La respuesta inmune de los enfermos con lupus mejora si se enriquece su microbiota (los microorganismos presentes en el cuerpo humano) con bacterias beneficiosas, según un estudio publicado recientemente.

El trabajo demuestra que la manipulación terapéutica de la microbiota permite modificar la respuesta de las células inmunes, destaca un artículo publicado en la revista “Scientific Reports“.

El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que principalmente afecta a mujeres en edad fértil de entre 15 y 44 años y que tiene implícito gran variedad de síntomas clínicos, como manifestaciones cutáneas, articulares y renales.

Para la investigación, los autores, procedentes de la Universidad de Oviedo (norte de España), partieron de estudios previos en los que ya habían demostrado las diferencias significativas entre poblaciones microbianas en las heces de personas sanas e individuos con lupus.

Por eso, gracias a un método que permite separar la microbiota intestinal del resto de contenido fecal, añadieron bacterias de cepas de Bifidobacterium bifidum, Ruminococcus obeum y Blautia coccoides.

Con ese procedimiento, comprobamos que cuando estas bacterias se ponen en contacto con las células inmunes se corrige parcialmente el desequilibrio inmunológico que padecen las personas lúpicas, explicó el investigador Abelardo Margolles.

Los resultados del estudio plantean la posibilidad de cambiar la composición o la actividad de la microbiota con el uso de probióticos, prebióticos o modificaciones en la dieta para mejorar la situación de estos enfermos.

Según Margolles, las aplicaciones son muy prometedoras aunque tienen que ser validadas experimentalmente en modelos In vivo.

Los investigadores plantearon que tras la fase en laboratorio, el estudio sienta las bases para realizar ensayos preclínicos y clínicos.
abril 15/2016

Un estudio de la Universidad Internacional de Cataluña (UIC) en Barcelona ha cuantificado que las personas con familiares enfermos a su cargo sufren un 3,3 por ciento más de ansiedad.

Un estudio comparativo realizado por investigadores de la Universidad Internacional de Cataluña (UIC) ha revelado que, en España, las personas con familiares enfermos a su cargo sufren un 3,3 por ciento más de ansiedad. Además, entre los cuidadores que trabajan, el 53 por ciento presentan más estrés laboral (un punto más sobre 5). “El sistema sanitario está centrado en los pacientes y no en los cuidadores, y en un contexto de envejecimiento y cronicidad las administraciones deberían facilitar el apoyo psicológico y emocional a las personas que tienen alguien a su cuidado. Hay que atender mejor a los cuidadores, incrementar la percepción de soporte social y que sientan que son respaldados por la sociedad”, ha explicado Luis González de Paz, investigador principal.

El estudio ha comprobado también que esos cuidados afectan a la organización de las tareas del hogar: más de la mitad de los cuidadores informales o familiares atienden las labores domésticas sin ayuda de nadie, frente al 33 por ciento de las personas que no tienen a cargo a familiares enfermos, que en su mayoría comparten las tareas domésticas.

“En los países nórdicos se han puesto en marcha programas de acompañamiento para estas personas. Es importante que toda acción de ayuda a estas personas responda a las necesidades de los cuidadores y que se mida el impacto que tiene. En este campo, aún hay mucho que evaluar”, ha concluido González.
abril 15/2016 (Diario Médico)

Científicos del Hospital Infantil St. Jude, en Memphis, han revelado nuevos detalles sobre cómo una clase prometedora de fármacos antigripales bloquea la replicación del virus.

“Proceedings of the National Academy of Sciences” (“PNAS“) publica los detalles moleculares de cómo un conjunto de cepas de gripe artificialmente creadas y resistentes a los medicamentos logran sobrevivir. Científicos del Hospital St. Jude, en Memphis, han trazado una serie de líneas para guiar el desarrollo de antigripales más eficaces. Estos compuestos se centrarán en una enzima viral crítica para la proliferación del virus en el organismo.

El desarrollo de nuevos fármacos antigripales es fundamental, ya que son las únicas armas que en un principio pueden combatir un brote de nuevas cepas de la gripe, y según Richard Webby, del Departamento de Enfermedades Infecciosas del St. Jude, “pueden transcurrir seis meses o más desde la identificación de una nueva cepa hasta tener una vacuna específica para ella; incluso una vacuna para la gripe estacional puede tener una eficacia de entre un 50 y un 75 por ciento. Tal brecha de efectividad asegura que puedan aparecer nuevas cepas de gripe incluso después de que los epidemiólogos hayan determinado qué cepas del virus tratar con la vacuna para una temporada de gripe concreta. También se necesitan nuevos medicamentos contra la gripe debido a que los existentes apuntan a objetivos en el virus que podrían cambiar, conduciendo a nuevas formas resistentes.

