Se han descrito vínculos entre las alteraciones en el plegamiento de proteínas a nivel celular y una serie de trastornos metabólicos, aunque no está claro si esos problemas son causas o manifestaciones de tales trastornos. Este estudio aporta pruebas de que los problemas con el plegamiento de proteínas contribuyen a ciertas enfermedades metabólicas, según destaca el primer autor del estudio, Zihai Li, jefe del Departamento de Microbiología e Inmunología en el Centro del Cáncer Hollings de la referida universidad. Feng Hong, también de este departamento, es otro autor principal.

“La respuesta de la proteína desplegada en la célula tiene un papel importante en el envejecimiento y en muchas enfermedades, como el cáncer, la diabetes y las dolencias neurodegenerativas”, dice Li. “Nuestro estudio ha descubierto un mecanismo novedoso que desencadena esa respuesta”.

Cuando las moléculas plegadas incorrectamente se encuentran en las células, se activa una respuesta dentro del retículo endoplásmico, el encargado de controlar la calidad molecular antes de que iniciar los procesos metabólicos. Aquí, la proteína grp78 está en contacto con centros de señalización que inician esa respuesta, por la que se repliegan o eliminan las moléculas alteradas.

En este proceso participa la molécula CNPY2, localizada dentro del retículo endoplásmico, cuya función queda más aclarada gracias a los exprimentos realizados por Li y su grupo.

Para empezar, generaron ratones sin CNPY2 para ver cómo crecerían. Aunque los roedores eran ligeramente más pequeños, no presentaba anomalías. Sin embargo, aparecieron diferencias importantes al alimentarlos con pequeñas cantidades de tunicamicina, un inductor conocido de la respuesta a la proteína mal plegada. Los ratones que actuaron como controles mostraron signos de estrés hepático y la activación de PERK, uno de los sensores principales de la respuesta, mientras que el hígado de los ratones knockout no presentaron estrés. Este fue el primer signo de que CNPY2 podría estar involucrado en el estrés metabólico en el hígado.

Para probar esa idea de forma más directa, los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta rica en grasa durante varias semanas. Aquellos que carecían de CNPY2 estuvieron protegidos esta vez del desarrollo de la esteatosis hepática.

En el nivel molecular, descubrieron que la ruta denominada PERK-CHOP, que es un activador principal del estrés hepático cuando se induce la respuesta a la proteína mal plegada, no se activó en las células sin CNPY2. Al agregar CNPY2 de nuevo a esas células, se restauró la función. Estos experimentos confirmaron la hipótesis de que CNPY2 y PERK interactuaron estrechamente cuando la respuesta al mal plegamiento se indujo por el fármaco tunicamicina.
septiembre 11/2017 (diariomedico.com)

Los datos de un estudio sobre seis pacientes de los 23 que integran por ahora ese proyecto de investigación se presentaron en el último congreso de la Sociedad Internacional de Sida (IAS), en París, de la mano de María Salgado. Esta bióloga salmantina ha merecido el premio Dominique Dormont entregado en la reunión científica, que reconoce el trabajo de los investigadores menores de 40 años. Salgado pertenece al grupo de Javier Martínez-Picado, en el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, impulsado conjuntamente por la Obra Social “la Caixa” y el Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña.

En cinco de los seis individuos estudiados se ha observado una reducción del reservorio viral hasta niveles aparentemente indetectables. “Solo con el trasplante hematopoyético, aunque las células no tengan la mutación CCR5 delta32, vemos que se produce un gran impacto en el virus. Siempre en presencia de la terapia antirretroviral”, puntualiza Salgado.
Entre las posibles causas, estudian el hecho de que el trasplante conlleve una depleción previa de las células hematopoyéticas del paciente; la reacción del sistema inmune del receptor frente al injerto, y que la reconstitución de las células donadas respecto a las del receptor se haga tan rápidamente que limita la reinfección por el virus de las nuevas células.

