La reprogramación epigenética relacionada con el metabolismo de la glucosa juega un importante papel en las metástasis del cáncer de páncreas.

Un análisis pangenómico de las muestras tumorales de ocho pacientes fallecidos por adenocarcinoma ductal pancreático muestra que la reprogramación epigenética ayuda a la supervivencia de ciertos subgrupos de células tumorales y propicia el proceso de metástasis al permitirles progresar en órganos como el hígado o los pulmones, donde reciben un gran suministro de glucosa.

El nuevo estudio, que se publica en Nature Genetics, también revela que un fármaco experimental puede revertir estos cambios epigenéticos In vitro.

El director del trabajo, Andrew Feinberg, de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore (Estados Unidos), ha calificado de sorprendentes sus descubrimientos: “Hemos comprobado que cambios en la regulación de los genes -y no en la secuencia de ADN- constituyen la fuerza motora de las metástasis y, por lo que sabemos, se trata de la primera evidencia experimental pangenómica de este fenómeno”.

Ausencia de mutaciones genéticas
Las muestras empleadas en el estudio se tomaron tanto del tumor primario como de cualquier tumor cercano o metástasis a distancia. En ellas no se apreció ninguna mutación genética que pudiese asociarse directamente a la metástasis.

El análisis del epigenoma del cáncer pancreático sí que desveló cambios importantes, pero no en las muestras de pacientes cuyos cánceres solo se habían extendido localmente. Fueron los tumores de pacientes con metástasis en pulmón e hígado los que mostraron multitud de cambios epigenéticos en segmentos amplios del genoma.

El equipo investigador clasificó los genes afectados por estos cambios y comprobó que muchos de ellos conferían a las células tumorales ventajas relativas a la migración celular o resistencia a la quimioterapia.

En cuanto a los elementos que podrían estar de esta reprogramación epigenética, los investigadores partieron de la noción de que los cánceres pueden reconfigurar su metabolismo por vías que pueden alterar el epigenoma y de la idea de que las metástasis a distancia de los cánceres pancreáticos se suele producir hacia órganos con un gran aporte de glucosa. Con estos datos, plantearon la hipótesis de que las células tumorales presentaban alteraciones en el metabolismo de la glucosa.

Ruta de la pentosa fosfato
Las pruebas bioquímicas mostraron que los tumores con metástasis a distancia consumían cantidades muy superiores de glucosa en comparación con los localmente metastásicos. También descubrieron que las metástasis a distancia y sus precursores procesaban la glucosa a través de las reacciones metabólicas promotoras del crecimiento que se conocen como ruta de la pentosa fosfato. En esta vía resulta especialmente importante una enzima, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (PGD).

En opinión de otro de los autores del trabajo, Oliver McDonald, de la Universidad Vanderbilt, en Nashville (Estados Unidos), estos hallazgos pueden ayudar a entender una cuestión muy relevante en biología del cáncer: “En el cáncer pancreático, el hecho de que el desarrollo de un tumor primario pueda llevar años pero las metástasis puedan desarrollarse muy rápidamente constituye un enigma. Los cambios que hemos observado en el empleo de la glucosa podrían ser la respuesta”.

Con el fin de comprobar si PGD y la ruta de la pentosa fosfato estaban efectivamente relacionadas con los cambios epigenéticos detectados en las metástasis a distancia, los investigadores trataron las células tumorales localizadas en distintos sitios de un mismo paciente con el fármaco 6-aminonicotinamida (6AN), que es sabido que inhibe PGD pero no se emplea en humanos por sus efectos adversos graves. Este fármaco no tuvo ningún efecto en el estatus epigenético del ADN extraído de las metástasis locales, pero revirtió los cambios epigenéticos observados en las metástasis a distancia.

