El Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha logrado frenar el crecimiento del glioblastoma humano y murino en modelos de ratón bloqueando a la proteína TRF1, componente esencial de la estructura que protege a los telómeros, también conocida como shelterina (del inglés shelterin o estructura protectora). El trabajo, publicado en Cancer Cell, describe una nueva y prometedora forma de combatir este tumor cerebral, uno de los más letales y difíciles de tratar.

La esperanza de vida media de los pacientes con glioblastoma es de alrededor de 14 meses. Este tumor cerebral (el más común) es capaz de esquivar y sobreponerse a las escasas opciones terapéuticas que existen hoy en día frente a él. En especial, es conocido por su capacidad para regenerarse, ya que entre las células que lo componen hay una población con características similares a las células madre, llamadas células madre del glioblastoma, que pueden reproducir el tumor completo a partir de una de ellas. Estas células progenitoras son la piedra angular del glioblastoma y una de sus señas de identidad. Una de sus características es que tienen niveles muy elevados de la proteína telomérica TRF1, que además de ser esencial para la protección del telómero, es necesaria para mantener la capacidad de estas células para regenerar el tumor.

“Sabemos que TRF1 se expresa especialmente en las células madre o stem así que pensamos que sería interesante ver qué ocurría en los tumores con muchas células stem al bloquear TRF1″, explica Maria Blasco, jefa del Grupo de Telómeros y Telomerasa y principal autora del trabajo. El glioblastoma es, por excelencia, uno de estos tumores que podría beneficiarse del bloqueo de TRF1.

Bloqueo de TRF1 y disminución tumoral

“Lo primero que vimos es que TRF1 está sobreexpresado tanto en glioblastoma de ratón como en muestras humanas, lo cual nos indicaba que bloqueándolo tal vez podríamos conseguir algún resultado”, señala Leire Bejarano, miembro del grupo de Blasco y primera firmante del trabajo. El siguiente paso fue trabajar con modelos de ratón. Trabajaron tanto eliminando TRF1 durante la iniciación tumoral, como bloqueándolo una vez que los glioblastomas estaban formados. “Con ambas estrategias -explica Bejarano- hemos conseguido un aumento de la supervivencia de los ratones”.

En el primer caso, aumentaba un 80 por ciento y en el segundo 33 por ciento. Al estudiar el mecanismo por el cual los tumores crecían menos, comprobaron que la inhibición de TRF1 resultaba en una caída de la proliferación y de las propiedades de las células stem, y al aumento del daño en el ADN, que resultaba en la destrucción de los telómeros del glioblastoma. En definitiva, impedían que las células del tumor pudiesen seguir multiplicándose.

Tras el éxito en ratón, pasaron a trabajar con células de tumores humanos. Para ello, injertaron células madre del glioblastoma derivadas de dos pacientes en ratones y los trataron con una serie de compuestos desarrollados en el CNIO que inhiben TRF1 -cuyo mecanismo de acción se ha descrito recientemente-. En comparación con los animales tratados con placebo, aquellos que recibieron este tratamiento con el inhibidor de TRF1 mostraron una reducción del crecimiento y tamaño del tumor, acompañada de una disminución del 80 por ciento en los niveles de TRF1 en los tumores y un aumento de la supervivencia.

Nueva ventana terapéutica

Además de las propiedades antitumorales observadas, el bloqueo de TRF1 parece ser seguro ya que su administración no afectó a las capacidades olfativas, neuromusculares o a la memoria de los ratones. Esto refuerza la idea de que estamos ante una nueva ventana terapéutica para el manejo de este tumor cerebral.

“Es un efecto terapéutico importante en glioblastoma”, subraya Blasco. “La inhibición de TRF1 es una estrategia efectiva para el tratamiento del glioblastoma tanto de forma aislada como en combinación con las terapias actuales con radiación y temozolomida”, explican las autoras, que han contado con la colaboración del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros, dirigido por Massimo Squatrito, el Programa de Terapias Experimentales, dirigido por Joaquín Pastor, y la Unidad de Microscopía Confocal, dirigida por Diego Megías.

El siguiente paso en el que ya están inmersos es comprobar la eficacia de los inhibidores de TRF1 desarrollados en el CNIO en combinación con otros fármacos que ya se utilizan en la clínica. Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (SAF2013-45111-R), Fundación Botín y Banco Santander y Worldwide Cancer Research.
noviembre 14/2017 (diariomedico.com)

Una nueva investigación descubrió un método para rejuvenecer las células viejas del organismo, un avance que podría cambiar de manera radical la forma de envejecer de los humanos, informó recientemente la Universidad británica de Exeter.
La fórmula rejuvenece las células senescentes humanas y consigue que estas vuelvan a dividirse, explicaron los investigadores de Exeter y la Universidad de Brighton.