Enzimas endonucleasas
En sus estudios, los investigadores exploraron cómo una clase muy prometedora de antigripales utiliza como diana las enzimas endonucleasas que ayudan a “disfrazar” el material genético viral para engañar a la célula infectada en la generación de nuevos virus. Además, el equipo del St. Jude analizó cómo un prototipo antigripal llamado L-742,001 actúa en la región fundamental de la endonucleasa para bloquear su función. Se trata de una molécula filiforme que se conecta al denominado sitio activo en muchos lugares. Por lo tanto, los investigadores podrían explorar muchas vias de resistencias y estudiar cómo el virus podría mutar para alterar el sitio activo en diferentes zonas. Así se observó que el virus no podía adaptarse a la resistencia a L-742001, al exponer generaciones sucesivas del virus al fármaco. “Es un resultado alentador”, ha dicho Webby.

Los investigadores produjeron los virus con mutaciones a lo largo de la proteína endonucleasa y cepas virales mutadas seleccionadas que podrían sobrevivir a la acción del medicamento, donde se estableció que fármacos como L-742.001 apuntan directamente al sitio activo de la endonucleasa.

De forma más específica, los estudios de mutación detectaron regiones activas donde el virus podría mutar potencialmente y generar resistencia a fármacos. Según Stephen White, director del Departamento de Biología Estructural de St. Jude, “ya existen moléculas que se unen al sitio activo mucho mejor que la L-742001, y se alejan de las posibilidades de presentar resistencia, aunque ésta podría generarse bajo continua presión”. En opinión de Webby, “el virus podría desarrollarse y mantener la resistencia en el contexto de una familia en la que varias personas estén consumiendo dicho fármaco. Sin embargo, estas mutaciones probablemente no puedan competir con los virus naturales, aunque tengan ventaja frente a los fármacos”.
abril 15/2016 (Diario Médico)

Por primera vez, un fármaco inhibidor de IL-6 muestra mejores resultados que un anti-TNF administrado en monoterapia y por vía subcutánea.

Un estudio en fase III sobre la artritis reumatoide demuestra que el bloqueo de la IL-6 en monoterapia obtiene mejores resultados que la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF).

Los fármacos anti-TNF fueron una revolución en el tratamiento de la artritis reumatoide a principios de la pasada década. A estos medicamentos biológicos, se sumaron otros: los fármacos frente a la interleucina 1 (IL-1); los anticuerpos monoclonales que se unen al antígeno CD20 de los linfocitos B; los inhibidores de CTLA-4, y los anti-IL6; esta última familia de anticuerpos monoclonales actúan frente al receptor de la interleucina 6 (IL-6), que inhibe la actividad inflamatoria en la artritis reumatoide mediada por la vía de señalización de esta molécula. La IL-6 es la citocina más abundante en el suero y líquido sinovial de los pacientes con artritis y se asocia a la actividad de la enfermedad y destrucción articular.

El estudio, denominado Saril-Ra-Monarch, es un multicéntrico internacional en el que participan diversos centros de Cataluña, Galicia, País Vasco y Andalucía. En total, se han incluido a 369 pacientes adultos con artritis reumatoide activa que mostraban una respuesta insuficiente al tratamiento con metotrexato (MTX): eran intolerantes a dicho tratamiento o no eran candidatos adecuados para recibirlo. Los investigadores asignaron a los pacientes a un grupo para que recibieran el anti-TNF adalimumab en monoterapia (40 mg cada 2 semanas), o a otro grupo donde se trataban con el inhibidor de IL-6 sarilumab en monoterapia (200 mg cada 2 semanas), ambos por vía subcutánea. En el caso de los pacientes que mostraron una respuesta insuficiente a adalimumab, se les cambió la pauta pasando a una administración una vez a la semana.

