La terapia génica avanza más que la celular en la forma seca. Los antiangiogénicos de efecto más prolongado llegan a la fase III.

La consolidación de la terapia antiangiogénica para la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) húmeda -o exudativa- en la pasada década, sobre todo a partir de la introducción del anticuerpo monoclonal ranibizumab en 2005, ha significado el control terapéutico de la forma más devastadora de la patología. Esto hizo girar el foco de la investigación hacia la DMAE atrófica o seca, de mayor prevalencia, pero también hacia otras retinopatías sin tratamiento eficaz y que tienen su inicio en la infancia, como la retinosis pigmentaria o la enfermedad de Stargardt, que afectan a uno de cada 2000 y a uno de cada 4000 niños, respectivamente.

Es el camino que ha seguido el Instituto de la Mácula (IdM) de Barcelona, un centro privado -adscrito al Hospital Quirón Teknon- que desde su creación hace una década ha participado intensamente en ensayos clínicos con antiangiogénicos. Su nueva orientación investigadora impulsó la creación, en 2011, de la Barcelona Macula Foundation (BMF) “para disponer de la estructura y los recursos para llevar a cabo investigación básica en esas tres patologías, para las que no hay tratamiento”, explica Jordi Monés, director del IdM y fundador de la BMF.

El tándem IdM/BMF desarrolla un amplio programa de investigación que incluye la participación en diversos consorcios europeos, como el Eye Risk, que busca definir factores de riesgo, patrones patológicos y nuevos biomarcadores de la DMAE atrófica. En esta línea, la labor del equipo de Monés ha cristalizado en dos publicaciones de impacto. Por un lado, en Ophthalmology Retina han propuesto una nueva hipótesis sobre la progresión hacia la atrofia geográfica de la DMAE; por otro, el British Journal of Ophthalmology publicará en breve una nueva forma de clasificar a los pacientes más allá de los patrones de autofluorescencia. En este caso, con un sistema de análisis estadístico -un tipo de machine learning- que agrupa los casos en tres subfenotipos según la velocidad de progresión.

Otro consorcio europeo es el LITE, establecido con centros tecnológicos italianos y con el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO) como socio local, que ha servido para desarrollar “desde cero” un instrumento pionero que permite visualizar las células individuales de los fotorreceptores de la retina.

Terapia con iPS

A falta de tratamiento efectivo para la DMAE atrófica, los avances en terapia génica y terapia celular suscitan grandes esperanzas. Con financiación propia y en colaboración con el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB), desde la BMF llevan a cabo un proyecto de terapia celular con células madre iPS humanas en un modelo de atrofia en cerdo, con el objetivo de lograr células de epitelio pigmentario y de fotorreceptores.

A pesar de que la terapia celular contiene la promesa de reemplazar células visuales perdidas, de que ya existen pruebas de recuperación de visión en modelos animales y de que ya se han realizado ensayos con iPS en unos pocos pacientes -tanto en Japón como en Estados Unidos-, Monés cree que “la terapia génica evolucionará más rápido que la celular” y que será “el futuro” para la DMAE, “pero siempre que lleguemos en fases iniciales, antes de que la retina esté atrófica”. De hecho, la terapia génica ya ha superado la prueba de concepto en la amaurosis congénita de Leber -“con niños que han recuperado visión”- y está siendo ensayada en fases I y II en DMAE atrófica, coroideremia, Stargardt y retinosis, entre otras retinopatías.

Dejando a un lado problemas potenciales en forma de tumores, infecciones y toxicidad, en tejidos neurológicos como la retina la terapia celular tiene la dificultad de “lograr las conexiones necesarias entre las células vecinas, ya que no es lo mismo hacer hueso o cartílago que lograr un tejido inteligente”.

Sobre el control de la DMAE exudativa, Monés recalca que la terapia antiangiogénica “ha sido y es una revolución”, porque la situación previa era “catastrófica”, al suponer la destrucción de la visión central en pocos años. “Con la terapia antiangiogénica hemos conseguido frenar la enfermedad, e incluso revertir la pérdida de visión en algunos casos, pero es cierto que el control de la forma húmeda no evita en muchos pacientes el paso a la forma atrófica a largo plazo”.

Pauta insuficiente

Con todo, este retinólogo lleva años insistiendo en que los pacientes con DMAE siguen estando infratratados. “Los estudios nos dicen que en Francia, Alemania, Italia o España el promedio de inyecciones intravítreas es de 6 en 2 años, cuando la pauta nos indica que deberían ser más de 7 el primer año y un mínimo de 4 el segundo. Es decir, estamos administrando la mitad de lo necesario”. Aparte del coste, la razón es también logística, ya que la administración “a demanda” lleva a que, en visitas sucesivas, si la enfermedad no muestra actividad no se trate al paciente, “lo que puede originar rebrotes muy graves”.

