Hay que confiar en que el titular de este editorial pierda el prefijo de imposibilidad dentro de unos cuantos años, pero por ahora es así de desolador: una neurodegeneración sin ninguna medida terapéutica que frene su avance destructivo.

Desde hace varias décadas todos los fármacos que se han ido desarrollando para paliar los estragos cerebrales del alzhéimer han terminado por tirar la toalla en alguna de las fases de ensayo. Los últimos, como se informa en este número de DM, han sido idalopirdina, de Lundbeck, e intepirdina, de Axovant. Y el reciente anuncio de Pfizer de suprimir su división neurocientífica, tras sus millonarios intentos fallidos en alzhéimer y párkinson, ha hecho temblar la frágil estructura de este ámbito investigador.

Frente al abigarrado panorama que presenta por ejemplo el cáncer, para el alzhéimer solo hay 27 fármacos en ensayos clínicos en fase III y ocho en fase II, la mayoría dirigidos contra la proteína amiloide, según se informó en julio pasado en Londres en la conferencia internacional Researchers Against Alzheimer.

Una razón de esa parquedad investigadora es lo poco que aún se sabe del cerebro y sus engranajes. Las proteínas amiloide y tau parecen ser las grandes culpables, pero la semana pasada un equipo franco-canadiense informaba en Scientific Reports que, al estudiar ocho marcadores neuronales y sinápticos en la corteza prefrontal de 170 enfermos de alzhéimer, observaron pérdidas neuronales muy pequeñas, al contrario de lo que se pensaba hasta ahora. No habría por tanto destrucción sináptica -teoría que sustentaba la investigación farmacológica- sino disfunción sináptica. Puede de todos modos que mañana mismo surja otra hipótesis diferente.

No contento además con descerebrar a sus víctimas, el alzhéimer, insidioso y progresivo, acaba agotando, más que ninguna otra enfermedad, a los cuidadores, mujeres en su mayoría. Es un desgaste silencioso y sacrificado frente al cual las autoridades sanitarias se muestran bastante insensibles, por impotencia y falta de recursos. Y las previsiones futuras de multiplicación de casos tampoco parecen afectarles demasiado. La detección precoz y algunas medidas de prevención de dudosa eficacia son hoy por hoy las endebles armas contra el alzhéimer, aunque ese diagnóstico temprano sin remedios a la vista puede ser fuente de terribles angustias. Solo queda seguir confiando en que aparezca algún David con una honda certera que elimine el maldito prefijo.
febrero 5/2018 (diariomedico.com)

Un estudio internacional en el que han participado investigadores del Instituto de Investigación Valle de Hebrón (VHIO) y del Hospital Universitario Valle de Hebrón, de Barcelona, ha permitido identificar mutaciones de HER2 en tumores de pacientes que pueden responder al tratamiento con neratinib, un inhibidor de HER1/HER2 y HER4.

Esta es una de las conclusiones principales a las que se ha llegado tras el análisis de los datos que ofrece el estudio Summit, que se ha publicado en la revista Nature, y que ha servido para entender la importancia terapéutica de las mutaciones en HER2 y HER3. Para poder llevar a cabo este estudio han sido necesarias la existencia de plataformas de referencia de prescreening molecular en tumores y una potente unidad de ensayos clínicos precoces.

Cristina Saura, investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO y Jordi Rodon, investigador asociado en el Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del VHIO, han sido dos de los coautores de este trabajo internacional y multicéntrico de tipo basket. En esta clase de estudios se incluyen pacientes con tumores distintos -cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer biliar, por ejemplo-, pero que coinciden en las mismas mutaciones y para los que se busca desarrollar terapias moleculares dirigidas a dicha mutación en concreto, y por lo tanto, de manera precisa, contra las células tumorales, independientemente del tipo de tumor que sufran los pacientes.

Este tipo de estudios se realizan en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular (UITM) – “la Caixa” del VHIO, que coordina Elena Garralda, investigadora principal del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos, y donde tanto el Dr. Rodon como la Dra. Saura son Consultores Sénior. El prescreening molecular permite identificar las mutaciones que presentan los pacientes y es el paso previo y necesario para que puedan ser incluidos en algunos ensayos clínicos para mutaciones concretas, como este estudio basket.

