Investigadores del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York han mostrado la entrada de un virus en cualquier torrente sanguíneo que parece bloquear la formación de conexiones necesarias para convertir la información en memoria.

La reacción inmune del organismo frente a determinados agentes virales como el de la gripe y el VIH puede ocasionar problemas de aprendizaje y memoria.

Investigadores del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York han mostrado en modelo murino que la entrada de un virus en cualquier lugar del torrente sanguíneo activa la respuesta inmune de un subtipo de monocitos, los cuales liberan la proteína inflamatoria TNF-alfa que llega al cerebro y parece bloquear la formación de conexiones nerviosas necesarias para convertir la información sensorial en memoria. El estudio publicado en Nature Medicine abunda en que los cambios observados en las conexiones nerviosas no suceden en el cerebro sino a nivel periférico cuando los virus se topan con los monocitos.

Guang Yang, profesor de Anestesiología, encuentra similitudes de lo que sucede en humanos con infección aguda o crónica que muestran déficits motores y de memoria. Esto llevaría a pensar que una terapia antinflamatoria centrada en el TNF podría proteger de la disfunción cerebral causada por una infección viral periférica.
mayo 24/2017 (diariomedico.com)

Un equipo de investigadores de Cataluña ha identificado marcadores inmunes asociados con la protección contra el paludismo tras la inmunización con la vacuna candidata, RTS,S, también conocida como Mosquirix?. Los resultados pretenden optimizar su eficacia, sobre todo en bebés.

Un estudio internacional liderado por ISGlobal, centro impulsado por la Fundación Bancaria ?la Caixa?, identifica respuestas inmunes que se asocian con la posible protección contra el paludismo tras la inmunización con la vacuna candidata, RTS,S, también conocida como Mosquirix?.

El trabajo, publicado en Clinical Infectious Diseases, tiene como objetivo mejorar la eficacia de esta y futuras vacunas, sobre todo en bebés. La vacuna RTS,S ha mostrado tener una eficacia parcial contra el paludismo, más baja en bebés entre 6 y 12 semanas de edad (31 %) que en niños entre 5 y 17 meses de edad (56 %) después de un año de seguimiento.

Las razones de ello aún no están claras, pero podrían deberse a diferencias en la magnitud o calidad de la respuesta inmune inducida por la vacuna. El objetivo del estudio fue identificar marcadores de la respuesta inmune celular asociados con la protección contra el paludismo tras la vacunación con la RTS,S.

Los investigadores realizaron un estudio de caso-control en el marco del ensayo clínico multicéntrico de eficacia y seguridad de fase 3, con por lo menos 200 bebés y niños, vacunados o no, de Bagamoyo en Tanzania, Lambaréné en Gabón, y Manhiça en Mozambique, y de los cuales algunos desarrollaron paludismo más tarde.

Mediante un ensayo que permite detectar y medir múltiples citoquinas (proteínas secretadas por células del sistema inmune) a la vez, compararon el perfil de respuesta celular en muestras de sangre obtenidas un mes después de la última inmunización.

Respuesta sesgada en neonatos

Los expertos encontraron que la citoquina IL5 (típica de una respuesta anti-inflamatoria de tipo Th2) se asocia con un riesgo de desarrollar paludismo a pesar de la vacunación, mientras que un perfil pro-inflamatorio de tipo Th1 (con un aumento en las citoquinas IFN-g, IL-15 y GM-CSF) se asocia con una protección contra el desarrollo posterior de la enfermedad. También encontraron que, mientras la vacuna induce niveles elevados de citoquinas Th1 en niños, este aumento no se observa en los bebés.

?Se piensa que, en los neonatos, la respuesta inmune está sesgada hacia un perfil de tipo Th2?, explica Gemma Moncunill, primera autora del estudio, ?lo cual podría explicar la menor eficacia de la vacuna en los bebés?.

?Necesitamos encontrar adyuvantes (compuestos que aumentan la respuesta inmune) que potencien las respuestas de tipo Th1 en los primeros meses de vida?, añade Carlota Dobaño, coordinadora del estudio.