Disponer de antiangiogénicos de efecto más prolongado podría ser una solución. Es lo que pretende esclarecer el ensayo Harrier, en el que participa el IdM y que evalúa en fase III un nuevo fármaco, brolucizumab (Novartis), que se administra cada tres meses. Y el equipo de Monés también colabora en los estudios de fase III con lampalizumab (Roche), el primero que en fase II ha demostrado eficacia en frenar la progresión de la DMAE atrófica. “Con los resultados definitivos, a finales de este año sabremos si es realmente efectivo”, concluye.
julio 30/2017 (diariomedico)

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Recent advances in the management of dry age-related macular degeneration: A review.

Las mujeres diagnosticadas de un cáncer de mama durante el embarazo pueden ser tratadas sin que éste empeore su pronóstico ni signifique un riesgo para el neonato, por lo que no hay necesidad de interrumpir el embarazo. Así se ha visto en un estudio con 49 pacientes que centra la tesis doctoral de Cristina Saura, responsable de la Unidad de Mama del Servicio de Oncología Médica del Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona.

Confirmando lo observado en series precedentes europeas y norteamericanas, este trabajo muestra unos resultados terapéuticos equiparables a los de pacientes jóvenes no embarazadas, por lo que Saura remarcó que “abortar no cambia el pronóstico de las pacientes” y que el aborto “en ningún caso debería ser una recomendación médica”, una negativa recogida en las propias guías clínicas. Asimismo, el seguimiento de los niños no registró malformaciones ni alteraciones neuropsicológicas o cardiacas ocasionadas por la exposición intrauterina a la quimioterapia.

Existen alternativas terapéuticas

Para Javier Cortés, director de la tesis y jefe de Sección de Cáncer de Mama y Tumores Ginecológicos del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, “los mensajes a extraer de este estudio es que hay alternativas terapéuticas para estas mujeres y que es preciso desterrar de una vez por todas el concepto de aborto terapéutico, porque con el aborto jamás curamos nada”.

No obstante, Saura reseñó que para lograr estos resultados satisfactorios es necesario contar con un equipo multidisciplinar especializado y diseñar una estrategia terapéutica individualizada para cada paciente. “Una vez informada adecuadamente, es ella la que decide si sigue adelante con su embarazo”. Según Cortés, dos centros en España han sido de los primeros en ofrecer un abordaje multidisciplinar, organizado e integral a estas mujeres, la Clínica Universitaria de Navarra y Valle de Hebrón, cuyo Centro de Cáncer de Mama cuenta desde 2006 con un protocolo de actuación y tratamiento en el que participan oncólogos, cirujanos, ginecólogos, obstetras y pediatras.
El objetivo es que el tratamiento de estos casos sea lo más parecido posible al de las pacientes no embarazadas. Esto incluye la cirugía, en cualquier momento del embarazo, y la quimioterapia con antraciclinas y taxanos a partir del segundo trimestre. “La quimioterapia queda filtrada por la placenta y llega muy poca cantidad al feto, por lo que en ningún caso empeora su pronóstico”, detalló Saura. Por el contario, el uso de radioterapia y de fármacos biológicos está contraindicado.

 Desconocimiento y miedo

Los últimos datos de un estudio en fase I/IIa con una nueva candidata vacunal han abierto la rueda de prensa oficial de la IAS , celebrada en París.

El estudio Approach ha evaluado a siete regímenes de vacunas con la estrategia de inducción-refuerzo (prime booster) y así han identificado una inmunización que se ensayó en un estudio preliminar en individuos susceptibles de infección por VIH; en concreto, incluyó a 393 adultos VIH-negativos y con bajo riesgo de contraer el virus en Estados Unidos, Ruanda, Uganda, Sudáfrica y Tailandia.

Dan Barouch, de la Facultad de Medicina de Harvard, ha expuesto que los resultados de la inmunización son alentadores e invitan a pasar a una siguiente fase clínica. El régimen consiste en un una vacuna que emplea como vector al serotipo 26 adenoviral (Ad26) para introducir antígenos mosaico. Este tipo de antígeno utiliza secuencias genéticas de diversas cepas del VIH circulantes en el mundo, para poder inducir una respuesta inmunológica frente a una variedad amplia de virus. El régimen que obtuvo mejor efecto contenía dos dosis de inducción (Ad26.Mos.HIV), seguidas de otras dos de refuerzo también con Ad26.Mos.HIV y la proteína gp140 adyuvada con aluminio.

Además de esta prometedora candidata vacunal, en la rueda de prensa oficial se han destacado otros estudios, de los cerca de 1700 trabajos seleccionados para esta conferencia en París. Sile Molloy, de la Universidad Saint George, de Londres, ha presentado los resultados del ensayo ACTA, que explora dos nuevas estrategias para tratar la meningitis por el hongo Cryptococcus neoformans, una enfermedad asociada a la infección por VIH que acaba con la vida de más de 100 000 personas cada año.