Antonio Gómez Centeno, coordinador de la Unidad de Artritis Reumatoide del Hospital Parc Taulí, de Sabadell, e investigador principal de los centros españoles de este estudio clínico, ha comentado a DM que “en España, entre el 35 y el 40 por ciento de los pacientes no toleran bien el metotrexato o no lo pueden recibir, por lo que se recurre a un anti-TNF en monoterapia, con peores resultados de los que obtiene la combinación con el MTX. En este ensayo, demostramos por primera vez que un fármaco frente a IL-6 administrado por vía subcutánea en monoterapia, sarilumab, es superior al anti-TNF adalimumab, siguiendo la misma pauta de administración, cada quince días. Esto supone también que el paciente no tiene que acudir al hospital para recibir el tratamiento”.

En concreto, el estudio muestra una mejora de los signos y síntomas en los pacientes a las 24 semanas de terapia. El criterio de valoración principal fue el cambio respecto al momento basal en el índice de actividad de la enfermedad usando la velocidad de sedimentación globular a las 24 semanas de tratamiento.

Los efectos secundarios fueron muy similares en ambos grupos. Lo más reseñable, para Gómez Centeno, fue una mayor presencia de neutropenia en el grupo tratado con sarilumab, pero sin que eso comportara más infecciones. “Como ya se ha observado en otros estudios con inhibidores de la IL-6, el descenso de los neutrófilos no es tal, sino una menor circulación, pero manteniendo un nivel similar en el organismo”.

Sobre el impacto de este nuevo estudio en el manejo actual de los pacientes con artritis reumatoide, el también responsable de la Unidad de Biológicos del Parc Taulí, considera que el fármaco se sitúa como una opción más dentro del arsenal terapéutico; con esa incorporación, se llega a un grupo de pacientes cuyas necesidades terapéuticas no estaban del todo cubiertas.

“Aún no tenemos marcadores que nos indiquen qué fármaco biológico funcionará mejor en cada paciente, pero sí sabemos que en los enfermos a los que no se les puede administrar metotrexato en combinación, y en los que debemos recurrir a un fármaco biológico en monoterapia, el empleo de un inhibidor de la IL-6, como sarilumab, nos garantiza un mayor porcentaje de respuesta que si empleamos un anti-TNF”.
abril 15/2016 (Diario Médico)

Una proteína, denominada X, se moviliza para disminuir las defensas del organismo frente al virus de la hepatitis B (VHB), según un estudio en “Nature“. El hallazgo dicta el desarrollo de agentes inhibidores de la citada proteína.

Un equipo internacional dirigido desde la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra, en Suiza, describe cómo las células se defienden a sí mismas contra la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y cómo el virus también se protege. Este trabajo representa un importante avance en la comprensión del VHB y sugiere nuevas vías para el desarrollo de agentes terapéuticos nuevos.

El VHB, que es hasta cien veces más infeccioso que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se transmite principalmente a través de la sangre u otros fluidos corporales, infectando las células del hígado, y la infección crónica puede conducir a problemas graves como cirrosis o cáncer de hígado. Según la Organización Mundial de la Salud, la hepatitis B crónica afecta a casi 240 millones de personas en el mundo, matando a casi 800 000 personas al año. Existen medicamentos para tratar el VHB, pero rara vez curan la infección, por lo que el virus normalmente vuelve después de que termine el tratamiento.

Factores de restricción
Las células producen un gran número de proteínas de defensa para protegerse de los virus. Los llamados factores de restricción son una primera línea defensiva contra las infecciones virales y constituyen un componente importante de la respuesta inmune innata, pero se sabe poco acerca de cómo las células se defienden contra el VHB y qué factores de restricción están involucrados.

Después de infectar las células del hígado, el genoma circular del VHB se desplaza al núcleo celular, donde permanece, independiente de los cromosomas de la célula. Michel Strubin, microbiólogo de la Universidad de Ginebra, en colaboración con científicos de la Universidad de Lyon (Francia) y de la empresa Gilead Sciences, en Foster City, California, descubrió que un complejo de proteínas del huésped (SMC5/6) reconoce el genoma del VHB y actúa como un factor de restricción para impedir la producción de nuevos virus.

Proteína viral X
Pero el virus sabe cómo defenderse. “Si la historia terminara ahí, ya no existiría el virus; pero hay que contar con su notable capacidad de adaptación”, explica Strubin. El virus contraataca produciendo una pequeña proteína, llamada proteína X, cuya función es destruir SMC5/6. Tiene la capacidad de llevar este factor de restricción a una parte de la célula que actúa como un bote de basura y se deshace de él”. Con SMC5/6 eliminado, pueden producirse nuevas partículas virales para infectar las células vecinas.

