La Clínica Universidad de Navarra y el Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid han anunciado que están probando en humanos un fármaco experimental para tratar tumores sólidos de mal pronóstico mediante inmunoterapia. El medicamento, denominado BO-112, se inyecta directamente en el tumor y ha sido desarrollado por la start-up española Biocontech.

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento contra el cáncer basado en la estimulación de las defensas naturales del cuerpo para combatir la enfermedad, reactivando el sistema inmunitario del paciente.

El Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid y la Clínica Universidad de Navarra han anunciado que desde el pasado mes de octubre se está llevando a cabo un ensayo clínico de la primera inmunoterapia contra el cáncer desarrollada íntegramente en España. El tratamiento se está aplicando en pacientes con tumores sólidos de mal pronóstico, utilizando un fármaco experimental, denominado BO-112, que se inyecta en el tumor y no por vía intravenosa como se hace con otras terapias similares.

?El ensayo incorpora la idea novedosa de administrar esta inmunoterapia directamente dentro de lesiones tumorales. Se persigue un efecto de vacunación in situ. Nuestra principal esperanza radica en que el nuevo tratamiento entre en acción con otros fármacos de inmunoterapia ya aprobados para su uso clínico o en desarrollo?, explica Ignacio Melero, coautor del trabajo de la Clínica Universidad de Navarra.

El fármaco combina tanto la inmunoterapia como la autofagia, proceso por el que el japonés Yoshinori Ohsumi ganó el Premio Nobel de Medicina en 2016.

Primeras pruebas con humanos

El ensayo entra en su fase 1 ?el fármaco se prueba por primera vez en humanos? y su objetivo será analizar la seguridad y la dosis del medicamento. Son cinco los pacientes que ya han recibido el tratamiento aunque la selección sigue abierta para incorporar a nuevos sujetos.

?Los objetivos fundamentales son conocer el perfil de seguridad del fármaco y ahondar en su mecanismo de acción, tras la administración de BO-112?, explica Iván Márquez Rodas, oncólogo del Gregorio Marañón y codirector del trabajo.

El ensayo pretende probar el producto con entre 12 y 18 afectados de tumores sólidos agresivos. Se evaluará la situación de los pacientes en el momento de la inyección del fármaco controlando su evolución entre siete y catorce días después, señalan las instituciones.

Si los resultados son positivos, se valorará el potencial terapéutico del BO-112, tanto solo como combinado con otros productos inmunooncolígicos.

?Aunque la inmunoterapia está revolucionando el tratamiento de algunos tipos de cáncer, los porcentajes de respuesta tienen un amplio margen de mejora, por lo que la terapia de combinación entre distintos medicamentos que estimulen el sistema inmune es la gran esperanza de la oncología?, apuntan los investigadores.

Los científicos esperan poder comunicar los primeros resultados en el próximo congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, que se celebrará en Chicago (Estados Unidos) del 2 al 6 de junio de 2017.

Los doctores Iván Márquez Miguel Martín, Ignacio Melero, y Marisol Quintero, directora de Bioncotech / Hospital Universitario Gregorio Marañón

Colaboración con la empresa privada

Si bien el estudio se lleva a cabo en hospitales públicos, el fármaco lo ha desarrollado la start-up española Biocontech. En 2010 el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) licenció el BO-112 a esta empresa biotecnológica que se creó precisamente a raíz de este acuerdo.

Este es el primer medicamento probado en humanos que nace a partir de una investigación del CNIO. ?Los científicos tenemos generalmente pocas oportunidades de ver cómo nuestros resultados del laboratorio se acercan de modo directo al paciente. Estamos muy orgullosos de este gran paso?, afirma Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del CNIO.

?Para una start-up como la nuestra, llevar un medicamento a la clínica es ya un hito, pero el comienzo de este ensayo nos vuelve a poner el cuentakilómetros en el cero, ya que ahora hay que demostrar la validez de nuestros hallazgos en pacientes?, subraya Marisol Quintero, directora general de Biocontech.
febrero 28/2017 (agenciasinc.es)

Investigadores españoles han encontrado que la proteína ApoD desarrolla su función en los lisosomas, vesículas tradicionalmente implicadas en eliminar la llamada basura celular. El trabajo se ha publicado en PLoS Genetics.

lisosomas

Investigadores del laboratorio Laz-Lab del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto de la Universidad de Valladolid (UVa) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas-CSIC, y del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL), han desvelado el mecanismo de acción de la apolipoproteína D (ApoD), una proteína clave en el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. El trabajo ha sido publicado recientemente en PLoS Genetics.

