Los resultados de una investigación del CNIC aportan información útil de cara al diseño de nuevas vacunas y el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas.

Los cambios que se desencadenan en el metabolismo mitocondrial permiten adaptar la respuesta de las células del sistema inmune a las bacterias vivas o muertas. Lo acaban de desvelar investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), dirigidos por Johan Garaude, Rebeca Acín-Pérez, José A. Enríquez y David Sancho, en un trabajo que se publica en Nature Immunology, que además podría facilitar el diseño de vacunas y proporcionar nuevas dianas farmacológicas para el tratamiento, tanto de las infecciones como de los trastornos metabólicos inflamatorios.

Se sabe que los microorganismos poseen ciertas moléculas que son detectadas como señales de peligro por las células del sistema inmunológico. Además, en los últimos años se ha visto que el reconocimiento de estas moléculas asociadas a los microbios permite que las células del sistema inmune lleven a cabo los cambios metabólicos necesarios para desencadenar una respuesta más eficaz ante los patógenos. Por ejemplo, explica David Sancho, “la detección del lipopolisacárido de ciertos tipos de bacterias, promueve un aumento de la glicólisis que permite la generación de manera rápida de la energía y los metabolitos necesarios para la síntesis de nuevas moléculas requeridas para eliminar los patógenos”.

En el trabajo que ahora se publica en Nature Immunology, dirigido por investigadores del CNIC, y que ha contado con la colaboración del INSERM en Francia, del Charité Hospital de Berlín en Alemania, de Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA) y el complejo hospitalario, de Navarra, y del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB-Arrixaca), se muestra cómo la detección de las bacterias vivas por los macrófagos induce cambios estructurales profundos en la organización de la cadena de transporte electrónico (cadena respiratoria) mitocondrial de esas células. Estos cambios, señala Rebeca Acín-Pérez, “permiten redirigir las rutas metabólicas del macrófago para lograr un metabolismo más eficiente”.

Complejos mitocondriales
La cadena respiratoria mitocondrial es la encargada de producir energía a partir de los nutrientes ingeridos. Para ello recibe los electrones procedentes de las moléculas que se oxidan durante el metabolismo celular, en su mayor parte glúcidos y ácidos grasos. En concreto, está compuesta de cuatro complejos multiproteicos (I a IV) y se organiza en supercomplejos que asocian el complejo I con el III y el IV para mayor eficiencia del sistema, matiza José A. Enríquez. Ahora se ha visto que la detección de bacterias vivas produce una “reducción transitoria del complejo I y sus supercomplejos en las mitocondrias de los macrófagos”. Sin embargo, los investigadores han comprobado que la actividad respiratoria aumentaba durante las primeras horas tras la infección debido a que se potencia la respiración a través de vías accesorias.

La investigación también ha posibilitado descifrar cómo dicho cambio en la utilización de los complejos mitocondriales tras reconocer a las bacterias vivas, pero no a las muertas, depende de las vías de señalización relacionadas con los receptores innatos y con el inflamasoma. Y para que este proceso ocurra, los expertos del CNIC han visto que también es necesaria la activación de la generación de moléculas oxidativas que modulan la actividad del complejo II mitocondrial. En cambio, añaden, la actividad del complejo II es necesaria para la generación de señales (citocinas y metabolitos) que favorecen la respuesta inmune anti-bacteriana.

Asimismo, el estudio identifica al ARN bacteriano como un factor asociado a las bacterias vivas que desencadena los cambios en la organización de la cadena respiratoria mitocondrial de los macrófagos. Debido a que muchas vacunas en la actualidad son sintéticas o utilizan microorganismos inactivados, concluye Johan Garaude, “la identificación de cambios funcionales en las células inmunes asociados a la viabilidad de los microbios tiene gran interés para la generación de vacunas más eficientes”.
julio 6/2016 (Diario Médico)

Un estudio realizado en Barcelona abre una potencial vía terapéutica. Los modelos animales conservan el ojo y presentan menos metástasis.

