En un artículo publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), investigadores de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, describieron la estructura de una enzima importante para el metabolismo del protozoo Leishmania major, causante de leishmaniasis cutánea.

Según los autores, los resultados de esta investigación ?apoyada por la FAPESP? abren el camino hacia el desarrollo de medicamentos que podrán ser útiles tanto en el tratamiento de los diversos tipos de leishmaniasis como también en el de la enfermedad de Chagas y el de la enfermedad del sueño (la tripanosomiasis africana).

?La proteína hallada en L. major es muy parecida a la existente en el Trypanossoma cruzi [el causante de la enfermedad de Chagas] y en el T. brucei [causante de la enfermedad del sueño]. Por otra parte, es muy diferente a la enzima encontrada en humanos. Esto la convierte en un blanco sumamente interesante para el desarrollo de fármacos?, afirmó Maria Cristina Nonato, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP), en São Paulo, y coordinadora del estudio.

La proteína descrita en el artículo, conocida como fumarato hidratasa, se encarga de catalizar la conversión reversible de malato en fumarato, metabolitos importantes para la supervivencia del parásito.

En humanos, su deficiencia está relacionada con diversas enfermedades, tales como la aciduria fumárica, considerada un error innato del metabolismo y caracterizada por la pérdida de tono muscular, un retraso psicomotor y convulsiones, entre otros síntomas. Otros ejemplos son la leiomiomatosis cutánea y uterina (neoplasias benignas de la musculatura lisa) y el carcinoma renal.

En el artículo, los investigadores demostraron que, al ovillarse, esta proteína asume un formato tridimensional nunca antes descrito en la literatura científica, que se asemeja a la imagen de un corazón.

También se identificaron durante la investigación los principales residuos de aminoácidos implicados en la reacción catalítica. Este conocimiento, según Nonato, permite desarrollar inhibidores de la actividad enzimática que podrán testearse para evaluar su efecto antiparasitario.

El trabajo empezó durante los proyectos de maestría y de doctorado de Patrícia Rosa Feliciano, bajo la dirección de Nonato. En ese marco, se desarrollaron las metodologías destinadas a clonar la proteína, expresarla en bacterias y purificarla.

Pero el avance solo fue posible merced a una colaboración sellada con la investigadora Catherine Drennan, del Massachusetts Institute of Technology (MIT), en Estados Unidos. Sucede que la actividad de la fumarato hidratasa queda inhibida al entrar en contacto con el oxígeno. Por ende, para estudiarla más profundamente, es necesaria una estructura conocida como glove box, una cámara cerrada herméticamente a cuyo interior solo puede ingresarse mediante el uso de guantes. Dentro de dicha cámara, se inserta nitrógeno para expurgar todo el contenido de oxígeno de su interior.

?Aún no contamos en Brasil con una infraestructura ideal para trabajar con proteínas sensibles al oxígeno. Todo el proceso de purificación y cristalización tendiente a determinar la estructura se realizó en el MIT, en colaboración con Drennan y con el aporte de una Beca de la FAPESP referente a una pasantía en el exterior?, comentó Nonato.

Con la proteína purificada y cristalizada, el grupo logró investigar su estructura tridimensional empleando una técnica conocida como cristalografía por difracción de rayos X.

?Por la forma en que el cristal de proteína difracta la radiación emitida sobre éste es posible descubrir qué tipo de átomo se encuentra presente y su posición en la molécula. Por lo tanto, existe una correlación entre el contenido atómico y el patrón de difracción; y empleamos esa información para reconstruir la estructura de la proteína. Como el cristal contiene innumerables copias de la misma molécula, esto ayuda a amplificar la señal?, explicó Nonato.

Luego el grupo creó versiones mutantes de la proteína, cuya estructura cristalográfica también investigaron, y mapearon su mecanismo catalítico. Los datos de esa segunda parte de la investigación saldrán publicados en poco tiempo más.

?Hemos desarrollado incluso un inhibidor que está funcionando bien, pero aún no contamos con los resultados referentes a sus efectos en los parásitos?, comentó Nonato.

En estudios anteriores, el grupo ya había demostrado que en la L. major se encuentran dos isoformas de fumarato hidratasa: una en la mitocondria y otra en el citosol (el líquido que ocupa el citoplasma celular). Según Nonato, la isoforma mitocondrial estaría implicada en la producción de energía para el parásito.