De hecho, el tratamiento con 6AN redujo de forma específica la actividad de genes con funciones relacionadas con la expansión de las células malignas, como el control del ciclo celular y la reparación del ADN. Pero lo más importante, según los científicos, es que el compuesto reveló su potencial en el bloqueo de la formación de metástasis a distancia.
enero 19/2017 (diariomedico.com)

La expresión de algunos sesgos raciales puede ser modulada por las señales que nuestro corazón envía al cerebro en cada latido. Una investigación de la Universidad Royal Holloway de Londres muestra que la percepción de una persona negra como una amenaza depende de cuándo se procese la información: en la sístole o en la diástole.

Nuestros latidos pueden incrementar los prejuicios raciales. Los participantes en un estudio publicado esta semana en Nature Communications fueron más propensos a percibir erróneamente una situación que involucraba a una persona negra como una amenaza durante el latido del corazón, en lugar de entre latidos.

En el estudio, realizado por investigadores de psicología de la Universidad Royal Holloway de Londres, han participado 32 voluntarios a los que se controló el ritmo cardiaco mientras se les mostraban fotografías de personas blancas y negras portando objetos que podrían ser un arma, un teléfono móvil o una herramienta manual.

Los investigadores encontraron que cuando se presentaba la imagen durante el latido del corazón (sístole) en vez de entre latidos (diástole), los voluntarios eran aproximadamente un 10% más propensos a percibir el objeto como si fuese una pistola ?en lugar de un objeto inofensivo, como un  móvil? cuando estaba en manos de un individuo negro.

?El corazón y el cerebro, los dos órganos más importantes del cuerpo, participan en un diálogo constante. Con cada latido, el corazón envía señales al cerebro informándole sobre sobre su ritmo cardiaco y la presión arterial. Le informa sobre el contexto fisiológico dentro del cual tienen lugar los procesos cerebrales y la cognición ?por ejemplo, la percepción??, explica a Sinc Manos Tsakiris, profesor de investigación de la universidad londinense y autor principal del trabajo.

Señales al cerebro

Según Tsakiris, trabajos anteriores se habían centrado en el mismo mecanismo que se ha estudiado ahora, es decir, las señales que el corazón envía al cerebro durante la sístole. ?Se ha demostrado que las imágenes relacionadas con el miedo son percibidas como más amenazantes durante esa fase cardiaca. Nosotros hemos utilizado este mecanismo para entender su importancia en la expresión de la discriminación racial?.

El autor añade que “hay muchas pruebas que demuestran que las personas son más propensas a identificar erróneamente objetos inofensivos como si fueran armas cuando son portados por personas de raza negra?. Los acontecimientos recientes han puesto este sesgo en primer plano, ya que sabemos que en Estados Unidos la probabilidad de que un afroamericano asesinado por disparos de la policía vaya desarmado es el doble que la de un ciudadano blanco.

?Las asociaciones negativas entre la amenaza y la raza está también influenciada por señales neurofisiológicas?, dice Tsakiris

La existencia de este sesgo está bien documentada, pero ?hasta ahora no habíamos entendido cómo nuestro corazón puede influir en nuestra cabeza cuando se trata de percibir la amenaza. La excitación corporal juega un papel importante en cómo nuestro cerebro interpreta una situación y las decisiones que tomamos posteriormente”, agrega.

El estudio demuestra ?dice Tsakiris? que ?más allá de las asociaciones negativas entre la amenaza y la raza que existen en nuestra cognición, su expresión está influenciada también por señales neurofisiológicas?.

En particular, destaca, ?nuestros hallazgos muestran que las asociaciones raciales estereotipadas negativas no están solo asimiladas en nuestra cultura sino también en nuestra  fisiología?.

En su opinión, el hecho de que gracias a su estudio se tenga un conocimiento adicional sobre este importante mecanismo podría servir para entender mejor la comunicación entre corazón y cerebro. ?También será útil para diseñar intervenciones que puedan potenciar procesos cognitivos más controlados con el fin de mitigar las tragedias causadas por prejuicios raciales?, concluye.
enero 19/2017 (agenciasinc.es)

El pinzamiento del cordón umbilical dos o tres minutos después del nacimiento puede reducir el riesgo de anemia en niños de 8 y 12 meses, según un estudio publicado en JAMA Pediatrics.