Un equipo del Hospital Maternoinfantil San Juan de Dios, de Barcelona, ha desarrollado un adenovirus oncolítico capaz de infectar selectivamente las células del retinoblastoma y destruirlas. Esta innovadora estrategia terapéutica se ha probado en modelos animales de ratón y conejo con resultados “muy esperanzadores”, según explica a Diario Médico Jaume Català Mora, responsable de la Unidad de Retinoblastoma del San Juan de Dios.

Estos investigadores están ultimando los detalles del ensayo clínico en fase I, para intentar replicar los resultados en niños afectados por este tipo de cáncer ocular. El protocolo ya se ha entregado al Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad para su aprobación y se espera que pronto se puedan empezar a reclutar los primeros pacientes.

Català ha detallado que los experimentos en animales han aportado evidencia de que esta terapia, que es muy específica contra la enfermedad, permite conservar los ojos afectados, “que de otra manera se tendrían que acabar enucleando”. Además, en los animales tratados se redujo de manera significativa el riesgo de metástasis.

Se trata de un abordaje muy innovador que abriría una nueva opción terapéutica en los afectados, mucho menos tóxica y agresiva que las actuales alternativas disponibles.

Quimioterapia
Actualmente el tratamiento convencional para los pacientes con retinoblastoma es la quimioterapia. En muchos centros se administra por vía intravenosa, aunque en algunos -como el San Juan de Dios- desde hace unos años también se ofrece la intraarterial.

Esta técnica consiste en introducir un catéter por la arteria femoral para llegar hasta la arteria oftálmica, una rama de la carótida, y ahí liberar el fármaco quimioterápico. De esta manera se consigue que llegue una concentración mucho mayor respecto a la técnica convencional, por vía intravenosa, con dosis sistémicas muy inferiores, según confirman los últimos resultados de un estudio realizado por este grupo de investigación en colaboración con científicos del Hospital Garrahan, en Buenos Aires (Argentina).

El trabajo analiza datos de modelos animales de cerdo con retinoblastoma a los que se les aplicaba la quimioterapia intraarterial en un ojo, que después se les extirpaba para analizar la cantidad de fármaco que había llegado. Unas semanas más tarde se repetía la operación en el otro ojo, pero esta vez administrando la quimioterapia por vía intravenosa.

Los investigadores pudieron observar que el ojo que había recibido la quimioterapia por vía intraarterial presentaba una concentración hasta cien veces mayor, tanto en el ojo como en el nervio óptico, en comparación con el ojo tratado con por vía intravenosa.

“Esto es muy importante porque uno de los problemas que pensábamos que podría tener la quimioterapia intraarterial es que, al ir tan dirigida al ojo, podría no llegar de manera adecuada al nervio óptico y, sin embargo, en este estudio se demostró que al nervio óptico también llega mucha más concentración que si se administra por vía intravenosa”, en palabras de Català.

A su juicio, estos hallazgos confirman la superioridad de la técnica que, además, permite ahorrar mucha toxicidad al paciente. “Ya sabíamos que esta opción terapéutica era efectiva clínicamente pero ahora también tenemos el soporte de la farmacocinética, que es muy importante para sustentar lo que estamos haciendo”.

La quimioterapia intraarterial se desarrolló inicialmente en Japón y después, en el año 2008, la perfeccionó un grupo de Nueva York (Estados Unidos). San Juan de Dios fue el primer centro que la trajo, ese mismo año, a España, y es uno de los referentes europeos actualmente.
<a href="julio 6/2016 (Diario Médico)” target=”_blank”>julio 6/2016 (Diario Médico)

La Mitofusina 2 podría ser una diana terapéutica para mejorar la sarcopenia en ancianos, según un estudio del IRB Barcelona.

Un estudio del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en colaboración con la Universidad de Barcelona (UB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (Ciberdem), ha descubierto en ratones que una única proteína es necesaria para mantener unos músculos sanos.