?Lo interesante es que son dos proteínas muy parecidas, pero con roles distintos en el organismo. Por ende, cuando se las inhibe, se interfiere en más de una vía metabólica. Creemos que de esta forma puede desencadenar efectos mayores que fármacos que interfieren en una sola vía?, sostuvo la investigadora.

La leishmaniasis tegumentaria o cutánea es transmitida a los seres humanos a través de la picadura de flebótomos conocidos como jejenes (género Lutzomyia) y su principal característica es el surgimiento de úlceras en la piel y en las mucosas de las vías aéreas superiores.

En Brasil esta enfermedad es causada fundamentalmente por protozoarios de la especie L. braziliensis. Sin embargo, Nonato desarrolló el estudio con la especie L. major, debido a que de ésta se secuenció el genoma primeramente.

Existen también otras especies de protozoos del mismo género que causan leishmaniasis visceral, que está considerada como una de las seis parasitosis más importantes en humanos.
febrero 5/2017 (noticiasdelaciencia.com)

Una investigación conjunta canadiense-china descubrió que las reacciones bioquímicas que causan la enfermedad de Alzheimer podrían empezar en el útero o justo después del nacimiento si el feto o recién nacido no recibe suficiente vitamina A.

El estudio también mostró que los suplementos con vitamina A administrados a los recién nacidos podrían ser efectivos en la desaceleración de la enfermedad cerebral degenerativa. Los hallazgos se basan en estudios realizados en ratones modificados genéticamente. La investigación fue anunciada la semana pasada por la Universidad de Columbia Británica (UBC) en Vancouver, oeste de Canadá.

La investigación fue llevada a cabo por el Dr. Weihong Song en la UBC y por el Dr. Tingyu Li junto con otros especialistas en el Hospital Infantil de la Universidad Médica de Chongqing, en el suroeste de China. ‘Nuestro estudio muestra con toda claridad que la deficiencia marginal de vitamina A, incluso durante el embarazo, afecta el desarrollo del cerebro y tiene un efecto duradero que podría facilitar el mal de Alzheimer en la vida posterior’, declaró Song, un profesor de psiquiatría en la UBC y presidente de Investigación de Canadá de la Enfermedad de Alzheimer.

Song comentó a Xinhua que sus hallazgos fueron resultado de un proyecto de investigación de cinco años que se basa en los estudios previos que vincularon los bajos niveles de vitamina A con el deterioro cognitivo. Los investigadores estudiaron a 330 ancianos en Chongqing y descubrieron que 75 por ciento de quienes padecían una deficiencia moderada o significativa de vitamina A presentaban deterioro cognitivo, en comparación con 47 por ciento de quienes tenían niveles normales de vitamina A. ‘Como la vitamina A está correlacionada o asociada a la demencia y al deterioro cognitivo en los ancianos, consideramos que podríamos revisar si la deficiencia de vitamina A en las etapas tempranas (de la vida) tiene algún efecto en las etapas posteriores de desarrollo del alzhéimer. Allí fue de donde partimos’, comentó.

La deficiencia de vitamina A es más común en los países en desarrollo y en áreas pobres, aseguró Song. ‘De acuerdo con un estudio de la Organización Mundial de la Salud, existen cerca 200 millones de niños de preescolar que padecen deficiencia de vitamina A y cerca de 20 millones de mujeres embarazadas que tienen niveles deficientes de la vitamia’, indicó.

Los investigadores examinaron los efectos de la privación de vitamina A en el útero e infancia en ratones modelo de alzhéimer. Las etapas tempranas de desarrollo son periodos cruciales durante los cuales el tejido cerebral es ‘programado’ para el resto de la vida de una persona.

Song indicó que hallaron que incluso una leve deficiencia de vitamina A incrementó la producción de beta amiloide, la proteína que forma las placas que asfixian y matan neuronas en la enfermedad de Alzheimer. También descubrieron que sus ratones de prueba, cuando fueron privados de la vitamina A, tuvieron un peor desempeño de adultos en una prueba estándar de aprendizaje y memoria. Incluso cuando los ratones privados de vitamina A en el útero recibieron una dieta normal cuando eran cachorros, se desempeñaron peor que los ratones que recibieron una cantidad normal del nutriente en el útero, pero fueron privados de la vitamina después de nacer. Song dijo que eso significa que el daño al cerebro ya se había provocado estando en el útero.