Diversos estudios habían comprobado previamente que ApoD es una de las proteínas que incrementan su expresión con el envejecimiento en el cerebro de los mamíferos, así como en las enfermedades neurodegenerativas.

?Las cantidades de esta proteína aumentan en el cerebro tanto en el envejecimiento como en las enfermedades neurodegenerativas como mecanismo de protección. Ya se habían descrito las relaciones que existen entre esta proteína y las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento, pero no se conocía su mecanismo de acción?, explica Raquel Pascua-Maestro, primera autora del artículo, quien agrega que el objetivo del estudio ?ha sido determinar su función y el papel que realiza dentro de las células para hallar el origen de estas enfermedades, no solo tratarlas?.

Para ello, han empleado varios modelos tanto de mamíferos ?líneas celulares humanas y astrocitos de ratón, un tipo de células gliales del sistema nervioso central? como de invertebrados, en concreto el modelo de la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster).

En estos modelos han analizado cómo las células responden ante un estrés similar al que se produce durante el envejecimiento y dónde actúa ApoD, e inesperadamente han comprobado que la proteína se halla en los lisosomas, orgánulos implicados en la digestión y degradación de los desechos celulares. ?Y no solo ApoD se encuentra ahí y no se degrada, sino que cumple su función en esta parte de la célula?, subraya la investigadora.

Asimismo, para que los lisosomas puedan cumplir su función necesitan ser ácidos, y como el equipo científico se ha centrado en esa parte de la célula, también ha desarrollado una técnica que permite conocer cómo se encuentra la acidez en estos orgánulos y a la vez determinar qué lisosomas contienen ApoD. Estos experimentos han demostrado que ApoD ?ayuda a mantener esa acidez dentro de los lisosomas?.

Una posible diana terapéutica

Los hallazgos, publicados en la PLoS Genetics, tienen importantes implicaciones. En investigación básica se amplía el conocimiento sobre cómo funciona ApoD y el propio sistema nervioso, y a nivel aplicado, se pone en el punto de mira una posible diana terapéutica frente a las enfermedades neurodegenerativas.

?Hasta el momento las terapias de las distintas enfermedades neurodegenerativas eran muy diferentes porque no tenían ningún punto común. Ahora se ha encontrado el nexo de ApoD y podría ser una buena diana para tratarlas. De este modo, proporcionamos una herramienta básica para que aquellos investigadores que estén centrados en terapia puedan indagar en ese blanco presente en numerosas enfermedades como el alzhéimer, el párkinson o la ataxia, e incluso en algunas no degenerativas, como el cáncer?, detalla.

El propio grupo continuará trabajando en esta línea, en concreto, centrado en algunas de las enfermedades en las que están implicados los lisosomas y por ende ApoD, como la enfermedad de Niemann-Pick, un grupo de enfermedades hereditarias en las que los lípidos se acumulan en las células del bazo, el hígado y el cerebro, y también en la regeneración ante un daño nervioso.
febrero 28/2017 (agenciasinc.es)

El colesterol presente en las membranas de las células puede interferir en la función de una importante proteína de las membranas cerebrales, mediante una interacción desconocida hasta el momento. Según los resultados de un estudio publicado en Nature Communications, este hallazgo podrá convertirse en fármacos para tratar enfermedades como el alzhéimer.

Un estudio liderado por expertos del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y del Hospital Charité de Berlín (Alemania) demuestra, por primera vez, que el colesterol presente en las membranas de las células puede interferir en la función de una importante proteína de las membranas cerebrales, a través de un modo de interacción desconocido hasta el momento.

En concreto, el trabajo publicado en Nature Communications revela que el colesterol es capaz de regular la actividad del receptor de adenosina, invadiendo su interior y accediendo así a su centro activo. Esto permitirá idear nuevas formas de interacción con estas proteínas que, en un futuro, podrían convertirse en fármacos para tratar enfermedades como el alzhéimer.