El tratamiento estándar actual es la anfotericina más flucitosina durante dos semanas, pero a menudo no está disponible en países con dificultades económicas. Las dos nuevas terapias propuestas podrían ser sostenibles en África y más eficaces que el fluconazol, que es el medicamento más utilizado en lugares con recursos limitados Por un lado un abordaje corto (una semana) de inducción con una terapia basada en anfotericina, y por otro, terapia oral de altas dosis de fluconazol y flucitosina.

El ensayo ha incluido a 721 participantes con un primer episodio de meningitis criptocócica en Malawi, Zambia, Camerún y Tanzania. En el brazo de la anfotericina, los investigadores compararon fluconazol y flucitosina como tratamientos adyuvantes y encontraron que la flucitosina era superior. Los resultados del estudio mostraron que una semana de anfotericina más flucitosina y dos semanas de la combinación oral de fluconazol más flucitosina proporcionan un abordaje seguro, eficaz y sostenible.

Avances en el tratamiento inyectado

Otro trabajo, en fase IIb, desvela las posibilidades del tratamiento de acción prolongada mediante a administración de dos fármacos con inyecciones. En concreto, el estudio Latte-2 analiza la combinación inyectada del inhibidor de la integrasa cabotegravir y el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa rilpivirina (NNRTI), administrado como terapia de mantenimiento para los pacientes que ya han logrado la supresión de la infección viral. Joseph Eron, de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill, expuso que los datos a 96 semanas, durante las cuales, se confirmó que el tratamiento se toleraba bien y alcanzaban altas tasas de respuesta virológica, independientemente de si las inyecciones eran una vez cada cuatro semanas o una vez cada ocho. Ahora, se evalúa el esquema de dos semanas de dosificación en estudios de fase III.

Asimismo, en la rueda de prensa también se expusieron los resultados de una nueva encuesta en Suazilandia, el país con la mayor prevalencia del VIH en el mundo, que muestra el gran impacto nacional de los esfuerzos adicionales para prevenir y tratar el VIH.

“Cada uno de los estudios que estamos destacando nos lleva un paso más cerca del final del VIH”, ha dicho Linda-Gail Bekker, presidenta de la Sociedad Internacional de Sida (IAS) y del comité científico de la conferencia IAS 2017.
julio 30/2017 (diariomedico.com)

La Sociedad Española de Oftalmología ha emitido un comunicado en el que niega evidencia alguna en la relación entre luz azul de las pantallas y daño ocular. Según añade, filtros como Reticare no están sustentados en resultados científicos.

La Sociedad Española de Oftalmología ha emitido un comunicado oficial en el que señala: “La evidencia científica actual no demuestra que la luz azul dañe el ojo ni el beneficio de los filtros azules en la prevención de daños oculares por dicha radiación luminosa”.

“Tras un análisis concienzudo de la literatura científica existente el tema”, Oftalmología señala, tal y como ha avanzado la publicación Hipertextual: “No hay ningún estudio realizado en humanos, necesarios antes de poder emitir una recomendación definitiva acerca del daño de la luz azul emitida por las pantallas de visualización”.

La sociedad cita directamente uno de los filtros comercializados, Reticare, cuya publicidad relaciona directamente la luz azul con daños en la retina: “Actualmente no se puede recomendar es el uso de pantallas de protección de luz azul, como Reticare, para evitar un daño no demostrado en condiciones reales y en humanos por estos dispositivos”.

Cabe destacar que la mayoría de la comunidad científica lleva tiempo negando la utilidad científica de filtros como Reticare, algo que ahora la reprresentación oficial de los oftalmólogos españoles ha apoyado de amnera pública. La sociedad está ahora presidida por José Luis Encinas Martín, de la Clínica La Luz, en Madrid.

Finalmente, oftalmología considera razonable hacer estudios en humanos para valorar hipotéticas medidas de salud poblacionales, y añade: “Estos estudios deben realizarse en humanos y bajo unas condiciones de uso reales, y no In vitro o en animales de experimentación sometiéndolos a luces azules de gran intensidad”.
julio 30/2017 (diariomedico)

Investigadores de la Universidad de Granada realizan un estudio en ratones que demuestra que los fármacos bloqueantes del receptor sigma-1 logran que los leucocitos alivien el dolor inflamatorio.

Los leucocitos se acumulan en los tejidos del cuerpo humano tras, por ejemplo, sufrir un traumatismo o una herida. Su función principal es la reparación de este tejido dañado. Sin embargo, además de esta función de reparación, estas células producen algógenos, por lo que juegan un papel clave en el dolor inflamatorio. Esto es también aplicable a ciertas patologías crónicas que cursan con inflamación y dolor, como en el caso de las artritis.