Hasta que no se suspenda el tratamiento en estos enfermos trasplantados, como se hizo con los pacientes de Boston -en los que el virus rebrotó entre los tres y cinco meses tras detenerse la terapia-, no puede asegurarse que se haya erradicado el virus, pero con las técnicas disponibles no han encontrado reservorios ni en sangre ni en tejidos. No obstante, recuerda Salgado, “nuestro objetivo no es retirar la terapia, sino recopilar datos para determinar qué causa ese descenso del reservorio viral y así poder mimetizar esos factores en nuevas estrategias farmacológicas alternativas al trasplante”.

Como parte lógica del proyecto, los investigadores desarrollan técnicas que mejoren la detección de los reservorios, el principal obstáculo en la eliminación del virus del sida. “Recientemente, describimos en PLoS One una técnica de detección del virus en tejido linfático intestinal; buscamos lo menos invasivo, y en ese sentido estamos trabajando en técnicas para biopsiar el ganglio linfático sin necesidad de extraer el nódulo como tal, mediante la denominada biopsia de aguja fina. En general, lo que perseguimos es ampliar las muestras y realizar análisis dentro de tejidos que no son los de rutina (tejido linfático de intestino, nódulo linfático, líquido cefalorraquídeo, médula ósea)”.

Al margen del trasplante de médula ósea, Salgado menciona otras estrategias que se investigan en pos de la erradicación del VIH, como la conocida shock and kill, por la que unos fármacos actúan como reactivadores de la latencia del virus oculto en el reservorio para poder eliminarlo. “Es una línea en la que se está trabajando mucho, pero a día de hoy no se ha visto una reducción del reservorio a gran escala”. Más incipiente, comenta, es la investigación en los inmunomoduladores que se asocian a la molécula PD-1, y que ya se están empleando en el cáncer, para reavivar al sistema inmune frente al virus.

El interés de Salgado por esos factores que podrían conducir a la curación viene de largo. De hecho, su tesis, realizada en el Hospital Carlos III de Madrid, se centró en los pacientes no progresores y después estuvo trabajando unos años en el laboratorio de Robert Siliciano y Joel Blankson, en la Universidad Johns Hopkins, donde por primera vez se mostró que, también con el tratamiento, el VIH lograba atrincherarse en el organismo.

A pesar de la dificultad, esta joven investigadora es optimista: “Hace poco veía un documental sobre Freddie Mercury y me sorprendía recordar cómo en veinte años se ha avanzado tanto con el tratamiento. Es difícil, pero se está investigando mucho en el campo de la curación, y yo tengo esperanza de que se logrará”.
septiembre 11/2017 (diariomedico.com)

La iniciativa, liderada por los investigadores Antonio Gil y Eva Colás del Instituto de Investigación del Valle de Hebrón (VHIR), se encuentra en fase de desarrollo del prototipo para alcanzar un kit accesible y económico. Ya se han realizado dos estudios clínicos retrospectivos en 39 y 116 pacientes en los que se valida un potencial superior al 90 por ciento de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico y predicción del tipo tumoral con tan solo la combinación de 5 biomarcadores. Además, el potencial podría alcanzar el 100 por cien de los diagnósticos al combinarse con los resultados de una citología endometrial mínimamente invasiva, como es el aspirado uterino.

El sangrado vaginal anormal es un síntoma frecuente del cáncer de endometrio y, también, de otrasenfermedades ginecológicas benignas. Dada la gravedad de padecer este tipo de cáncer, todas las pacientes con fuertes sangrados vaginales se someten a un proceso diagnóstico, que incluye diversos tests, algunos de ellos invasivos. No obstante, el sangrado anormal es un síntoma muy inespecífico, siendo diagnosticadas con cáncer de endometrio solo el 5 por ciento de las mujeres. Este es el cuarto cáncer más frecuente en la mujer y el sexto en mortalidad, sin embargo, su diagnóstico precoz permite unos índices de supervivencia del 95 por ciento. En cambio, si el diagnóstico se produce en fases avanzadas, la supervivencia desciende considerablemente.

El objetivo del grupo de Investigación es desarrollar un test menos invasivo y rápido que facilitará el diagnóstico con precisión en una muestra mínimamente invasiva. Dentro de las pruebas que se suceden cuando aparece el sangrado anormal están el examen pélvico y una ecografía transvaginal. Sin embargo, no ofrecen un diagnóstico concluyente, lo que obliga a someter a la paciente a biopsias de endometrio que pueden ser por aspiración o por histeroscopia. Evitar la biopsia invasiva se convierte en el principal objetivo.