Los datos también sugieren que el estatus inmune del bebé o el niño (por ejemplo, exposiciones previas al parásito del paludismo otras vacunas, etc.) podría modular la capacidad de protección de la vacuna. ?Estos resultados subrayan la necesidad de entender el impacto del estado inmune basal y otros factores que pueden modular la repuesta a cualquier vacuna pediátrica en África?, concluye Dobaño.
mayo 24/2017 (agenciasinc.es)

Las terapias para combatir el cáncer tienen diversas secuelas. Ahora, investigadores españoles han descrito un sistema que reduce estos efectos. Los resultados permitirán desarrollar herramientas terapéuticas para prevenir algunas alteraciones gastrointestinales producidas por los medicamentos.

El uso de algunos antitumorales, como la vincristina, produce una disminución de la motilidad gastrointestinal, alterando su correcto funcionamiento. Investigadores de la Universidad Rey Juan Carlos (URJC) han estudiado el papel de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 en el desarrollo de dicha dismotilidad intestinal en los tratamientos contra el cáncer.

El resultado es un mecanismo que inhibe esta disfunción y que permitirá el desarrollo de nuevas terapias para tratar este problema.

?Mediante técnicas radiográficas hemos confirmado el efecto de la vincristina en la motilidad gastrointestinal y a través de técnicas histológicas hemos observado el daño que el antitumoral ocasiona en la mucosa gastrointestinal?, explica Raquel Abalo, investigadora del área de Farmacología y Nutrición de la URJC.

?Para ver la implicación de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 en la dismotilidad que produce la vincristina hemos utilizado los antagonistas selectivos de dichos receptores?, añade Abalo.

Los investigadores han observado cómo el bloqueo de receptores CB1 mejora la motilidad intestinal alterada por la vincristina. Los resultados se publican en Frontiers in Pharmacology.

?Mediante la utilización del antagonista del receptor cannabinoide CB1, el AM251, podemos afirmar que la inhibición de este tipo de receptor podría ser una herramienta terapéutica para prevenir los indeseados efectos secundarios que sobre el sistema digestivo tiene el tratamiento con vincristina?, afirma la experta.
mayo 24/2017 (agenciasinc.es)

Un equipo liderado por José Manuel Fernández Real, investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Gerona Dr. Josep Trueta (Idibgi) y del Centro de Investigación Biomédica en Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn) y jefe de sección del servicio de Endocrinología del Hospital Universitario de Gerona Doctor Josep Trueta, con la participación de Wifredo Ricart y Eduardo Esteve, del mismo servicio, han descubierto que la metformina -el fármaco antidiabético más común en todo el mundo- altera la microbiota intestinal. Esto ya se sospechaba, ya que se había observado que uno de los efectos secundarios más frecuentes de este medicamento es la diarrea.

En el estudio participaron un total de 40 personas, a la mitad de las cuales se les subministró metformina, mientras que la otra mitad tomaba un placebo, a parte de una dieta hipocalórica. Los pacientes fueron seguidos cada dos meses. Seis meses más tarde, a todos los pacientes se les administró metformina. Este proyecto se complementó con experimentos en animales en la Universidad de Goteborg (Suecia), en donde se observó cómo la microbiota de los pacientes tratados con metfomina hacía disminuir la glucemia de los ratones.

Además, parte de las heces de los pacientes todavía no tratados se colocó en unas incubadoras o biorreactores. La metformina indujo en el laboratorio la proliferación de las mismas bacterias que eran más abundantes en la microbiota de los pacientes tratados. Esto demostró que los efectos son similares In vivo e In vitro, por lo que no dependen de la inducción de otros posible cambios mediados por metformina en el organismo. Las bacterias que proliferan podrían ser muy beneficiosas para el desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2 y contra la obesidad. Los resultados de la investigación acaban de ser publicados en la revista Nature Medicine.
mayo 24/2017 (diariomedico.com)