El receptor de adenosina pertenece a la familia de las GPCRs (receptores acoplados a proteínas G), una amplia familia de proteínas ubicadas en la membrana de las células, que son clave en la transmisión de señales celulares y en la comunicación entre células. De ahí que las GPCRs estén involucradas en la mayoría de procesos fisiológicos relevantes, incluyendo la interpretación de estímulos sensoriales como la visión, el olor o el gusto, la regulación de la actividad del sistema inmune e inflamatorio o la modulación del comportamiento.

?El colesterol es un componente esencial de las membranas neuronales donde residen, entre otras proteínas, las GPCRs. Curiosamente, los niveles de colesterol de la membrana están alterados en enfermedades como el alzhéimer, donde tanto GPCRs como el receptor de adenosina desempeñan un papel clave?, explica Jana Selent, coordinadora del grupo de investigación en desarrollo de fármacos en base a receptores acoplados a proteínas G del GRIB, programa conjunto del IMIM y la Universidad Pompeu Fabra (UPF).

“Este estudio muestra por primera vez que el colesterol puede ejercer una acción directa sobre esta importante familia de proteínas en membranas neuronales, las GPCRs, y establece las bases de una vía de interacción entre la membrana celular y estas proteínas completamente desconocida hasta el momento?, añade la investigadora.

Hasta ahora se creía que el colesterol de membrana podía regular la actividad de estas proteínas mediante dos mecanismos: alterando las propiedades físicas de la membrana o uniéndose a la superficie de la proteína. En ambos casos, se pensaba que el colesterol solo podía ejercer su acción moduladora desde fuera de la proteína.

Cambio de paradigma

Mediante el uso de simulaciones moleculares de última generación, los investigadores fueron capaces de detectar que el colesterol puede abandonar la membrana neuronal y acceder al interior del receptor de adenosina, en concreto, al centro activo de este receptor. A partir de aquí, y en colaboración con la Universidad de Castilla-La Mancha, diseñaron un protocolo experimental para demostrar mediante el uso de ensayos con células que en efecto, el colesterol es capaz de modular la actividad de este receptor mediante el acceso a su interior.

?Los niveles de colesterol en las membranas celulares podría tener un efecto más directo de lo que se pensaba en el comportamiento de proteínas clave en enfermedades del sistema nervioso central. En concreto, niveles altos de colesterol de membrana como los presentes en enfermos de alzhéimer probablemente bloqueen el receptor de adenosina, lo que podría a su vez estar relacionado con ciertos síntomas observados en esta enfermedad?, explica Ramón Guixà González, investigador postdoctoral del Hospital Charité y primer firmante del artículo.

?A pesar de que hacen falta otros estudios para establecer esta relación, este trabajo aporta un conocimiento clave que podría ser utilizado en el futuro para el desarrollo de nuevas moléculas que, como el colesterol, tengan la capacidad de acceder al interior del receptor y modular así la actividad del mismo?, comenta el investigador.

Los resultados mostrados en este trabajo plantean un cambio de paradigma en la relación entre el colesterol de membrana y las GPCRs en el sistema nervioso central y abren nuevas vías de investigación en campos donde la relación colesterol-GPCR es esencial. Parece además que la vía de acceso del colesterol al interior del receptor es una huella evolutiva. Por tanto, es necesario elucidar si el mecanismo molecular descrito en este trabajo está presente en otras GPCRs y por tanto potencialmente involucrado en un amplio abanico de enfermedades del sistema nervioso central.
febrero 28/2017 (agenciasinc.es)

En la VIII Workshop de la Sociedad Española de Probióticos y Prebióticos, se ha puesto en evidencia la relación directa entre la prescripción médica de antibióticos y el aumento de la obesidad, tanto infantil como adulta, en todo el mundo.

tomar antibióticos puede engordar

Una investigación reciente liderada por Martin J. Blaser, profesor de la New York University Langone Medical Center de Estados Unidos, que asistió al VIII Workshop de la Sociedad Española de Probióticos y Prebióticos (SEPyP)  celebrado en Santiago de Compostela, evidencia la existencia de una relación directa entre el consumo de antibióticos y el aumento de la obesidad.