Los investigadores señalaron que sus hallazgos también muestran que es posible cierta reversión. Los ratones que fueron privados de la vitamina A en el útero pero recibieron suplementos inmediatamente después de nacer se desempeñaron mejor en las pruebas que los ratones que no recibieron los suplementos. ‘En ciertos casos, proporcionar suplementos a los ratones modelo del mal de Alzheimer recién nacidos pudo reducir el nivel de beta amiloide y mejoró los déficits de aprendizaje y de memoria’, afirmó. ‘Es decir, entre más pronto mejor’, agregó. Song subrayó que las mujeres embarazadas no deben preocuparse demasiado por estos hallazgos. Las embarazadas no deben ingerir una cantidad excesiva de suplementos de vitamina A y más bien deben enfocarse en tener una dieta saludable y equilibrada para garantizar niveles adecuados de nutrientes.

La vitamina A es muy importante para el desarrollo del cerebro, los ojos, la piel y el sistema inmune y se encuentra en alimentos como zanahorias, vegetales de hojas verdes, papas dulces e hígado, indicó Song.

‘No sugiero que una mujer embarazada que tenga una dieta balanceada consuma vitamina A porque en exceso, la vitamina A es perjudicial para el desarrollo embrionario. Podría ocasionar defectos de nacimiento’, advirtió.

El próximo paso en la investigación podría ser estudiar si existen tasas más altas del mal de Alzheimer en países en desarrollo y en comunidades pobres, señaló.

‘Si se observa el mundo de bajos ingresos, la expectativa de vida es muy corta’, dijo. Las enfermedades cognitivas tienden a aparecer a los 60 años o posteriormente, lo que representa un desafío para evaluar la salud cognitiva en pacientes ancianos con una deficiente nutrición.
febrero 5/2017 (Xinhua)

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Marginal vitamin A deficiency facilitates Alzheimer?s pathogenesis

La administración de células T CAR anti-CD19 ha mostrado resultados impresionantes en pacientes con linfoma B difuso de célula grande, la forma más frecuente de linfoma no Hodgkin en adultos, como se ha destacado en la reunión post-ASH.

La terapia celular y la génica protagonizan los hallazgos más significativos del congreso de la Asociación Americana de Hematología (ASH), que la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) ha expuesto en la reunión post-ASH, con la asistencia de más de 700 profesionales. Ramón García Sanz, vicepresidente 2º de la SEHH y médico adjunto del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca, ha destacado “los impresionantes resultados de la terapia T CAR anti-CD19 en pacientes con linfoma B difuso de célula grande”, la forma más frecuente de linfoma no Hodgkin en adultos. Este ensayo “supone un espectacular paso adelante en hematología, creo que semejante al que tuvo el trasplante de médula ósea en los años 80″, afirma. “Una metodología que veíamos extraordinariamente compleja para una patología rara -la leucemia linfoblástica ultrarresistente- se demuestra accesible y eficaz en linfoma B difuso de célula grande, una de las principales preocupaciones de los hematólogos en su práctica clínica diaria”.

En el abordaje de las neoplasias de línea B en general, “tenemos que hacer hincapié en la consolidación de los nuevos fármacos (inhibidores de BTK, nuevos anticuerpos monoclonales, etc.) y en los estudios que ahora justifican la aparición de resistencias a algunos de estos medicamentos”, afirma el experto. “También hay que hacer referencia a los nuevos datos de terapia inmune (anti-PD1) en linfoma de Hodgkin y a su mejora en las indicaciones de algunos tipos concretos (mediastínico primario, síndrome de Richter, etc.)”.

Otro hallazgo relevante presentado en la reunión de ASH 2016 es “la posibilidad de manipular el genoma de los pacientes con drepanocitosis para incrementar los niveles de hemoglobina fetal”, apunta García Sanz. Esta enfermedad hereditaria de la sangre “está empezando a ser una patología emergente en España y se caracteriza por una alteración morfológica de los glóbulos rojos”, comenta Pascual Marco, vicepresidente primero de la SEHH y jefe del Servicio de Hematología del Hospital General Universitario de Alicante. Estas células anormales pierden su plasticidad, por lo que pueden obstruir los vasos sanguíneos pequeños y reducir el flujo de la sangre. La supervivencia de los glóbulos rojos está disminuida, con la consiguiente anemia (anemia drepanocítica o de células falciformes). La disminución de la oxigenación de los tejidos y la obstrucción de los vasos sanguíneos puede producir crisis dolorosas, infecciones bacterianas graves y necrosis.