La eficacia del sistema inmunitario depende de una combinación de genética, ambiente y una parte de azar. Estudios recientes han demostrado también cómo la evolución ?incluidos nuestros encuentros con neandertales? ha perfilado las diferencias entre las defensas de europeos y africanos. Ahora la ciencia se centra en mejorar su funcionamiento y en dilucidar por qué aumentan las alergias.
La imagen inmediata que ofrecen nuestras defensas es la de un ejército: unas tropas sin claros capitanes ni generales, pero sí con células y señales en permanente lucha contra lo invisible. Y en medio de esa disputa surgen varias cuestiones sobre lo que le da la fuerza a esta milicia. Si la genética no lo es todo. ¿Qué podemos hacer?

No es extraño hablar de la heredabilidad del cáncer, o de la predisposición genética y familiar a sufrir un infarto. Sin embargo, rara es la vez en que maldecimos o damos las gracias a los genes de nuestras defensas.

“Quizás porque es más difícil estudiarlos?, afirma a Sinc Moisés Labrador, especialista en inmunología y alergología en el Hospital Vall d´Hebron de Barcelona. Salvo en casos graves de inmunodeficiencias, es mucho más complicado y difuso definir un buen o mal sistema inmunitario que la presencia o ausencia de un tumor.

Pero los genes importan. Dos artículos muy similares y publicados simultáneamente en la revista Cell permitieron comparar la fuerza de las defensas y su genética entre dos grupos de poblaciones: una de descendencia europea y otra africana. Las conclusiones oscilan entre la lógica evolutiva y la sorpresa un tanto inesperada.

La influencia del ADN neandertal

En uno de ellos, el equipo de Luis Barreiro, investigador en la Universidad de Montreal (Canadá), aisló macrófagos de la sangre de 95 europeos y 80 afroamericanos y los expuso a dos tipos de bacterias. Los macrófagos son una primera línea de defensa, es decir los encargados de captar y ?comerse? a las bacterias. Su funcionamiento es una prueba de cómo funciona la llamada inmunidad innata.

Cuando analizaron su actividad se llevaron una primera sorpresa: pasadas 24 horas, los macrófagos de los africanos habían acabado con tres veces más bacterias de lo que habían conseguido los de los europeos.

Para explicar esta diferencia, los científicos analizaron la secuencia del ADN y la expresión de los genes de las dos poblaciones, antes y después de la infección, y revelaron que la genética parecía explicar al menos el 30 % de las diferencias en su actividad. Esto significa que la evolución reciente, la que tuvo lugar desde que los primeros africanos llegaron a Europa, ha modelado de forma paciente y sustancial la manera en que nuestro cuerpo se defiende.

Pero a los investigadores les asombró un dato más. Algunas de las variantes parecen no ser consecuencia directa del azar de las mutaciones y su selección, sino que provienen directamente de ADN neandertal, del cruzamiento sexual y genético que los europeos (y no los africanos) tuvimos con ellos hace entre 50 000 y 100 000 años. Es el mismo encuentro que nos legó un virus y un cáncer. Las variantes candidatas más potentes afectan a unos 16 genes, algunos de ellos de importancia conocida y fundamental.

Así se adaptan las defensas

?El sistema inmunitario de los afroamericanos responde de forma diferente, pero no podemos concluir que sea mejor?, sostiene a Sinc Barreiro. ?Una respuesta inmunitaria potente también tiene efectos negativos, como una mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes?, añade. De hecho, esa podría ser una explicación de por qué algunas de estas, como el lupus, son más frecuentes en los afroamericanos.

Aunque aún no puede ser demostrada, la hipótesis de Barreiro sobre la razón de los cambios es que cuando los primeros humanos modernos salieron de África se encontraron expuestos a menos microorganismos. Como las defensas no necesitaban ser tan potentes se adaptaron para suavizarse, y así disminuyeron los problemas derivados de una respuesta potente, como los de las enfermedades autoinmunes.