El desarrollo de anemia y déficit de hierro a temprana edad se asocian a un menor neurodesarrollo que, a veces se acompaña de alteraciones en el sistema cognitivo, al sistema motor y a las habilidades del comportamiento. Los alimentos enriquecidos y los suplementos son los tratamientos a los que normalmente se recurre. Sin embargo, un estudio publicado en JAMA Pediatrics, indica que retrasar el pinzamiento del cordón umbilical puede ser una alternativa “más barata” y adecuada  para reducir el riesgo de déficit de hierro y anemia. Pinzar el cordón umbilical dos o tres minutos después del parto, en vez de hacerlo de forma inmediata, puede reducir los riesgos debido a la posterior transfusión de sangre fetoplacentaria.

Ola Andersson, de la Universidad de Uppsala, examinó si el pinzamiento tardío (esperando unos dos o tres minutos), en comparación con el pinzamiento precoz, puede reducir la anemia en la infancia. En el ensayo clínico han colaborado 540 recién nacidos, separados equitativamente entre pinzamiento tardío y precoz. Al cumplir los 8 meses, se realizaron pruebas para conocer las cifras de los glóbulos rojos y la hemoglobina. El nivel medio de hemoglobina fue mayor en los casos de pinzamiento tardío y, de acuerdo con los resultados, la anemia era menos prevalente.

“Este estudio muestra que el pinzamiento retrasado, al menos 180 segundos, es efectivo para reducir la anemia en niños a los 8 a 12 meses en una población de alto riesgo, con un coste mínimo y sin aparentes efectos adversos. Si la intervención fuera implantada a escala global, se podría traducir a 5 millones menos de niños de alrededor de ocho meses de edad sin anemia, con su particular importancia para la salud pública en Sudáfrica y África Subsahariana, donde el predominio de anemia es más alto”, concluye el artículo.
enero 19/2017 (diariomedico.com)

La escualamina, un compuesto químico aislado en el hígado de una especie común de tiburón, podría ser la base para un nuevo medicamento que reduzca los efectos de la enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad neurodegenerativa afecta a una de cada 1000 personas en el mundo.

Un compuesto químico aislado en el hígado de una especie común de tiburón ?la mielga? podría ser la base para un nuevo fármaco que pueda frenar el párkinson, la dolencia neurodegenerativa con más prevalencia hoy en día, ya que afecta a una de cada 1000 personas en el mundo.

Así lo demuestra un estudio, en el que ha participado Nunilo Cremades, investigadora Ramón y Cajal del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, junto a investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido).

El trabajo, publicado en PNAS, determina los mecanismos de acción de dicho compuesto, la escualamina, en relación al párkinson.

Este compuesto inhibe los procesos iniciales que llevan a la proteína involucrada en la enfermedad (la alfa-sinucleína) a formar los cuerpos de Lewy tanto en las formas esporádica como hereditaria del párkinson y reduce la toxicidad de los agregados dañinos una vez formados.

Se desconocen los mecanismos de toxicidad

La enfermedad de Parkinson, así como otros desórdenes neurodegenerativos como el alzhéimer, se caracteriza por la presencia anormal de depósitos de proteínas agregadas en forma de fibras amiloides.

Aunque la proteína que agrega varía de una enfermedad a otra, la formación de fibras amiloides ocurre por un mecanismo común de mal plegamiento de la proteína y autoensamblaje en el que se generan diferentes tipos de formas oligoméricas y finalmente fibras amiloides insolubles que se depositan y acumulan en diferentes órganos o tejidos.