Según indicó Blaser durante su ponencia en este encuentro internacional sobre probióticos, en las últimas dos décadas la prescripción médica de antibióticos ha experimentado un gran incremento en todo el mundo y se ha producido en paralelo con el aumento de la obesidad, tanto infantil como adulta.

Mientras que hasta ahora la ingesta de calorías y la realización de ejercicio físico eran dos factores clave a analizar en personas con sobrepeso, actualmente habría que tener en cuenta también los antibióticos. Según el análisis de datos procedentes de Estados Unidos, el mapa de consumo en sus 50 estados federados muestra una correlación casi idéntica entre las regiones con más consumo de antibióticos y los que tienen un mayor incremento de la obesidad en los últimos años.

Ensayos clínicos posteriores, realizados con animales, han corroborado esa interrelación, dado que ante una mayor exposición a antibióticos se observa la acumulación de un mayor volumen de grasa. Además, Blaser también destacó que el incremento de la grasa se debe a que el uso de antibióticos altera directamente la microbiota y esto es especialmente crítico en las primeras etapas de la vida. Los estudios subsiguientes apuntan también a una posible relación entre el uso de antibióticos en la infancia y la creciente incidencia de diabetes de tipo 1.

Respecto a la función que tienen los probióticos en la lucha contra los efectos negativos de los antibióticos, el profesor animó a los médicos e investigadores presentes a desarrollar probióticos más eficaces, así como la realización de ensayos para probar de forma contundente su utilidad.

Consumo excesivo
Blaser quiso poner el valor de los antibióticos como una medicina revolucionaria pero alertó sobre su uso excesivo a día de hoy. Para ello, aportó datos, como que cada año en el mundo se suministran 73 000 millones de dosis. En el caso de Estados Unidos, los datos más recientes muestran 258 millones de prescripciones de antibióticos anuales, con una media general de 833 por cada 1000 personas. Especialmente preocupante es la prescripción a niños en su primer año de vida (1365 prescripciones por cada 1000) y de 2 a 9 años (1024 por cada 1000), lo que supone una muy elevada exposición que altera su flora intestinal a una edad muy temprana y que tiene consecuencias a medio y largo plazo.

También llamó la atención sobre el mayor consumo de antibióticos entre las mujeres adultas, que supera en un 40 por ciento al de los hombres. En España, la prescripción se sitúa en una situación media en la Unión Europea, aunque en crecimiento.

Beneficios del uso de probióticos
La obesidad infantil es una de las grandes pandemias del siglo XXI. En los últimos años varias investigaciones relacionan la microbiota intestinal con esta enfermedad y el uso de probióticos podría ser una línea de prevención y tratamiento frente al sobrepeso. Por otro lado, diversos estudios en recién nacidos ponen en evidencia que el uso de determinados probióticos disminuye el riesgo de enfermedades con alto nivel de mortalidad, como la enterocolitis necrotizante, una enfermedad grave que supone la muerte del tejido intestinal. Además, el equilibrio de la flora intestinal con probióticos podría prevenir el eczema atópico, un trastorno crónico que afecta a la piel.
febrero 28/2017 (diariomedico.com)

Un equipo cientifico, liderado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña, ha identificado la interacción entre dos proteínas que permite que las células cancerosas utilicen la fuerza física de las células sanas para escapar de los tumores e iniciar la metástasis. Según el trabajo, las células tumorales puedes reprogramar a sus vecinas sanas para que estas las arrastren más allá del tumor hacia otros tejidos.

células cancerígenas

La metástasis, responsable de la mayoría de muertes en pacientes con cáncer, es el proceso mediante el cual las células cancerosas se separan del tumor original y forman un tumor nuevo en otros órganos o tejidos del cuerpo. Aunque en un principio algunos tipos de carcinoma tienen una capacidad muy limitada para invadir el tejido que los rodea, acaban encontrando el mecanismo para conseguirlo, incrementando así la agresividad del cáncer.