Este trabajo plantea la posibilidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos que se dirijan o inhiban la proteína X e impidan que el virus escape de las defensas de las células hepáticas.

Aprovechar los mecanismos

Los mecanismos de la proteína X podrían aplicarse a otros virus. De hecho, los virus del herpes o del papiloma humano, que pueden causar cáncer de cuello uterino, tienen, al igual que el VHB%2

Una modificación del sistema de corta y pega genómico CRISPR/Cas9 permite actuar sobre moléculas de ARN en las células vivas.

Muchas enfermedades se encuentran vinculadas al ARN: como el intermediario que transporta el código genético del núcleo de la célula, los científicos han buscado un método eficiente para modificar el ARN en las células vivas. Ahora, un grupo de investigadores de las universidades de California, en San Diego y en Berkeley, lo han conseguido con la técnica de edición genómica CRISPR/Cas9, según publican en un estudio en “Cell“.

“Es el primer ejemplo de cómo se puede actuar sobre el ARN en las células vivas con CRISPR-Cas9,” dice el autor principal Gene Yeo, profesor de Medicina Celular y Molecular. “Nuestro trabajo se ha centrado en el ARN dentro de la célula, pero en futuros desarrollos de la técnica se podría actuar sobre otras características del ARN o avanzar en enfoques terapéuticos para corregir alteraciones en esta molécula que causan enfermedades”.

La ubicación del ARN en la célula -y cómo y cuándo llega- puede influir en la producción correcta de las proteínas y en que ésta aparezca en el momento adecuado. Es el caso, por ejemplo, de la producción de ciertas proteínas importantes para las conexiones neuronales en el cerebro, las sinapsis. Un transporte defectuoso del ARN se asocia a enfermedades que van desde el autismo hasta cáncer, por ello, los investigadores buscan formas de medir el movimiento del ARN, con el fin de desarrollar tratamientos para estas dolencias.

Los esfuerzos para editar y medir el ADN -como un medio para alterar la producción de proteínas, y así, tratar la enfermedad- han vivido un gran impulso en los últimos años: el hallazgo de que el sistema CRISPR/Cas9, un mecanismo de defensa natural que las bacterias utilizan para defenderse de sus patógenos, servía para modificar genes en organismos superiores.

Hasta ahora, el sistema CRISPR/Cas9 se ha enfocado para manipular el ADN. Si bien, en investigación previas ya se ha advertido de que existe la capacidad para modificar el ARN, ahora, este grupo de científicos de la Universidad de California en San Diego y Berkeley, han aplicado la técnica para modificar el ARN en células vivas, con lo que se ha denominado Cas9 dirigido a ARN (RCas9).

Con el fin de orientarse al ARN, en lugar de al ADN, y basándose en trabajos previos de la coautora y artífice del sistema, Jennifer Doudna, diseñaron un ácido nucleico corto llamado PAMmer que, junto con la guía de ARN, dirige a la proteína Cas9 a una molécula de ARN.

Para probar el sistema, el equipo de Yeo determinó como objetivo el ARN que codifica las proteínas ACTB, TFRC y CCNA2. Entonces, vieron como Cas9 se fusionaba con una proteína fluorescente y de esta forma, revelaba el movimiento del ARN en los gránulos de estrés; estos son un grupo de proteínas y moléculas de ARN que se forman en citosol celular, cuando la célula se encuentra en bajo condiciones de estrés. La presencia de gránulos de estrés se relacionan con enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Mediante el sistema de fluorescencia, los investigadores pudieron seguir el movimiento del ARN en las células vivas, sin necesidad recurrir a otras fórmulas de trazado, que a veces interfieren con los procesos celulares normales.

“El sistema CRISPR/Cas9 supone una revolución en genómica y médica, por su capacidad de identificar y modificar el fragmentos concretos del ADN humano,” dice David Nelles, del laboratorio de Yeo en la Universidad de California en San Diego, y primer firmante del estudio. “El ADN es el ladrillo esencial del edificio de la vida y ahora empezamos a ver las implicaciones de aplicar técnicas de ingeniería del genoma como CRISPR Cas9, pero muchas enfermedades, incluyendo el cáncer y el autismo, están relacionadas con problemas con otra molécula biológica fundamental, el ARN”.
abril 15/2016 (Diario Médico)