Estos agregados de proteínas son tóxicos y desencadenan una cascada de procesos patológicos y neurodegenerativos, aunque aún se desconocen los mecanismos de toxicidad. De hecho, el desarrollo de estrategias terapéuticas está resultando muy complicado debido al desconocimiento de las bases moleculares de la enfermedad.

En la actualidad no existe ningún tratamiento que erradique el párkinson, tan solo tratamientos sintomáticos con problemas colaterales graves.
enero 19/2017 (agenciasinc.es)

La aparición de palmitato de paliperidona en administración trimestral -cuatro veces al año- ofrece garantías de éxito en el control de la esquizofrenia, ya que favorece la adherencia al tratamiento, aspecto esencial para prevenir recaídas y lograr la recuperación a largo plazo en los pacientes afectados.

En España, cerca de 400 000 personas están diagnosticadas de esquizofrenia, un trastorno mental para el que la adherencia terapéutica es fundamental para asegurar el control de la enfermedad. El abandono del tratamiento constituye el principal factor de riesgo de recaída, cercana al 85 por ciento de los pacientes con esquizofrenia quienes, según los expertos, son muy reacios tomar la medicación básicamente porque la mayoría de ellos no se reconoce como enfermo.

“Solo un 15 por ciento de los pacientes tiene un episodios esquizofrénico controlable. El resto recae, hecho evitable que supone bajar escalones en lo que se refiere al deterioro y que se acompaña de mayores tasas de rehospitalización e ingresos más prolongados”, han puesto de manifiesto Fernando Cañas, jefe del Servicio de Psiquiatría del Hospital Psiquiátrico Rodríguez Lafora, de Madrid; y Miquel Bernardo, director de la Unidad de Esquizofrenia del Hospital Clínico, de Barcelona. Ambos profesionales han participado en la presentación de palmitato de paliperidona en administración trimestral, el intervalo de administración más largo disponible en el mundo para un antipsicótico de segunda generación que “disminuirá, por un lado, la falta de adherencia y la eficacia limitada de los tratamientos.

Liberación constante
La nueva molécula trimestral, que ya se administraba mensualmente, va a cambiar el panorama, pues permite el control de los síntomas de la esquizofrenia con solo cuatro administraciones al año, manteniendo la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad”, considera Bernardo. “Estos parámetros se asocian a una buena calidad de vida y a una elevada sastifacción por parte del paciente y de su familias”.

El palmitato de paliperidona, desarrollado y comercializado por la farmacéutica Janssen como Trevicta, en su presentación trimestral fue aprobado en la UE el pasado año y ya está disponible y financiado en España, tras superar los dos estudios en fase III que llevaron a su autorización. Se presenta como suspensión inyectable intramuscular de liberación prolongada que bloquea los receptores de los neurotransmisores de dopamina y serotonina. Según Antonio Fernández, director del Acceso al Mercado y Government Affairs de Janssen, empresa que desarrolló el primer antipsicótico eficaz, el haloperidol, la acción de palmitato de paliperidona es la de un “antipsicótico de segunda generación que ha variado su farmacocinética. Tiene una liberación más prolongada, es constante. Su administración mensual ya fue un paso adelante. La trimestral, cuatro veces al año, es un avance muy significativo”.

Estudios en fase aguda y primer episodio
Para Cañas, el principal objetivo del manejo de la esquizofrenia -cuyo tratamiento integral también pasa por la adopción de estrategias psicológicas, entre otras-, es prevenir las recaídas con el control de los síntomas negativos y positivos. “Prevenir la fase o episodio agudo no es posible, por lo que la prevención secundaria es esencial”. La indicación de la molécula trimestral se centra en pacientes adultos con esquizofrenia cuyos primeros episodios agudos han sido previamente estabilizados con Trevicta mensual. No obstante, las ventajas que ofrece la nueva dispensación han originado que se esté planteando “incorporar la molécula de acción prolongada a los primeros episodios y fase aguda”.