Los leucocitos, además de liberar algógenos, son capaces de producir péptidos opioides endógenos (como las endorfinas). Estos péptidos tienen la misma actividad que los analgésicos opioides. Sin embargo, el balance entre la actividad de los leucocitos a favor y en contra del dolor durante la inflamación favorece claramente al dolor; de hecho, la inflamación produce dolor.

El receptor sigma-1 es una proteína muy pequeña presente en las neuronas y es capaz de modular la acción de los receptores opioides. En un estudio dirigido por científicos de la Universidad de Granada, junto con la empresa farmacéutica Esteve, el Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento y el Instituto de Biotecnología Molecular de Austria, se ha descubierto que los bloqueantes del receptor sigma-1 son capaces de incrementar el efecto de estos péptidos opioides endógenos que producen los leucocitos, de manera que estas células del sistema inmune, cuando están en el tejido inflamado, alivien el dolor en lugar de producirlo. El trabajo se ha publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

“Estamos ante un mecanismo de alivio del dolor totalmente novedoso, basado en maximizar el potencial analgésico de las células del sistema inmune, y que podría tener importantes aplicaciones terapéuticas en pacientes con dolor de origen inflamatorio“, afirma el director de este trabajo, el investigador del departamento de Farmacología e Instituto de Neurociencias de la Universidad de Granada Enrique J. Cobos del Moral.
julio 30/2017 (diariomedico.com)

Investigadores del CNIC identifican la importancia de la carga aterosclerótica global para identificar individuos con riesgo de enfermedad cardiovascular.

La ecografía tridimensional vascular puede convertirse en una herramienta clave para identificar individuos con riesgo de enfermedad cardiovascular. Son las conclusiones del estudio PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) CNIC-Santander, que se publica en The Journal of the American College of Cardiology, en el que se demuestra que la valoración de la carga de aterosclerosis global (la cantidad de colesterol acumulado en la pared de diferentes arterias del organismo) es, junto con los factores de riesgo tradicionales (colesterol, tensión arterial, diabetes, tabaco, ejercicio, obesidad), una herramienta muy valiosa para la estratificación del riesgo cardiovascular de una persona.

Los resultados de la investigación, dirigida por Valentín Fuster, director general del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), muestran que la carga global de ateroesclerosis en las personas analizadas (edad media 45 años) es dos veces más alta en hombres que en mujeres (63,4 milímetros cúbicos frente a 25,7), y también más elevada en las arterias femorales que en otros territorios vasculares y que aumenta con la edad.

Regiones escogidas

Los investigadores del CNIC exploraron las regiones más significativas desde el punto de vista de la aterosclerosis de las arterias carótidas y femorales (un segmento arterial de unos 6cm de longitud centrado en el bulbo carotideo y en la bifurcación femoral) de forma bilateral y de manera tridimensional de 3.860 participantes de mediana edad y totalmente empleados del Banco de Santander en Madrid. El PESA-CNIC-Santander es un estudio prospectivo de cohortes. Las ecografías se realizaron utilizando un nuevo sistema de ultrasonido del socio tecnológico de CNIC, Phillips, equipado con una sonda lineal volumétrica que adquiere una imagen de las arterias y las placas de ateroesclerosis en 3 dimensiones.

“La ecografía tridimensional vascular es una técnica de imagen factible, reproducible y novedosa para cuantificar de forma precoz la carga ateroesclerótica global en poblaciones grandes”, afirma Fuster. “Este nuevo método es válido para obtener una imagen de la carga de ateroesclerosis periférica (carótidas y femorales) desde las etapas tempranas a las más avanzadas de la enfermedad, pudiéndose aplicar en la identificación de aquellos individuos con un mayor riesgo y así ofrecer tratamientos más dirigidos y monitorizarlos. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar la utilidad de este nuevo método que lo comparen con los métodos tradicionales cuando se utilizan en la práctica clínica y a gran escala, así como en estudios epidemiológicos poblacionales”.

Aplicación clínica

Aunque la aplicación clínica de esta tecnología se encuentra todavía en fase de investigación y desarrollo, ya hay una serie de áreas en las que ha demostrado ser clínicamente prometedora, incluyendo la cuantificación del volumen de la placa ateroesclerótica. La cuantificación directa del volumen de ateroesclerosis con ecografía vascular 3D es más precisa que las técnicas bidimensionales para estimar la carga de enfermedad ateroesclerótica global de un individuo.

El estudio PESA es una colaboración entre el CNIC y el Banco Santander, y en él participan más de 4.000 individuos con una edad media de 45 años.
julio 30/2017 (diariomedico)