El estudio, publicado en The EMBO Journal, indica que la proteína Mitofusina 2 podría ser una diana terapéutica válida para mejorar la sarcopenia en los ancianos, ha informado el IRB Barcelona.

Los científicos, encabezados por el coordinador del programa de Medicina Molecular del IRB Barcelona, Antonio Zorzano, han observado que los ratones durante el envejecimiento y de manera natural van perdiendo expresión de esta proteína en los músculos.

Han demostrado que la baja actividad de esta proteína en ratones de 24 meses -equivalentes a una persona de 80 años- está directamente relacionada con la atrofia muscular y la sarcopenia que presentan.

Los científicos confirman la asociación entre la pérdida de Mitofusina 2 y envejecimiento muscular cuando eliminan la proteína en el músculo de ratones de seis meses -equivalentes a una persona de 20 años- porque aceleran el envejecimiento, reproduciendo prematuramente las condiciones de la musculatura de ratones viejos.

El primer autor del artículo, David Sebastián, ha resaltado la contribución de Mitofusina 2 para mantener la buena salud de los músculos en ratones y que “permite pensar en una estrategia terapéutica para la sarcopenia”.

Ha recordado que, “la sarcopenia no es un problema menor porque hace que algunos ancianos necesiten ayuda para realizar trabajos cotidianos”.

Zorzano tiene en marcha un estudio, en colaboración con el hospital maternoinfantil San Juan de Dios, para demostrar que la represión de Mitofusina 2 también pasa durante el envejecimiento humano: “Es la prueba necesaria si queremos hacer el traslado a la clínica”.

Existe otro fenómeno de degeneración muscular extrema, asociada a enfermedades, especialmente el cáncer, que es la caquexia, y Zorzano ha dicho que si se encuentra una molécula que mejore el estado de los músculos se tendría que testar en pacientes de cáncer con caquexia.
julio 6/2016 (Diario Médico)

Un nuevo modelo informático identifica la progresión en los pacientes con cáncer colorrectal.

Un equipo de investigadores ha diseñado un método informático para conocer la progresión del cáncer colorrectal. Este avance científico puede abrir nuevas perspectivas en el conocimiento de los factores que potencian la enfermedad y la selección de terapias efectivas. En este nuevo estudio, que publica la Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), participan Victor Moreno, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y el Instituto Catalán de Oncología (ICO), y Rebeca Sanz-Pamplona (Idibell-ICO), dentro de un equipo internacional de investigadores.

En España, se producen 32 000 casos nuevos de cáncer de colon, y 14 000 fallecimientos por este tumor cada año. Como explica el catedrático Víctor Moreno, “como la mayoría de tumores, el colorrectal se caracteriza por grandes alteraciones cromosómicas (deleciones, amplificaciones) y mutaciones puntuales. Estos factores que inciden en el ADN, generan depués importantes alteraciones a nivel del ARN y del metabolismo de las células tumorales.

Según el primer autor del artículo, el profesor Giulio Caravagna de la Universidad de Edimburgo, “proponemos un protocolo bioinformático para detectar regularidades que son comunes en el origen y el desarrollo del tumor. Este protocolo podría ser un progreso clave para entender una enfermedad que se caracteriza por un número muy bajo de alteraciones genómicas comunes en diferentes pacientes”. Para Bud Mishra, de la Universidad de Nueva York, “el modelo ayuda a predecir cómo el genoma del tumor irá cambiando con el tiempo”.

Tradicionalmente, se consideraba que el cáncer se iniciaba con una célula rebelde, y se extendía, en parte, por una combinación de interacciones genéticas autónomas: mutaciones en oncogenes, con la capacidad potencial de provocar cáncer, y el fracaso de los genes supresores de tumores que los controlan. Sin embargo, la disponibilidad de técnicas se secuenciación avanzada ha perfilado un escenario más complejo sobre la progresión del cáncer. De forma específica, todo indica que la interacción entre las células en una población tumoral es más relevante de lo que se pensaba hasta ahora, ya que los tumores son más heterogéneos a nivel celular del que se creía.