Los estudios que han permitido la autorización de la nueva indicación -en España pacientes de diez centros- demuestran que la administración trimestral de la molécula es al menos tan eficaz en la prevención de recaídas como la formulación mensual, sin mostrar ninguna señal de seguridad nueva o inesperada. “La posibilidad trimestral permite centrarse no solo en intervenciones farmacológicas, “lo que ofrece al paciente mayor estabilidad, mejor integración y normalización”.
enero 19/2017 (diariomedico.com)

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Draft Guidance on Paliperidone Palmitate

Efficacy and Safety of the 3-Month Formulation of Paliperidone Palmitate vs Placebo for Relapse Prevention of Schizophrenia

Investigadores de Cataluña han identificado mutaciones inactivadoras en una serie de genes involucrados en la respuesta inmunológica y que pueden condicionar la respuesta de los pacientes de cáncer de pulmón a los nuevos tratamientos con inmunoterapia.
Científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) han identificado mutaciones inactivadoras en una serie de genes que codifican para proteínas del complejo de histocompatibilidad HLA-I, involucrado en la respuesta inmunológica, y que puede condicionar la respuesta de los pacientes de cáncer de pulmón a los nuevos tratamientos con inmunoterapia. El estudio, fruto de la colaboración entre varios centros nacionales e internacionales, ha sido publicado en Clinical Cancer Research.

“Inicialmente hicimos un cribado genético de tumores de cáncer de pulmón empleando modelos de xenografts, es decir, tumores humanos que crecen en ratones, para obtener tumores con poca carga de células humanas normales”, explica Montse Sanchez-Cespedes,coautora del trabajo. La secuenciación de los tumores permitió identificar varios genes mutados, incluyendo oncogenes y genes supresores tumorales conocidos, y otros no descritos previamente. “Entre estos últimos, nos llamó la atención el gen B2M por su implicación en el funcionamiento del sistema inmunitario, objetivo de nuevas terapias desarrolladas para este tipo de cánceres”.

En una etapa posterior se validó la observación, utilizando un amplio panel de tumores de pulmón que permitió determinar que la frecuencia de mutaciones de B2M en cáncer de pulmón es de un 6-8 %. Paralelamente, los investigadores demostraron que la reintroducción de novo de este gen en líneas celulares que eran deficientes en B2M restablece el funcionamiento del complejo HLA-I.

Respuesta de los pacientes a inmunoterapia

Los nuevos tratamientos con inmunoterapia tienen por objetivo bloquear la actividad de ciertas proteínas que inhiben el sistema inmunitario. En cáncer de pulmón, esta opción terapéutica ha dado resultados esperanzadores en aproximadamente un 20 % de los pacientes. No obstante, el tratamiento solo puede ser efectivo si el complejo HLA-I de la célula tumoral es funcional.

Gracias a una colaboración con el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el equipo de IDIBELL pudo trabajar con muestras de 14 pacientes sometidos a inmunoterapia para determinar los niveles de B2M y de otras proteínas o moléculas relacionadas con el funcionamiento del complejo HLA-I. “A pesar de disponer de un número de muestras limitado, pudimos observar una tendencia clara; en aquellos pacientes con tumores que expresaban elevados niveles de estas proteínas la respuesta a la terapia era superior”, explica la investigadora.

“En un futuro cercano, si disponemos de suficientes muestras, nos gustaría confirmar la correlación entre la expresión de B2M y la respuesta al tratamiento observada en este estudio”, apunta Sanchez-Cespedes. “Paralelamente, intentaremos buscar nuevos perfiles genéticos o componentes moleculares que puedan servir para determinar la respuesta de los pacientes a inmunoterapia aparte de los niveles de B2M y PD-L1 (una de las dianas de estos tratamientos), y caracterizar otros genes relacionados con estos procesos inmunitarios”.
enero 19/2017 (agenciasinc.es)