Para Lluis Quintana-Murci, director del Instituto Pasteur en París y jefe del grupo que ha publicado otro artículo similar en la revista Cell, ?atenuar la respuesta immunitaria ha sido algo muy importante durante la evolución?. Se trata de buscar ?el compromiso entre responder bien, pero sin exagerar?, recalca.

En vez de macrófagos, para el otro estudio se usaron monocitos, un tipo de célula similar de la que aquellos se derivan, que se expusieron a virus como los de la gripe, además de a componentes bacterianos. Los resultados, en esencia, fueron similares. Cientos de genes se expresaban de forma diferente entre europeos y africanos, y los cambios en la secuencia genética explicaban buena parte de esas diferencias.

Además, volvieron a encontrarse con que algunos de ellos provenían de los neandertales. ?Es difícil saber si están en nosotros por selección natural o por deriva genética (y se mantienen sin ninguna función especial)?, asegura Quintana-Murci. Pero, por los números, algunos tienen muchos visos de haber sido seleccionados. ?Nosotros nos fijamos especialmente en uno de ellos, el más evidente, que regula la respuesta a virus como los de la gripe?, completa el genetista.

Así, si nos centramos en diferentes poblaciones, nuestros sistemas inmunitarios parecen claramente diferentes. Dentro de una misma población, ?hay estudios que indican la importancia de ciertas variantes?, ?indica Moisés Labrador?, pero aún no se dispone de una huella genética, una firma que permita discernir la mayor o menor eficacia o precisión de nuestras defensas. Lo que sí se sabe es que eso también depende en parte del ambiente y un poco del azar.
La ?lotería? de los anticuerpos

Los macrófagos y monocitos participan en la inmunidad innata, esa con la que ya nacemos y que, de una manera un poco imprecisa, se dirige a dianas más o menos comunes en los microorganismos. Los anticuerpos son, sin embargo, uno de los distintivos de la inmunidad adquirida, que debe ser desarrollada y entrenada, y se dirige con mucha más precisión y eficacia a las características de cada patógeno particular.

Para ello, se dispone de un arsenal de más de cien millones de anticuerpos diferentes, cada uno específico para una molécula que encuentre en el exterior. Si van contra algo interior se destruyen en su mayoría en los primeros meses de vida. Son como una llave buscando su única cerradura. Pero los anticuerpos se fabrican a partir de los genes, y no tenemos tantos como para generar toda esa diversidad. Este descubrimiento le valió el Premio Nobel al japonés Susumu Tonegawa en 1987.

Básicamente es una mezcla de cortar, pegar, entrelazar y mutar fragmentos de ADN. Cada uno de los genes que componen los anticuerpos tiene diversas variantes, una a continuación de otra. Cuando se forma un anticuerpo se ?escoge? una variante de cada gen, lo que multiplica las posibilidades. Además, una maquinaria se encarga de introducir mutaciones al azar, para así aumentar el abanico. La consecuencia es que cada uno de nosotros dispone de un amplio repertorio, con muchas combinaciones comunes, pero también con particularidades.

?Es indudable que hay una parte de azar?, asegura Labrador. ?Esa es la manera en que la especie se protege. En general, todos disponemos de anticuerpos contra las enfermedades más frecuentes, pero hay diferencias individuales que permitirían a algunos sobrevivir si se produjera una epidemia nueva?, señala el especialista del Hospital Vall d´Hebron de Barcelona.

Además de la genética y el azar, el entorno también cuenta. ?Nosotros investigamos la importancia de la genética en la immunidad, pero estamos ahora estudiando la de otros factores en nuestras respuestas immunitarias como la edad, el tipo de vida, la nutrición, etc.?, afirma Quintana-Murci.

Como ocurre con otras cosas, ?la inmunidad funciona en una interacción de la genética con el entorno?, asegura Labrador. Existen algunas formas, aunque modestas, de mejorarla recurriendo a la nutrición, a los probióticos y a otros hábitos diarios.

?La vitamina C parece mejorar muy ligeramente el estado del sistema inmunitario, aunque no está completamente demostrado. Lo haría por ser antioxidante y porque ayuda a absorber nutrientes esenciales como el hierro?, subraya Moisés Labrador.