El experimento mostró que las células rejuvenecidas no solamente parecen jóvenes, sino también se comportan de la misma forma que éstas.

La investigación se basa en los hallazgos preliminares que mostraron que los genes conocidos como factor de empalme, cruciales para el pleno funcionamiento del organismo, se desactivan a medida que envejecemos.

Al respecto, los científicos hallaron la manera de reiniciar esta función mediante una intervención química.

Conforme a los investigadores, su método podría cambiar la manera en que envejecemos, dándonos la oportunidad de experimentar menos degeneración durante el proceso de envejecimiento.

Igualmente, las personas de avanzada edad son más propensos a sufrir apoplejías, enfermedades  cardíacas y otras dolencias, pero de conseguirse un rejuvenecimiento celular, se podría reducir muchos de estos riesgos.
noviembre 14/2017

¿Pueden los últimos avances en genética suponer una diferencia para la prevención y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2? La Fundación AstraZeneca de Innovación en Diabetes organizó un debate en Barcelona con el que buscaba ofrecer una visión del estado general de la cuestión, así como señalar posibles caminos de investigación para el futuro.

La incidencia de la diabetes mellitus tipo 2 no ha dejado de crecer y se plantea como uno de los grandes retos de futuro para los sistemas sanitarios. La secuenciación del genoma humano parecía abrir una puerta a nuevas vías de abordaje de la enfermedad, pero años después no se ha producido todavía el gran descubrimiento que permita desentrañar la complejidad de esta enfermedad.

“Se esperaba poder encontrar un gen determinante, pero a día de hoy no se ha logrado descubrir ese gran marcador. Se trata de una enfermedad mucho más compleja de lo que se pensaba, pero eso no quiere decir que en un futuro no sea posible desentrañar los mecanismos celulares que hay detrás de ella” explicaba Jorge Ferrer, responsable del equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps) de Barcelona.

Coincidía en señalar esta complejidad de la diabetes Albert Barberà, director general de investigación e innovación en salud del Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña. “Hay un antes y un después de la secuenciación del genoma humano. Otra cosa es que se hayan cumplido las expectativas que nos habíamos creado de poder entender la enfermedad. Esta diabetes es multifactorial, mucho más compleja de lo que se pensaba, y no está condicionada únicamente al mal funcionamiento de un único gen.”

Los últimos años de investigación ha permitido identificar multiples que confieren susceptibilidad de poder desarrollar una diabetes tipo 2. Pero la dificultad estriba en que ninguno de ellos se ha mostrado determinante, por lo que no resultan útiles a la hora de diseñar estrategias preventivas de la enfermedad.

Genes ‘versus’ entorno

Los expertos reunidos en el debate apuntaron como, a día de hoy, resultan mucho más determinante en el desarrollo de la enfermedad los hábitos de vida. La obesidad o un estilo de vida sedentario acaban siendo factores de riesgo más decisivos que cualquier mutación posible de los genes. Sin embargo, ante la dificultad evidenciada para conseguir modificar estos hábitos de vida, el camino de la investigación genética se presenta como una alternativa para intentar incidir y reducir su prevalencia.

“En otras enfermedades como el cáncer o las enfermedades minoritarias se ha avanzado mucho, pero en las crónicas, como el caso de la diabetes, debido a que su proceso biopatogénico es mucho más complejo, no se ha logrado tanto. El entorno influye mucho más en el desarrollo de la enfermedad más que cualquier factor genético, es cierto. Pero eso no quita para que sigamos investigando e invirtiendo para conseguir desarrollar modelos teóricos que nos permitan avanzar en el estudio de la enfermedad” apuntaba Albert Barberà.

Otra de las dificultades con la que se enfrentan los investigadores es la gran heterogeneidad de la enfermedad. “Existe una variación fenotípica enorme. Estamos llevando a cabo intentos de subcategorizarla, pero por el momento ninguno ha tenido sentido porque todo está basado en datos clínicos, sin marcadores biológicos” explicaba Ferrer.

En este sentido, dos de los grandes problemas que existen hoy son la imposibilidad por una parte de realizar biopsias de los islotes pancreáticos y por otra el desarrollo de modelos animales que permitan estudiar una enfermedad normalmente asociada al envejecimiento.