Picnic, nueva herramienta para la progresión
El equipo científico ha captado estas interacciones mediante un modelo que quiere generar una imagen celular de la propagación del cáncer colorrectal. Por ello, se ha desarrollado un sistema de modelización (Pipeline for Cancer Inference, o picnic) que hace uso de datos de secuenciación genética para elaborar predicciones sobre la causalidad.

Picnic, en particular, tiene en consideración la función de las mutaciones conductoras (driver) que estimulan la progresión del cáncer, además de los otros fenómenos tales como las alteraciones en número de copias (deleciones o amplificaciones) y la influencia en cascada de estas mutaciones y alteraciones sobre otros factores conductores.

Para constatar la viabilidad de los modelos, el equipo científico ha comparado las predicciones con los conocimientos disponibles sobre la dinámica del crecimiento del cáncer colorrectal. Según los resultados, Picnic es una herramienta eficaz para reflejar los conocimientos de la investigación biomédica sobre la progresión de la enfermedad.

“Esta nueva metodología es novedosa porque incorpora un modelo probabilístico que infiere el orden de los sucesos (mutaciones y alteraciones en número de copias)”, detalla Moreno.

El nuevo trabajo investigador publicado en la revista PNAS tiene el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencia estadounidense, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo de Desarrollo, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC ) y la Generalitat de Cataluña.
julio 6/2016 (Diario Médico)

El 90 % de los casos de muerte súbita en deportistas se pueden evitar con la aplicación de un protocolo de Screening de Preparticipación Deportiva que detecta la mayoría de anomalías cardiacas hereditarias o congénitas, causantes de las muertes en adolescentes y jóvenes deportistas.

La muerte súbita e inesperada de un deportista aparentemente sano provoca consecuencias devastadoras para la familia y las entidades deportivas. Existen en la actualidad protocolos que, de implantarse, lograrían reducir en un 90 por ciento los casos de muerte súbita de deportistas.

Se calcula que 1 de cada 300 jóvenes deportistas padece una anomalía potencialmente letal que requiere de medidas concretas para evitar consecuencias graves de salid derivadas de la misma. La evidencia científica sugiere que el Screening de Preparticipación Deportiva identifica a los portadores de enfermedades potencialmente letales, mucho más frecuente en aquellos que no son considerados atletas, amateurs y deportistas recreacionales. “Los jóvenes que son identificados como portadores de determinadas anomalías cardiovasculares como la miocardiopatía hipertrófica o el síndrome de Brugada son aconsejados convenientemente sobre estilo de vida, y se establecen aquellas medidas que consideramos necesarias como la medicación, cirugía o, en algunas ocasiones, exclusión del deporte de competición”, explica Jordi Trias de Bes, cardiólogo de la Clínica Corachan de Barcelona.

Existen estudios que demuestran la relación directa entre la práctica de ejercicio físico regular y sistemático, de competición o no, en adolescentes y jóvenes portadores de estas enfermedades. La práctica deportiva regular multiplica por tres el riesgo de muerte súbita cardiaca comparado con aquellos más sedentarios con las mismas enfermedades. En palabras de Trias de Bes “no se trata de que el deporte provoque muerte súbita, pero es claramente un factor de riesgo en aquellos jóvenes con una dolencia cardiaca silenciosa no descubierta previamente”.

Beneficios de salud y coste – eficiencia
Italia y Reino Unido son países pioneros en la implantación de este protocolo consensuado como “Protocolo Común Europeo” por FIFA, UEFA, UCI ESC, y como “Recomendaciones de Laussane” por el IOC. En opinión de Trias de Bes “los datos que se derivan de la implantación de este modelo son los que nos demuestran la importancia de realizar revisiones preventivas. Debemos alinearnos con la tendencia internacional actual y extender el uso del Screening al mayor número de deportistas posibles, no exclusivamente a los deportistas de élite”.