De esta forma, tras el enorme esfuerzo de cribado que se lleva a cabo, se incluye solo a aquellos pacientes que realmente se pueden beneficiar de estas nuevas terapias cada vez más precisas y dirigidas.

Sobrexpresión de ‘HER 2′

“Neratinib era un fármaco que ya se utilizaba en el tratamiento de pacientes con sobrexpresión de HER2 conocidos como HER2 positivos. Con este estudio se ha querido probar si aquellos pacientes con tumores que presentaban una mutación y no tenían sobreexpresión de HER2, también podían beneficiarse de una nueva herramienta eficaz para su tratamiento. Por eso se ha llevado a cabo este estudio basket, en el que se han incluido una gran variedad de tipologías tumorales, y los resultados han tenido una traslación muy rápida en beneficio de los pacientes”, comenta Saura.

Summit es un estudio global en el que han participado hasta ahora 141 pacientes (125 de ellos con mutaciones de HER2, y 16 con mutaciones de HER3), que fueron tratados con neratinib. Todos estos pacientes ya habían recibido otros tratamientos anteriores, y en algunos casos esta era la tercera o incluso la cuarta línea de tratamiento ante la progresión de la enfermedad. Se recogió tejido tumoral y plasma para facilitar la caracterización genómica detallada de los pacientes. De esta manera, se ha proporcionado el primer conjunto exhaustivo de datos sobre la capacidad de utilizarm las mutaciones de HER2 para seleccionar pacientes que se pueden beneficiar de tratamiento con neratinib.

Gracias a esta investigación se ha podido establecer en qué pacientes con tumores con estas mutaciones era más eficaz el fármaco, algo que dependía tanto del tipo del tumor como del tipo de mutación. De este modo se llegó a la conclusión de que los tumores más sensibles a este fármaco eran los de mama y los tumores de vesícula biliar y cervicales, mientras que en otras histologías, los tumores no respondían tan bien al tratamiento. Además, el estudio ha servido para descartar las mutaciones en HER3 como un factor predictivo de respuesta al neratinib.

El estudio Summit se ha centrado en estas mutaciones, que busca de alguna forma comprobar si este descubrimiento del laboratorio tenía una aplicación en la clínica. Algo que se ha conseguido en un tiempo record, ya que se ha logrado obtener en cuatro años unos resultados que normalmente tardan diez años en obtenerse.

Buenos resultados en mama

En las pacientes con cáncer de mama, la sobreexposición de HER2 representa hasta un 20 por ciento del total de casos que se analizan. Sin embargo, también hay un pequeño porcentaje de tumores, entre el 2 y el 4 por ciento, que a pesar de no tener sobreexpresión de HER2, desarrollan igualmente un tumor que depende de este gen. Ya en 2013 se describía una mutación de HER2 que era funcional (es decir, influía de algún modo en el comportamiento del tumor) y que lo explicaba. En estos casos, las copias alteradas de las células señalizaban mucho más que las normales, activaban el mecanismo del cáncer y hacían que estos pacientes identificados como HER2-, se comportasen de forma similar a los HER2+.

Uno de los tumores en los que el tratamiento con neratinib ha logrado mejores resultados es precisamente el cáncer de mama. “Este fármaco ya había sido aprobado para este tipo de pacientes con sobreexpresión de HER2, por eso se consideró que podía ser una opción a tener en cuenta en pacientes ya muy tratadas, y lo cierto es que los primeros resultados han sido bastante esperanzadores”, apunta Saura, quien señalaba que, por ejemplo, el fármaco había conseguido en un 32 por ciento de las pacientes una respuesta objetiva a las ocho semanas de tratamiento. “Este estudio ha servido sobre todo como prueba de concepto, ya que se han conseguido respuestas en pacientes pretratadas. Es evidente que falta camino por recorrer, y estamos trabajando sobre todo para conseguir que las respuestas sean más duraderas, pero como un primer paso, anima a ser positivos”, puntualiza.

Uno de los puntos fuertes del neratinib es su perfil de seguridad. Se trata de un fármaco oral, lo que facilita su administración, que no produce alopecia y cuyo casi único efecto adverso es el de la diarrea. Este punto también ha sido investigado en el estudio, al tratarse precisamente de un efecto ya descrito y conocido del fármaco. De este modo, gracias a un tratamiento profiláctico, se ha logrado reducir del 90 al 22 por ciento la incidencia de las diarreas graves.
febrero 5/2018 (diariomedico.com)

En torno al 9 por ciento de los niños nacidos en España son prematuros, una cifra que se sitúa en la mitad de la tabla en comparación con otros países europeos.