Medicina personalizada

Sin embargo, aunque parece que los esfuerzos por identificar factores genéticos que permitan la prevención de la diabetes tipo 2 parece que hasta ahora han sido infructuosos, el desarrollo de la genética sí que está permitiendo mejorar en lo que se refiere a la medicina personalizada.

La identificación de diferentes mutaciones de los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad está permitiendo que los investigadores realicen un diagnóstico más personalizado. “Tener el genotipo de los pacientes ayudará a un tratamiento más adecuado. Se trata de una tecnología que cada día es más asequible. El reto será ahora también instruir adecuadamente a los médicos para que lo sepan utilizar adecuadamente” señalaba Ferrer.

Como ejemplo se señaló el de la diabetes tipo Mody, un subtipo de diabetes monogénica muy rara, que representa entre un 1 y un 5 por ciento de todos los casos y que muestra rasgos de diabetes mellitus tipo 1 y 2 a la vez, lo que dificulta su diagnóstico. Ferrer explicaba que “es una enfermedad que responde bastante bien con dosis bajas de sulfonilureas mejor que con metformina, por eso identificarla bien ayuda a elegir mejor su tratamiento. También en un futuro es posible que se pueda intentar corregir la deficiencia que la genera antes de que la enfermedad se presente. Este es el camino que ahora se intenta seguir con toda la gran heterogeneidad que hay de diabetes mellitus tipo 2.”

Implicación de la industria y la administración

Otro de los actores necesarios en la lucha contra la diabetes es el de la industria farmacéutica, y así lo pusieron también de manifiesto tanto Albert Barberà como Jorge Ferrer. Barberà consideraba que, debido a la complejidad y variabilidad de la diabetes tipo 2, el modelo a aplicar debería ser el de riesgo compartido entre administración e industria, aunque reconocía las dificultades de hacerlo con enfermedades crónicas como esta.

“En un cáncer está muy claro cuando es eficaz un tratamiento, pero en enfermedades crónicas es más difícil. Aun así, la industria estaría dispuesta a asumir el riesgo de solo cobrar cuando los tratamientos demostraran la eficacia en cada paciente. Esto supondría la necesidad de que se implicaran directamente en formar a los profesionales para poder identificar cuando funciona o no un medicamento.” Pero, aunque la industria está dispuesta a asumir este reto, Barberà señalaba también que hoy en día a la administración le cuesta entender todos estos cambios.
noviembre 14/2017 (diariomedico.com)

Más información en:

Global report on diabetes – World Health Organization

Comparative Study of the Prevalence of Type-2 Diabetes Mellitus in Various Demographic Regions of Andhra Pradesh, India: a Population based Study

Una de las grandes promesas de la neurociencia es la estimulación optogenética con luz para controlar la actividad neuronal, entre cuyas posibles aplicaciones terapéuticas están la retinosis pigmentaria y otras enfermedades neurodegenerativas. Esta técnica permite estimular con luz, de forma selectiva y no invasiva, determinados grupos neuronales afectados en las enfermedades neurodegenerativas.

“Los fármacos regulados por luz permiten la activación remota de la actividad biológica y permiten terapias basadas en moléculas pequeñas. Sin embargo, solo se ha demostrado que los ligandos fotocrómicos libremente difusibles trabajan directamente en receptores endógenos y los métodos para la unión covalente dependen de la manipulación genética”, según ha explicado a DM Jordi Alberch, presidente de la Sociedad Española de Neurociencias, cuyo congreso bienal se ha celebrado recientemente en Alicante.

En ese congreso, Mercè Izquierdo, de la Universidad Pompeu Fabra, presentó una estrategia química para conjugar covalentemente y fotoactivar la actividad de las proteínas endógenas y demostrar su aplicación para restaurar la fotorespuesta en la retina degenerada sin manipulación genética. “El nuevo enfoque se basa en ligandos fotoactivables que contienen un grupo de anclaje altamente reactivo de corta duración que está dirigido a la proteína de interés por afinidad de ligando. Se trata de una nueva clase de fármacos regulados por la luz y actúan como moléculas que fotocontrolan la actividad de las neuronas que expresan GluK1″, ha comentado Alberch. Además, la modularidad de los nuevos fotoactivadores permite la aplicación a diferentes ligandos y abre el camino a nuevas oportunidades terapéuticas.

Función mitocondrial

Otro de los trabajos más interesantes ha sido el expuesto en la ponencia inaugural por Carmen Sandi, de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) y actual presidenta de la Federación Europea de Sociedades de Neurociencia, centrado en el estrés y la ansiedad y cómo puede afectar a la competitividad social de los individuos. Su estudio destaca el metabolismo de la energía cerebral, particularmente la función mitocondrial en el núcleo accumbens, como un mecanismo mediador clave del impacto del estrés y la ansiedad en la competencia social.