Un equipo de investigadores, liderado por Xavier Trepat, profesor de investigación ICREA en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), ha identificado un mecanismo mediante el cual las células cancerosas consiguen escapar del tumor para promover la metástasis.

El estudio, que se ha publicado en Nature Cell Biology, y que ha recibido el impulso de la Obra Social ?La Caixa?, revela que las células tumorales pueden reprogramar a sus vecinas sanas para que estas las arrastren más allá del tumor hacia otros tejidos sanos.

Las víctimas del secuestro son los fibroblastos, un tipo de célula que se encarga de la síntesis y organización de la matriz extracelular. ?Los fibroblastos son profesionales del mantenimiento de los tejidos sanos y son capaces de crear túneles en los tejidos y desplazarse a través de ellos. Utilizan esta capacidad para restaurar los tejidos cuando sufrimos una herida?, afirma Anna Labernadie, investigadora Juan de la Cierva en el IBEC y primera autora del estudio.

Los investigadores han descubierto que las células cancerosas utilizan la movilidad de los fibroblastos para escaparse de los tumores y desplazarse por los tejidos. El entorno del tumor, o estroma, modifica a estos fibroblastos y los utiliza para la invasión. A partir de este momento, los fibroblastos se dedican a abrir paso a las células cancerosas, trazando caminos a través de la matriz extracelular que rodea el tumor.

Aunque esta interacción tumor-huésped ya se había descrito anteriormente, los investigadores del IBEC han demostrado que los fibroblastos no solo crean túneles más allá del estroma, sino que ejercen fuerzas físicas para arrastrar a las células de cáncer a través de estos túneles, promoviendo la invasión directa de tejido sano.

?Es parecido a un tren circulando por un túnel: los fibroblastos son las locomotoras y las células cancerosas los vagones?, comenta Labernadie. Mediante las medidas de fuerza, que se han tomado con técnicas desarrolladas y patentadas por el grupo del IBEC, los investigadores han mostrado por primera vez cómo los fibroblastos arrastran a las células de cáncer fuera del tumor para promover la metástasis.

La unión hace la fuerza

El principal reto del estudio fue identificar el mecanismo por el cual les células cancerosas se adhieren a los fibroblastos para moverse conjuntamente. Se trata de una interacción biofísica entre dos proteínas distintas, una localizada en la superficie de las células cancerosas, la E-caderina, y otra expresada en la superficie de los fibroblastos, la N-caderina.

?Estas proteínas son ganchos de escala nanométrica que permiten unir las células entre ellas. Hasta el momento se sabía muy poco sobre esta interacción, de hecho, no se le conoce ninguna utilidad fisiológica?, afirma Trepat.

Pese a la distinta naturaleza de ambas proteínas, el trabajo revela que las uniones entre células de cáncer y fibroblastos son igual de eficientes que las que se observan entre las células de cáncer, poniendo de relieve que esta interacción atípica es mucho más efectiva de lo que se pensaba.

?No es la primera vez que se observa una unión funcional entre dos tipos celulares distintos, pero nos ha sorprendido la gran eficiencia de estas uniones heterotípicas como transmisoras de fuerza para la invasión del cáncer?, comenta Trepat, también investigador de la Faculdad de Medicina de la Universidad de Barcelona y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).

Los investigadores utilizaron células y tejidos obtenidos de pacientes con cáncer de piel y de pulmón. ?Hemos identificado este mecanismo en tumores muy diferentes, lo cual nos hace pensar que puede ser general?, subraya Trepat. ?Dado el mal pronóstico que tienen los enfermos de cáncer que sufren metástasis, identificar los mecanismos que promueven el avance del tumor nos puede ayudar a encontrar maneras para frenarlo?, añade.

El hecho de que la interacción identificada en el estudio sea específica del cáncer la convierte en una diana terapéutica muy atractiva. El grupo que dirige Trepat ya ha creado una alianza con la farmacéutica Ferrer y la biotec Mind the Byte para diseñar inhibidores de esta interacción. ?El problema de muchas terapias contra el cáncer es que no solo eliminan las células tumorales, sino también las sanas. Estamos trabajando en el desarrollo de moléculas que inhibirían la progresión del tumor sin afectar el comportamiento fisiológico de las otras células?, concluye Trepat.