Aparte de lo ya apuntado en terapia celular, García Sanz destaca el resultado del estudio Stamina, que “parece zanjar una vieja polémica en el abordaje del mieloma múltiple, demostrándose que la consolidación post-trasplante autólogo -ya sea con segundo trasplante o con combinaciones de nuevos fármacos- no tiene sentido si se utiliza tratamiento de mantenimiento”, señala el experto.

Terapia génica en hemofilia B
En hemostasia, Marco se ha referido a “la capacidad de transferir el gen del factor IX a pacientes con hemofilia B con capacidad para producir factor en cantidades suficientes (casi normales) durante más de un año y a la regulación de las células T para evitar el riesgo de desarrollo de inhibidores”. Por su parte, en trombosis, “se ha presentado un trabajo muy interesante sobre la terapia ADAMTS13 recombinante en púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) congénita”, añade.

Por último, el experto ha destacado los avances en la producción de sangre artificial mezclando técnicas recombinantes y nanotecnología. “Es una promesa que tendrá que llegar a la práctica clínica cuando haya resultados amplios en los diversos escenarios”, explica.
febrero 5/2017 (diariomedico.com)

Con una sola dosis, una vacuna de ARNm obtiene resultados muy prometedores frente al virus de Zika en modelos animales.
Una vacuna administrada en una sola dosis podría servir para inmunizar frente al virus de Zika, si se confirman en ensayos clínicos los resultados obtenidos con un candidato vacunal en ratones y monos. La inmunización se estudia por científicos de la Facultad de Medicina Perelman, en la Universidad de Pensilvania. Según se publica en Nature, las pruebas preclínicas obtuvieron respuestas inmunes prometedoras.

“Observamos una inmunidad protectora rápida y duradera sin eventos adversos, por lo que pensamos que este candidato a vacuna constituye una estrategia prometedora en la lucha contra el virus de Zika”, dice el autor principal del trabajo, Drew Weissman, profesor de Enfermedades Infecciosas en la citada universidad estadounidense. “Esperamos comenzar los ensayos clínicos en los próximos doce a dieciocho meses”.

La investigación se lleva a cabo en colaboración con el laboratorio de Weissman y otros, incluyendo el grupo de Barton F. Haynes en la Universidad de Duke y el de Theodore C. Pierson, en el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (Niaid), de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Espoleados por los recientes brotes de virus de Zika en América Latina y en algunas partes de Estados Unidos, científicos de todo el mundo trabajan para desarrollar una vacuna, y ya se han probado varias candidatas en animales. Esta nueva inmunización es la primera en mostrar una protección tan potente y duradera sin emplear un virus vivo.

Las vacunas víricas tradicionales contienen una versión atenuada o muerta del virus o bien proteínas virales aisladas. Por el contrario, esta vacuna utiliza pequeñas hebras de ARN que contienen los códigos genéticos para fabricar las proteínas virales. Estas moléculas de ARN son versiones modificadas de los llamados ARN mensajeros (ARNm) que normalmente llevan información de los genes y sirven como una especie planos para la fabricación de proteínas dentro de las células. En este caso, los ARNm – producidos y purificados en un laboratorio o una planta de producción biotecnológica- se administran como una vacuna normal mediante una inyección.

Los ARNm inyectados normalmente serían eliminados del cuerpo en cuestión de minutos por el sistema inmunológico del paciente, pero estos ARNm se modifican para que el sistema inmunológico los ignore y así puedan entrar fácilmente en las células. Una vez dentro de ellas, son absorbidos por la maquinaria de fabricación de proteínas celulares e inducen la producción, durante semanas, de las proteínas virales que codifican.

Esa producción extendida de proteínas virales imita lo que lograría una vacuna de virus vivo. Las vacunas de virus vivos, que utilizan versiones de replicación lenta del virus contra el que se pretende proteger, tienden a inducir una protección inmunitaria mucho más potente en comparación con las vacunas basadas en versiones no replicantes de un virus o de proteínas virales aisladas. Sin embargo, entre sus desventajas potenciales se encuentra la infección nociva con el virus en personas a las que debilitan el sistema inmunológico.