La evidencia incluye datos de espectroscopia 1H-MRS en humanos y roedores y análisis de diferentes características de la función mitocondrial (respiración, potencial de membrana, producción de ATP y ROS), comportamiento y metabolismo periférico (CLAMS, echoMRI), así como manipulaciones genéticas y farmacológicas. En concreto, destaca el papel de sirtuina 1 en la mediación de los efectos del estrés de la vida temprana en los comportamientos sociales y en los complejos mitocondriales I y II sobre el vínculo entre la ansiedad y la competencia social. “Sus hallazgos destacan la función mitocondrial como un potencial objetivo terapéutico para la ansiedad relacionada con la disfunción social”, ha destacado Alberch.
noviembre 14/2017 (diariomedico.com)

El Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (Ciberonc), a través del grupo de investigación liderado por Xosé R. Bustelo, perteneciente también al Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, acaba de descubrir que el gen VAV1, habitualmente implicado en la formación de una amplia gama de tumores, puede también ejercer papeles implicados en la supresión de algunos tipos específicos de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T. Este descubrimiento se acaba de publicar en Cancer Cell.

La leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (LLA-T) es el tumor más frecuente en niños en nuestro país y también afecta a un número significativo de adultos. Los porcentajes de curación de esta enfermedad han mejorado a lo largo de los últimos años, pero la supervivencia de los pacientes con estos tumores (68 % de los casos) aún tiene margen para avanzar.

En el estudio que se acaba de publicar se detalla la identificación un gen que actúa como un freno clave en la formación de la LLA-T. A través del uso de ratones modificados genéticamente, líneas celulares representativas de LLA-T y células derivadas de pacientes, este trabajo permitió identificar a VAV1 como uno de genes supresores que evitan la formación de estos tumores y, posteriormente, establecer el mecanismo molecular que media este efecto antitumoral.

Acelerador tumoral

Este mecanismo se basa en controlar los niveles de una proteína, denominada ICN1, que actúa como acelerador en la formación de estos tumores. Como resalta Bustelo, “Nuestro trabajo ha demostrado que VAV1, a través de la formación de un complejo multiproteico con la proteína CBL-B, come literalmente al acelerador ICN1 haciendo que éste desaparezca de las células tumorales. Esto hace que se pare el crecimiento de las mismas y que eventualmente se mueran”.

El trabajo también ha identificado la estrategia que las células tumorales desarrollan para eliminar este freno, el cual se basa la generación de alteraciones genéticas que provocan la activación espuria de unas proteínas denominadas TLX. Éstas reprimen la expresión del gen VAV1 en las células tumorales mutadas y, como consecuencia, borran el freno que para la expansión incontrolada de las mismas. “Pese a ello – añade Bustelo- hemos podido demostrar que si reactivamos VAV1 podemos volver a parar el crecimiento de estas células alteradas genéticamente e inducir su muerte de forma muy rápida. Esto sugiere que, a largo plazo, podría ser factible el diseño de vías terapéuticas que pudiesen reproducir el mismo efecto en pacientes”.

Dr. Jekyll o Mr. Hyde

Una sorpresa que surgió en este trabajo fue el hecho mismo del descubrimiento de VAV1 como un gen implicado en la supresión tumoral. Trabajos previos habían demostrado que este gen y otros similares favorecen el crecimiento y metástasis de diversos tipos tumorales. Según destaca el primer firmante de este trabajo, Javier Robles-Valero, “esto indica que estos genes pueden actuar como el famoso Dr. Jekyll and Mr. Hyde del libro de Stevenson dependiendo del tipo de células o tumor en el que se encuentren activos”.

Sin embargo, el trabajo que se publica en Cancer Cell también ha permitido descubrir que estas dos funciones antagónicas de VAV1 se ejecutan a través de procesos moleculares diferentes. Esto sugiere que se podrán diseñar terapias específicas en un futuro inmediato que permitan inactivar las funciones protumorales o recrear las funciones antitumorales de este gen dependiendo del tipo de alteración del mismo en pacientes.

Como apunta Bustelo, “esto nos hará replantear nuestros estudios en un futuro inmediato, puesto que hasta ahora todo el esfuerzo del laboratorio se había centrado en inhibir al Mr. Hyde que causa tumores. A partir de ahora también tendremos que ver a través de qué estrategias podremos mantener o volver al Dr. Jekyll antitumoral cuerdo todo el tiempo”.
noviembre 14/2017 (diariomedico.com)