La investigación, que ha sido desarrollada en colaboración con el grupo de Erik Sahai en el Francis Crick Institute de Londres, ha recibido financiación del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, la Generalitat de Cataluña y el European Research Council, entre otros.
febrero 28/2017 (agenciasinc.es)

Con la edad, las personas experimentan cambios en la morfología del pie. Si el número del calzado no se adapta a estas transformaciones, los mayores ?que eligen con frecuencia los zapatos de forma incorrecta? sufren, entre otros síntomas, angustia, apatía, pérdida de equilibrio y caídas, según un estudio de la Universidad de A Coruña.

Un equipo de investigación liderado por la Universidad de A Coruña realizó en 2015 un estudio con personas de la tercera edad, con una media de 80 años. En él analizaban si los cambios que se producen en la morfología del pie en esta población y su tolerancia al dolor provocaban que usaran un calzado inadecuado. Los expertos confirmaron que la mayoría (83 %) no utilizaba el número correcto y que, en ocasiones, requerían utilizar uno diferente para cada pie.

?En esta etapa de la vida se producen cambios en la morfología del pie relacionados con el incremento de su ancho y longitud, y también con la tolerancia al dolor, la pérdida de masa muscular y tejido adiposo en los pies?, explica a Sinc Daniel López López, científico de la Universidad de A Coruña.

Ahora, un nuevo trabajo, dirigido por López y publicado en la Revista da Associação Médica Brasileira, analiza por primera vez las consecuencias de esta mala elección del calzado en la salud de los mayores.

?El estilo de vida a estas edades provoca que se utilice un calzado nocivo. Este hecho, unido a la aparición de enfermedades crónicas ?como obesidad, alteraciones vasculares, diabetes o artritis reumatoide?, produce un incremento preocupante (entre un 71 y un 87 %) de problemas en los pies de las personas mayores. Esto supone solicitar con más frecuencia atención médica y podológica, ya que afecta a su capacidad funcional y calidad de vida?, asegura el científico.

Menos independencia y bienestar

Los participantes en esta investigación fueron voluntarios de la Clínica Universitaria de Podología de la Universidad de A Coruña, con una media de 75 años. Los resultados demuestran que las personas mayores que se calzan de manera incorrecta poseen peor calidad de vida en todas las dimensiones relacionadas con el dolor, función del pie, calzado, salud del pie, salud general, actividad física, capacidad social y vitalidad.

Los trastornos más habituales son la aparición de deformidades en los huesos del pie, juanetes, alteraciones en la uñas, queratosis plantares y pies planos.

?Esto conduce a la cronicidad del dolor, infecciones, limitación de la movilidad al caminar, angustia, apatía, perturbación social, cambios en la distribución de las presiones en los pies ?relacionadas con pérdida de equilibrio y caídas?. Todo ello perjudica la salud, la independencia y el bienestar?, asegura López.

El experto aconseja que este estrato de población utilice zapatos de horma ancha, con un sistema de ajustes con correas o velcros, suelas de goma para evitar resbalones y caídas y, que a su vez, pueda reducirse el impacto en las articulaciones y la presión al caminar.

?La visita regular y el control periódico por parte del podólogo ayuda a prevenir, controlar y atenuar la aparición de alteraciones y deformidades de los pies, mejora la autonomía y, en definitiva, la calidad de vida de las personas?, concluye López.
febrero 28/2017 (agenciasinc.es)

Referencia bibliográfica:

Daniel López-López, Yésica Expósito-Casabella, Marta Losa-Iglesias, Ricardo Becerro de Bengoa-Vallejo, Jesús Luis Saleta-Canosa, Francisco Alonso-Tajes. Impact of shoe size in a sample of elderly individuals. Revista da Associação Médica Brasileira 2016; 62(8):788-793

López López D, Losa Iglesias ME, Becerro de Bengoa Vallejo R, Palomo López P, Morales Ponce Á, Soriano Medrano A, Alonso Tajes F. Optimal choice of footwear in the elderly population. Geriatr Nurs. 36(6):458-61. doi: 10.1016/j.gerinurse.2015.07.003