Otra estrategia vacunal novedosa consiste en utilizar virus inocuos, como los adenovirus modificados, para administrar genes que codifican proteínas inmunitarias víricas. Hasta la fecha, una de estas vacunas basadas en adenovirus es la única candidata que ha demostrado generar una protección fuerte en monos con una sola dosis. Sin embargo, el sistema inmune tiende a atacar a los adenovirus y en algunos casos puede neutralizarlos antes de que lleguen a entregar sus cargas de inmunización. La estrategia basada en ARNm no tiene ninguno de estos inconvenientes.

Dos proteínas
La nueva vacuna candidata contiene ARNm que codifican dos proteínas clave de una cepa del virus de Zika aislada en un brote de 2013. Los investigadores descubrieron que en ratones, una sola inyección de 30 microgramos de estos ARNm -una pequeña fracción de la dosis utilizada normalmente para una vacuna- indujo una respuesta inmune rápida, que protegía a los ratones de la exposición intravenosa de otra cepa diferente de un virus de Zika, dos semanas más tarde. Esa protección, que se tradujo en una presencia indetectable del virus en el torrente sanguíneo pocos días después de la exposición, se mantuvo incluso cuando los ratones fueron expuestos al virus cinco meses después de la vacunación.

Otras pruebas realizadas con macacos también mostraron que una única dosis de la vacuna de 50 microgramos proporcionó una protección robusta contra la exposición al virus cinco semanas más tarde.

En ambos casos, las pruebas de neutralización del virus indicaron que la vacuna indujo altos niveles de anticuerpos que bloquean la infección por zika; dichos niveles alcanzaron su máximo después de varias semanas y luego permanecieron lo suficientemente altos como para ser protectores, potencialmente durante años.

“Nuestro trabajo sugiere que esta nueva estrategia de vacuna induce un nivel de neutralización del virus aproximadamente 25 veces mayor, después de una dosis única, que la que se ve en las vacunas estándar”, dice Weissman.

El método de la vacuna de ARNm tiene otras ventajas, agrega Weissman: “Si una vacuna es eficaz después de una sola inmunización, la infraestructura necesaria para administrarla será mucho más simple. La producción de una vacuna basada en ARNm es también más fácil y menos cara, en comparación con las tradicionales vacunas basadas en virus o proteínas virales”.
febrero 5/2017 (diariomedico.com)

Un trabajo internacional liderado por científicos de Bahía Blanca, en Argentina, traza caminos para mejorar el diagnóstico de la osteoporosis y reducir así el riesgo de fracturas de vértebras, cadera o muñecas, entre otras complicaciones.

La osteoporosis se define como la disminución de la resistencia ósea. Sin embargo, las densitometrías convencionales, basadas en rayos X y orientadas a analizar la distribución del calcio, solo son capaces de determinar ese parámetro con un 70 por ciento de precisión.

Ahora, los investigadores de la Universidad Nacional del Sur (UNS) lograron incrementar esa proporción al 86-90 por ciento. Para ello, analizaron imágenes clínicas de 17 vertebras de pacientes con distintos grados de osteoporosis, obtenidas con equipos de tomografía computada en 3D de alta resolución. Y luego diseñaron un algoritmo que incorporaron a un software.

?Los resultados son alentadores, pero aún es preciso realizar más estudios para confirmar nuestros hallazgos y mejorar aún más el desempeño de nuestro desarrollo?, señaló a la Agencia CyTA-Leloir el primer autor del trabajo, Felix Thomsen, informático del Departamento de Ingeniería Eléctrica y de Computadoras de la UNS.

El trabajo, publicado en la revista Medical Physics, fue firmado en conjunto con colegas de la UNS y de Alemania. Una valoración más exacta de la resistencia del hueso permitiría implementar de manera más efectiva estrategias de prevención de fracturas.

?Planeamos probar nuestro software en un estudio más amplio que incorpore más muestras para reforzar los resultados y poder así transferir una herramienta al ámbito de la salud que permita realizar diagnósticos más precisos?, destacó Thomsen quien también es investigador del CONICET.
febrero 5/2017 (noticiasdelaciencia.com)