En realidad, ?prácticamente ningún alimento aislado ha demostrado ser eficaz y debería recomendarse de forma general?, continúa Labrador. De hecho, una revisión de estudios encontró que la toma continuada no prevenía los resfriados, pero sí aliviaba ligeramente los síntomas y su duración.

?Lo que sí se ha demostrado más eficaz es seguir una dieta completa, como la mediterránea, con cantidades adecuadas de vitaminas, minerales, grasas adecuadas y proteínas de alto valor biológico?, asegura el inmunólogo.

En cuanto al uso de probióticos (bacterias teóricamente beneficiosas) para mejorar el sistema inmunitario, hay muchos estudios preliminares, aunque todavía ninguno en concreto ha sido aprobado oficialmente como medicamento. Hasta ahora, se venden como suplementos o complementos alimenticios, con algunas indicaciones más sólidas que otras.

Entre ellas, ?la más clara para determinados probióticos es el tratamiento de la diarrea aguda, sobre todo la de origen vírico?, afirma a Sinc Francisco Guarner, jefe de sección de Aparato Digestivo en el Hospital Vall d?Hebron y presidente de la Sociedad Española de Probióticos y Prebióticos. ?Lo que se ha visto sobre nuestras bacterias es que lo más beneficioso es tener diversidad?, sostiene Labrador, para quien, una vez más, esto se consigue en gran parte con una dieta sana, como la mediterránea.

Otros factores, como el sueño y el deporte, también parecen beneficiosos. ?Nada es blanco o negro, estamos hablando de pequeños ajustes, pero tanto el ejercicio como el sueño profundo contribuyen a reducir el estrés y actúan como mecanismos antioxidantes, mejorando el estado general de la respuesta?, afirma Labrador.

A esto se añade la hipótesis de la higiene, una teoría cada vez más probada de que ambientes demasiado asépticos entorpecen la educación de nuestras defensas. ?Uno de los mejores consejos que creo que se puede dar para tener un buen sistema inmunitario es dejar que los niños sean niños?, dice Labrador.

Al permitir que jueguen y se ensucien en un entorno lo más natural posible consiguen ponerse en contacto con microorganismos con los que tradicionalmente los humanos nos hemos relacionado. ?Básicamente, nuestro sistema inmunitario tiene tres tipos de respuestas. Cuando nacemos predomina la de tipo 2, pero necesitamos el contacto con el exterior para mitigarla y a la vez ampliar el abanico?. La de tipo 2 es precisamente la relacionada con las alergias, cada vez más frecuentes.

¿Por qué aumentan las alergias?

?Las respuestas en las que se basan las alergias son las que nos permitieron explorar y colonizar el mundo?, afirma Labrador, ya que se dirigen especialmente contra ?picaduras de insectos, mordeduras de serpientes, tóxicos o parásitos?. De hecho, las reacciones alérgicas buscan la expulsión de todos ellos, ya sea mediante secreciones, estornudos, tos, y lagrimeo, entre otros. El problema viene cuando ya no son tan necesarias, y sobre todo se producen en respuesta a causas ?equivocadas?.

?En el caso de las alergias conocemos variantes genéticas que predisponen?, afirma el especialista del Vall d?Hebron. Sin embargo, tampoco se dispone de un retrato genético preciso. Lo que sí parece claro es que su frecuencia ha ido aumentando en las últimas décadas, al menos en los países enriquecidos.

La causa parece estar de nuevo en la hipótesis de la higiene. La falta de contacto con los microorganismos que nos solían rodear deja a las defensas en ?modo 2?, en un tipo de alerta particular y excesiva. ?Educar? a las defensas dejando que desde la infancia nos pongamos en contacto con microorganismos sigue siendo la mejor opción.