Funcionamiento de Cemark

Se trata de una herramienta molecular encargada de analizar la expresión de biomarcadores en una biopsia líquida obtenida mediante aspiración. Dicha biopsia se realiza introduciendo una cánula dentro del útero para recoger, por vacío, el fluido. El factor diferencial permite indicar si hay cáncer y de qué tipo es.

“Al mejorar el diagnóstico, simplificar el proceso, acelerar los resultados y reducir el coste, estamos creando un diagnóstico menos invasivo para la paciente y mejoramos la capacidad de anticipación del médico, lo que ayudará a mejorar la supervivencia de las pacientes”, ha declarado Colás. En este sentido, el equipo está pensando en un segunda investigación que mejore el nivel de anticipación de las lesiones premalignas, es decir, que permita actuar antes de que el tumor empiece a desarrollarse.

El proyecto se encuentra en una fase temprana de desarrollo del prototipo, estando prevista la finalización del kit para dentro de dos años. En ese momento se realizarán los ensayos clínicos necesarios para lograr las correspondientes autorizaciones y se espera que el kit llegue al mercado en 2020. Desde el punto de vista traslacional, el equipo trabaja en varios proyectos orientados a mejorar el diagnóstico y, también en el tratamiento, buscando llegar a una medicina personalizada del cáncer de endometrio.

Mentorización del MIT

“El programa de mentorización internacional del MIT está siendo muy positivo”, ha señalado Colás. El equipo cuenta con el feedback internacional de personas muy relevantes y actualmente trabaja con tres mentores del MIT y de la Universidad de Harvard que, además, les están aportando contactos que ofrecen un gran valor añadido al proyecto. “El programa está ampliando nuestra perspectiva y nos ayuda a explorar nuevos caminos, más allá de los que nos habíamos planteado en un principio, aportando mejoras en el test y en la definición de la mejor estrategia para la futura comercialización del kit. Además, el feedback de los mentores está siendo muy positivo, y nos confirman la viabilidad del proyecto”, ha concluido Colás.
septiembre 11/2017 (diariomedico.com)

Un nuevo elemento

Se sabe que la edad materna es un factor de riesgo para el éxito reproductivo, así como que las alteraciones de los ovocitos, en relación con la edad materna, pueden producir defectos cromosómicos en el embrión, fenómeno que, a su vez, podrían conducir a la pérdida del embarazo durante el primer trimestre.

El equipo de Myriam Hemberger, del Instituto Babraham de Cambrigde (Reino Unido), ofrece nuevos datos sobre las posibles causas de complicaciones durante el embarazo en etapas más tardías, como el aborto espontáneo y la muerte perinatal, mediante el estudio de ratones.

Una de las principales observaciones en este modelo animal se relaciona con la disminución del bienestar, la salud fetal y la supervivencia a medida que la edad de la madre aumenta. Retrasos en el desarrollo fetal y defectos cardíacos son algunas de las alteraciones más comunes y están asociadas a defectos en la placenta, órgano que apoya la subsistencia del embrión en el útero. Los investigadores también demuestran que estas alteraciones se pueden corregir transfiriendo el embrión de madres añosas a receptores jóvenes, “lo que indica que la capacidad del útero para soportar a la placenta y al embrión disminuye con la edad”, resalta Hemberger.

El envejecimiento del útero se asocia con la reducción del número de células inmunitarias en las estructuras de la decidua intrauterina que interactúan con la placenta para apoyar el crecimiento y desarrollo del embrión. En este sentido, el equipo ha descubierto además que las células que se encuentran dentro del útero eran menos sensibles a la acción de las hormonas que estimulan la formación de la decidua.

Estos resultados -observados en ratones, pero que aún no proporcionan evidencias sólidas en humanos- ponen de relieve como la edad materna puede afectar a la salud y a la supervivencia del embrión y no solo por la de edad del óvulo, sino también por la edad del útero.
septiembre 10/2017 (diariomedico.com)