en las terminaciones de los nociceptores, estaba mediada por un incremento sustancial en la expresión de dicho receptor en una subpoblación de nociceptores.

“La hipótesis era que probablemente esta subpoblación estaba constituida por los nociceptores peptidérgicos. La razón subyacente es que los receptores neuronales, al igual que los neuropéptidos secretados, han de ser transportados a las terminaciones en vesículas especializadas que son usadas en respuesta a un daño tisular o proceso inflamatorio. Parecía razonable que los nociceptores usaran las mismas vesículas para el transporte de ambos componentes”, ha explicado Ferrer.

En cuanto a metodología, se trata de un estudio multidisciplinar en el que se ha combinado genética, farmacología, electrofisiología y microscopia electrónica para descifrar los mecanismos inflamatorios.

La conclusión principal es que “el mecanismo de sensibilización de los nociceptores es específico del tipo de neurona sensorial y, por tanto, no se puede generalizar la existencia de un único mecanismo. Teniendo en cuenta la heterogeneidad poblacional de las neuronas sensoriales, es razonable pensar que el mecanismo de sensibilización inflamatoria es muy dependiente del contexto molecular y celular”.

Datos sólidos
Un segundo resultado es que, a través del mecanismo descrito, los nociceptores han desarrollado una estrategia muy eficaz para sensibilizar rápidamente la zona dañada para su reparación, liberando agentes proinflamatorios neuronales e incrementando la densidad de receptores neuronales en sus membranas. De esta forma, “produce una amplificación en la excitabilidad neuronal, propiedad característica del proceso de sensibilización”. Queda por conocer qué papel juega este mecanismo de sensibilización neuronal en la cronificación del dolor. Además, el estudio demuestra la necesidad del agente neuronal CGRP, producido en las neuronas sensoriales peptidérgicas y secretado ante un daño o inflamación.
abril 13/2016 (Diario Médico)

Una investigación reciente abre una vía para la creación de nuevas terapias oncológicas.Un equipo del Instituto Catalán de Oncología (ICO)-Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) y del Centro de Investigación Matemática (CRM) ha descrito, por primera vez, un nuevo mecanismo que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales.

Las células madre tumorales son las causantes del desarrollo de los tumores, determinan el destino de la enfermedad y, además, suelen ser resistentes a las terapias convencionales. Los resultados del estudio acaban de publicarse, entre los hallazgos destacados, en Stem Cell Reports.

La investigación se ha llevado a cabo con la colaboración del Grupo de Metabolismo y Cáncer, dentro del Programa contra la resistencia terapéutica del cáncer (ProCURE) que el ICO desarrolla en las nuevas instalaciones del IDIBGI en Salt (Girona), y el Grupo de Biología Matemática y Computacional del CRM en la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y ha sido dirigido por Javier Menéndez (ICO-IDIBGI) y Tomás Alarcón, investigadores del ICREA en el CRM.

“Abejas reinas” de los tumores
Los grandes centros de investigación y las compañías farmacéuticas tienen mucho interés en descubrir cuáles son los mecanismos moleculares que generan y mantienen las células madre tumorales. Este tipo especial de células tumorales son responsables del crecimiento tumoral, de la resistencia a los tratamientos y de la generación de metástasis y, por tanto, ponen en peligro la vida de millones de enfermos oncológicos de todo el mundo.

En los últimos años se ha producido un cambio de paradigma en la investigación con las células madre tumorales. Se ha pasado de un modelo ‘jerárquico’ (que consideraba las células madre tumorales como una versión aberrante de las células madre normales que habían sufrido cambios genéticos o mutaciones), a un modelo ‘dinámico’ (que postula que cualquier célula, ante determinados estímulos, es capaz de adquirir las propiedades características de las células madre tumorales). “Antes pensábamos que, como en los panales de abejas, en los tumores había miles de obreras y una única reina, una abeja diferente a todas las demás. Ahora sabemos, en cambio, que cualquier abeja obrera puede convertirse en abeja reina dentro de un tumor, pero ¿cómo?”, señala Menéndez.

Modelo biomatemático y computacional
El estudio que ahora publica la revista Stem Cell Reports se ha llevado a cabo a través de la llamada biología de sistemas, una rama de la investigación biomédica que, a diferencia de los métodos clásicos usados en la biología tradicional, utiliza modelos matemáticos que describen el comportamiento del sistema en estudio. Esta modelización permite predecir el comportamiento del proceso como un sistema dinámico, generalmente tratado como una red compleja, y compararlo con las observaciones experimentales.

Los investigadores pretendían responder a la pregunta: “¿Cómo la desregulación del metabolismo, sin la necesidad de cambios genéticos, puede ser capaz de favorecer la generación de células madre tumorales?”. Por un lado, el equipo encabezado por Tomás Alarcón construyó un modelo matemático y computacional capaz no solo de describir el mecanismo molecular que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales sino también hacer simulaciones del modelo estocástico.

Por otro lado, el equipo de Javier Menéndez evaluó en el laboratorio la capacidad de las células normales del epitelio mamario de adquirir un nuevo estado celular característico de las células madre tumorales en presencia de un tipo especial de metabolito llamado oncometabolito. Los investigadores demostraron que la generación de células madre tumorales era mucho más rápida y más eficiente en presencia de este oncometabolito, como predecía el modelo matemático.