?Pero también pueden hacerse políticas de salud pública?, añade Labrador. La alergia a ciertos tipos de polen es una de las más extendidas, y la causa no es solo individual. ?Los humos de los motores diésel están multiplicando la capacidad alergénica de los pólenes?, recalca el investigador. Según los expertos, aunque existen diversos factores, uno de ellos se explica porque en las plantas aumentan las proteínas de estrés, lo que los hace más agresivos.

En definitiva, genética, azar y entorno forman un ?coctel? único en cada persona donde todo es nuevo y viejo bajo el sol.
mayo 24/2017 (agenciasinc.es)

Leer más sobre el tema en:

Host and Environmental Factors Influencing Individual Human Cytokine Responses

Linking the Human Gut Microbiome to Inflammatory Cytokine Production Capacity

A functional genomics approach identifies a strong genetic component in human cytokine response

Functional and genomic architecture of Borrelia burgdorferi-induced cytokine responses

Differential effects of environmental and genetic factors on T and B cell immune traits

Un estudio realizado en el Hospital Infantil Saint Jude propone un fármaco que actúa frente al metabolismo celular para frenar la infección gripal.
Un fármaco oncológico que se está ensayando en tumores sólidos podría ofrecer un mejor tratamiento para el virus de la gripe, al restaurar el metabolismo de las células infectadas. Un equipo de científicos del Hospital Infantil Saint Jude propone esta original estrategia en un estudio que aparece en Cell Reports.

Según se desprende de este trabajo, las células epiteliales del pulmón cambian su metabolismo al infectarse con el virus gripal; en esta ubicación privilegiada, el patógeno asegura su replicación. La infección aumenta de manera drástica la dependencia celular de la glucosa y la glutamina, las materias primas de la producción viral. Así se comprobó mediante pruebas de PET, que mostraron un crecimiento acusado del metabolismo de la glucosa en los pulmones de 20 pacientes pediátricos con cáncer que también tenían infección por gripe y otras infecciones respiratorias, al compararse con otros pacientes sin infección.

Tras analizar 80 moléculas pequeñas y fármacos que actuaban sobre el metabolismo celular, los investigadores identificaron al fármaco BEZ235, que se está ensayando en tumores sólidos, y observaron que bloqueaba una vía metabólica clave en las células epiteliales infectadas.

Los investigadores demostraron que BEZ235 invertía los cambios metabólicos inducidos por la infección y reducía la producción de nuevo virus. El fármaco también aliviaba los síntomas respiratorios y mejoraba significativamente la supervivencia de ratones infectados con una cepa de gripe pandémica.

“Como el fármaco se centra en cambiar la forma en que las células infectadas responden a un estrés metabólico resultante, en lugar de dirigirse a un componente del virus, hay menos riesgo de que el patógeno se vuelva resistente a los medicamentos”, afirma Paul Thomas, del Departamento de Inmunología y autor del estudio.

El investigador recuerda que las células tumorales son metabólicamente activas. El fármaco frente al cáncer BEZ235 inhibe las vías metabólicas PI3K y mTOR, que ayudan a alimentar la división celular no controlada que es un sello distintivo del cáncer.

Trabajando en células epiteliales de pulmón humano, los investigadores usaron una variedad de técnicas para demostrar que la infección por la gripe aumentaba la actividad de las vías PI3K y mTOR. La molécula BEZ235 restauró PI3K y la actividad mTOR a niveles previos a la infección. Aunque el fármaco no impidió al virus infectar células pulmonares humanas, los investigadores demostraron que BEZ235 reducía la replicación limitando la capacidad de las células infectadas de recurrir a la glucosa y glutamina para alimentar la producción de más virus de la gripe.

“Este enfoque funciona reduciendo la replicación viral, lo que sugiere que podría haber una ventana de tratamiento de varios días en la que los medicamentos podrían ser utilizados para reducir la infección y el riesgo de complicaciones”, dice Thomas. En posteriores investigaciones se plantea determinar si esta estrategia centrada en el metabolismo también podría ser eficaz frente a otros virus respiratorios, incluyendo virus respiratorios emergentes u otros como el virus respiratorio sincitial.
mayo 24/2017 (diariomedico.com)