El Screening de Preparticipación Deportiva se debe establecer con el objetivo de detectar anticipadamente las causas más comunes de muerte súbita cardiaca relacionadas con el deporte.

En preadolescentes, adolescentes y deportistas jóvenes (menores de 35 años) las enfermedades cardiovasculares que se descubren tras una muerte súbita se deben principalmente a causas de origen congénito o hereditario, mientras que en adultos jóvenes más mayores (más de 35 años) el infarto de miocardio es la causa más frecuente. De este modo el enfoque del examen depende del grupo de edad.
julio 6/2016 (Diario Médico)

Una nueva metodología permite identificar rápidamente elementos bacterianos implicados en infecciones respiratorias, según publica PLos Pathogens.

Una investigación liderada por el Instituto de Agrobiotecnología (IdAB), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pública de Navarra (UPNA) y el Gobierno de Navarra, ha identificado, a través de una metodología pionera, elementos bacterianos implicados en la infección causada por un patógeno que coloniza las vías respiratorias de pacientes de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

Este hallazgo, fruto del trabajo de colaboración con tres universidades norteamericanas, permitirá abrir nuevas vías para el desarrollo de terapias antibacterianas aplicables a infecciones respiratorias, según ha informado la UPNA en un comunicado.

El estudio desarrolla una metodología pionera para analizar las bases genéticas de bacterias patógenas y sirve para identificar dianas terapéuticas con el fin de desarrollar nuevos agentes antimicrobianos. El trabajo, publicado en PLoS Pathogens, se ha desarrollado con investigadores internacionales de las universidades Drexel y Pensilvania (ambas, de Estados Unidos) y British Columbia (de Canadá).

Rápida identificación
El potencial de dicha metodología, denominada TREP (siglas en inglés de transformed recombinant enrichment profiling), reside en “su enorme capacidad para la rápida identificación de factores de virulencia bacterianos, que son los mecanismos con los que cuenta un microorganismo para poder entrar en el cuerpo humano, invadir tejidos y provocar una enfermedad y que pueden ser posteriormente explotados como dianas antimicrobianas”, según Junkal Garmendia García, científico titular del CSIC en el IdAB y directora del estudio.

Este trabajo ha aplicado la metodología TREP al estudio de la arquitectura genética de la invasión intracelular causada por el patógeno respiratorio Haemophilus influenzae, colonizador de las vías aéreas de pacientes respiratorios crónicos y al que se asocia con el empeoramiento prolongado de los síntomas de la EPOC.

“Este patógeno invade el epitelio respiratorio, que es el tejido que recubre el tracto respiratorio y actúa como una barrera de protección de las vías respiratorias, y la infección que causa escapa a la respuesta inmune y a la intervención terapéutica durante la infección crónica -explica Junkal Garmendia. Gracias a ello, el patógeno persiste”.

Eficacia antibiótica
Mediante la metodología TREP, se han identificado en el patógeno Haemophilus influenzae unos elementos clave tanto para invadir el tejido epitelial como para adherirse varios de ellos entre sí y formar así grupos o microcolonias. “En conjunto, el estudio identifica elementos bacterianos cuyo bloqueo puede interferir la invasión del patógeno, lo que, a su vez, aumentará previsiblemente la eficacia antibiótica frente a la infección respiratoria”, apunta Garmendia.

La metodología TREP es aplicable a un amplio abanico de especies bacterianas, incluyendo, entre otras, los patógenos respiratorios Streptococcus pneumoniae (que causa neumonía, sinusitis…) y Moraxella catarrahlis (que provoca otitis, bronquitis, sinusitis y laringitis), además del ya citado Haemophilus influenzae.
<a href="julio 6/2016 (Diario Médico)” target=”_blank”>julio 6/2016 (Diario Médico)