Oncometabolitos, alimento epigenético
¿Cómo actúan este tipo de metabolitos para cambiar el destino molecular de las células? El estudio del ICO-IDIBGI y el CRM describe cómo los oncometabolitos ayudan en la conversión de una ‘célula obrera’ a una ‘célula reina’ sin necesidad de ningún cambio en sus códigos genéticos. Otra vez el mecanismo se asemeja al que las abejas utilizan para decidir su destino dentro de un panal. Existen ciertas moléculas en la comida de las abejas que, como los metabolitos de las células tumorales, modifican la epigenética (el conjunto de marcas químicas que se añaden al ADN y a las proteínas que la empaquetan, las histonas, para regular su actividad).

De esta manera, hay conjuntos de genes siempre encendidos que dirigen un programa de diferenciación hacia un tipo de ‘casta': reina, obrera, abejorro. “Antes pensábamos que, para convertirse en reinas, las abejas debían comer solo jalea real. Ahora sabemos, en cambio, que una abeja se convierte en reina porque nunca come lo mismo que las abejas obreras”, apuntan los investigadores.

Los oncometabolitos funcionan como un alimento epigenético que, al modificar las marcas químicas de las histonas y el ADN, apagan los programas de diferenciación de las células y facilitan que el mismo código genético de una abeja obrera sea interpretado de manera diferente, hacia el de una abeja reina o una célula madre tumoral.

Nuevas terapias para las células madre tumorales
La aproximación de la biología de sistemas utilizada en este estudio permitiría diseñar nuevas estrategias anticélulas madre tumorales aprovechando las fragilidades que acompañan a la robustez del sistema tumoral.

Los resultados obtenidos abren una nueva vía en la creación de terapias oncometabólicas que, siguiendo con la comparación, permitirían restaurar el tipo de alimento epigenético para que funcione de manera normal. Estas serían las llamadas terapias de diferenciación, capaces de eliminar tanto los oncometabolitos como los mecanismos epigenéticos afectados por estos oncometabolitos.

“La abeja reina es la madre de todas las abejas de la colonia y, por tanto, en caso de ausencia de la reina la colonia desaparece. Nuevas terapias metaboloepigenéticas podrían reescribir el destino molecular de las células madre tumorales hacia un nuevo destino menos real”, concluyen los investigadores.
abril 13/2016 (Diario Médico)http://oncologia.diariomedico.com/2016/03/14/area-cientifica/especialidades/oncologia/investigacion/desvelan-el-mecanismo-que-conecta-el-metabolismo-y-la-generacion-de-celulas-madre-tumorales

Un artículo sugiere que los adultos de 50 a 59 años con algún factor de riesgo cardiovascular, como hipertensión, colesterol alto o son o han sido fumadores, tomen el fármaco de forma preventiva.

El Grupo de Trabajo sobre Servicios Preventivos de Estados Unidos (USPSTF), un panel de médicos independientes respaldado por el Gobierno, defiende que el consumo diario del popular fármaco Aspirina a determinadas edades puede servir para reducir el riesgo de infarto de miocardio o ictus. En concreto, en un artículo publicado en Annals of Internal Medicine , propone que los adultos de 50 a 59 años con algún factor de riesgo cardiovascular, como hipertensión, colesterol alto o son o han sido fumadores, tomen el medicamento de forma preventiva.

Asimismo, admiten que una aspirina diaria en dosis bajas (81 miligramos) también puede ser beneficiosa para prevenir el riesgo de cáncer colorrectal, si bien se desaconseja en pacientes anticoagulados. “Al igual que con cualquier medicamento, los pacientes y sus médicos deben valorar los beneficios y riesgos de la aspirina“, señala el presidente del USPSTF, Kirsten Bibbins-Domingo, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

En sus recomendaciones, el grupo de expertos asegura que quienes más se beneficiarán del consumo diario de este fármaco serían los adultos de 50 a 59 años con al menos un 10 % de riesgo de sufrir un infarto o un ictus. De momento han excluido a las personas de más de 60 años dado que el riesgo de sangrado aumenta con la edad, y están evaluando si puede ampliarse en menores de 50 o mayores de 70 años. “Algunas personas pueden beneficiarse de la aspirina más que otros, por lo que las recomendaciones varían en función de la edad”, indica Bibbins-Domingo.

En una revisión de estudios publicada junto con sus nuevas recomendaciones revelan que casi el 40 % de los adultos mayores de 50 años ya toma aspirina para prevenir un primer infarto o evitar que se produzca un segundo. Sin embargo, y en contra de lo que aconseja la Agencia Americana del Medicamento (FDA), defienden que su consumo debe limitarse en quienes tienen riesgo cardiovascular.

“Si el riesgo de infarto es realmente bajo lo único que puede hacer la  Aspirina  es hacer daño”, ha añadido Steven Nissen, del departamento de Medicina Cardiovascular de la Clínica Cleveland en Ohio, en Estados Unidos. De hecho, ya hay estudios que apuntan que al menos una de cada 10 personas que toman aspirina no lo necesitan.

abril 16/2016 (JANO)