Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas (CIBEREHD), pertenecientes al Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), liderados por Mercedes Fernández, acaban de publicar los resultados de un estudio en el que describen una nueva estrategia terapéutica para reducir la formación de vasos portosistémicos colaterales y varices gastroesofágicas, dos de las principales complicaciones de la hipertensión portal y la enfermedad hepática crónica.

La investigación, recogida en el último número de la revista Scientific Reports, propone un novedoso sistema de administración de ARN pequeño de interferencia (ARNip o siRNA) en preparaciones liposomales dirigidas específicamente al receptor KDR del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en células endoteliales vasculares.

En un modelo murino de hipertensión portal, un síndrome que ocurre en la enfermedad hepática crónica, los investigadores demostraron que esta terapia génica (siRNAKDR-lipoplexes) disminuye notablemente el desarrollo de los vasos colaterales y deteriora el potencial angiogénico patológico de las células endoteliales.

“Aunque en los últimos tiempos hemos aprendido mucho acerca de la patofisiología de este crecimiento colateral portosistémico, este conocimiento no ha ido acompañado de avances en las terapias”, apunta Mercedes Fernández. “El receptor KDR es un receptor de la superficie celular endotelial que está sobreexpresado en la hipertensión portal, y juega un papel clave en este desarrollo de vasos patológicos, contribuyendo a la progresión y agravamiento de la enfermedad, lo que lo convierte en una diana terapéutica perfecta”, explica la investigadora. “Es importante destacar que con este tratamiento conseguimos disminuir la sobreexpresión patológica de KDR, sin afectar a los niveles basales de esta proteína, con lo cual se preservan sus funciones fisiológicas normales, necesarias para mantener los vasos sanguíneos sanos“, añade.

Los hallazgos reportados por este grupo de investigadores también demuestran que los mecanismos que subyacen a la disminución de esta colateralización tras la reducción de KDR que permite esta vía terapéutica implican además la reducción de la proliferación de células endoteliales y disminución de la angiogénesis y la remodelación vascular.

Prevenir la proliferación de varices gastroesofágicas

Los investigadores señalan en este artículo la potencial aplicación clínica de este modelo de terapia celular para atenuar la formación de vasos patológicos. Una de sus aplicaciones más prometedoras podría ser la prevención de la formación de varices grandes a partir de varices pequeñas, uno de los cursos de evolución de la enfermedad hepática crónica para el que no se dispone actualmente de tratamiento.

“Nuestros colaboradores en la compañía biotecnológica Silence Therapeutics han desarrollado formulaciones para la administracion de siRNA similares a esta que se están probando con éxito en pacientes con otras enfemedades, como tumores sólidos avanzados, lo que refuerza aún más la relevancia traslacional y el potencial terapéutico de este enfoque”, indica la Dra. Fernández. “Dado el papel emergente de la angiogénesis en varias dolencias humanas que incluyen la inflamación, la obesidad o el crecimiento tumoral, pensamos que esta terapia con siRNAKDR-lipoplexes podría proporcionar una nueva estrategia para tratar un amplio abanico de enfermedades”, concluye.

Este estudio fue aceptado para su presentación en comunicación oral en el congreso de la American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), que tuvo lugar en Washington DC el pasado 23 de octubre, y fue premiado por esta sociedad científica.
noviembre 10/2017 (immedicohospitalario.es)

Los investigadores, liderados por el Dr. Josep Roma, investigador principal del grupo y la Dra. Soledad Gallego, jefa del servicio de Oncología y Hematología Pediátricas de Vall d´Hebron, han descubierto el mecanismo que hace que la vía Hedgehog esté fuertemente activada en estos tumores a pesar de que no presentan mutaciones directas en la mayoría de los casos. Concretamente, el estudio revela una elevada presencia de los ligandos Indian Hedgehog (IHH) y Desert Hedgehog (DHH) y demuestra que tienen un papel fundamental en la activación oncogénica de los rabdomiosarcomas infantiles. Ha sido publicado en la British Journal of Cancer.

La vía de señalización Hedgehog tiene un papel clave en la proliferación celular, el crecimiento y la diferenciación de las células tumorales. También controla su capacidad migratoria y de formación de metástasis y por tanto, la agresividad que las caracteriza. Ya se conocía la función oncogénica de esta vía, pero este estudio ha demostrado cuál es su mecanismo de activación. Aclarar el mecanismo molecular será clave para el desarrollo de nuevas terapias específicas, que podrán ser diseñadas con mucha más especificidad una vez revelado el mecanismo exacto. A diferencia de otros tipos de cáncer, en el rabdomiosarcoma la activación es debida a una sobreexpresión de algunos ligandos de la vía en lugar de a mutaciones genéticas de sus componentes.

“Para llevar a cabo el estudio, se implantaron líneas celulares de tumores humanos de rabdomiosarcomas (RMS) en modelos animales de experimentación y observaron que cuando las células no tienen los ligandos, los tumores no podían crecer o su crecimiento era muy limitado. Por tanto, inhibir la interacción entre el ligando y su receptor podría ser una buena diana terapéutica”, explica el Dr. Josep Roma.

Este descubrimiento permitirá ofrecer alternativas a medio plazo para los pacientes que no responden a las terapias actuales. De hecho, en el año 2011 este mismo grupo de investigación ya descubrió la implicación de otra vía de señalización – vía Notch – en los rabdomiosarcomas y ahora “una de las líneas de trabajo que tiene en marcha está enfocada a conseguir la doble inhibición farmacológica de ambas vías, Notch y Hedgehog”, avanza.

Por otra parte, este trabajo, en el que también ha participado el grupo de investigación traslacional de tumores sólidos pediátricos del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, se podría replicar a otros tipos de cáncer como el de páncreas, ovario y colorrectal donde también se ha descrito la activación de la vía Hedgehog.
noviembre 10/2017 (immedicohospitalario.es)