Cuando el niño nace antes de tiempo, “se rompen los niveles hormonales, ciertos mediadores, nutrientes, etc, y, aunque éste tenga poca enfermedad en relación con su prematuridad, su maduración no se va a producir en el ambiente óptimo y va a estar expuesto a estímulos que su cerebro no puede integrar, ni tampoco responder adecuadamente a ellos. La prematuridad debería ser una prioridad sanitaria”, ha explicado Carmen Rosa Pallás, jefe del Servicio de Neonatología del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, en la presentación del 15º Curso de Actualización en Pediatría 2018 de la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria.

El abordaje del prematuro presenta grandes retos para lo que hace falta formar a los profesionales. Para desarrollar al máximo las capacidades de los niños y realizar un seguimiento correcto y coordinado entre la atención hospitalaria y la primaria se ha presentado el Protocolo de seguimiento del prematuro menor de 1500 gramos o 32 semanas, realizado en colaboración de la Aepap, la Sociedad Española de Neonatología y las asociaciones de padres de niños prematuros.

“El seguimiento de los prematuros con menos de 1500 gramos es complejo y necesita la realización de varios cribados”, ha explicado Pallás. Por ello en el documento se hacen recomendaciones basadas en la evidencia: “La lactancia materna es el mejor alimento del prematuro y por eso se debe promocionar tanto desde el centro de salud como desde el hospital”. Asimismo, Pallás ha recomendado que las complicaciones oftalmológicas que pueden sufrir los prematuros, como la retinopatía de la prematuridad, requieren que el pediatra garantice que se realicen los cribados necesarios y los posteriores controles, que son más frecuentes que los del niño nacido a término.

Lo mismo ocurre con las pruebas de audición, en las que el cribado debe repetirse en torno a los 18 meses de edad. “Cuando el niño se va a casa es conveniente también que se continúen los cuidados del método canguro, ya que está demostrado que mejora las capacidades cognitivas”.

Según ha recalcado Pallás, el pediatra de AP tiene un papel fundamental en el seguimiento del bebé. “Aunque vamos mejorando, todavía nos falta un poco de recorrido para que desde antes del alta las unidades neonatales impliquen a los pediatras de Atención Primaria en el seguimiento de los niños. Si desaparecen los pediatras de AP, los niños tendrán que estar más en el medio hospitalario, lo que tiene grandes inconvenientes”, ha recordado Pallás, así como el hecho de que el acceso a los centros de salud es más fácil que al hospital.

Razones de la prematuridad

Según Pallas, las técnicas de fertilidad y la implantación de varios embriones, así como el embarazo en madres con enfermedades que no llegan a término justificarían el 50 por ciento de la prematuridad. La mitad restante podría explicarse por la realización por parte de las mujeres de ciertos trabajos que conllevan esfuerzo físico o turnos nocturnos, así como el estrés mantenido. “Estos datos indican que hay que proteger a la mujer durante la gestación”.

Además, un estudio español, que se publica en Pediatrics, muestra cómo la Ley de Tabaco en España ha supuesto una reducción del 4,5 por ciento en la tasa de prematuridad.

El protocolo también quiere conseguir que todos los prematuros menores de 32 semanas o con peso menor de 1500 gramos reciban una atención similar independientemente de la comunidad autónoma en la que hayan nacido. La SEN y la Aepap han creado también otra guía para los niños nacidos para prematuros tardíos, nacidos por encima de la semana 32 y por debajo de la 37.
febrero 6/2018 (diariomedico.com)

En la mayoría de los pacientes de cáncer de páncreas el diagnóstico se realiza cuando la enfermedad ya está avanzada, y actualmente no hay tratamientos curativos. Además, su incidencia va en aumento, sin que en las últimas décadas se haya logrado ningún avance sustancial para combatirlo.

Ahora, un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) podría haber encontrado una nueva vía de ataque.

“Este tumor es tan agresivo y tan complejo que hay que intentar atacarlo desde varios frentes, no solo a las células tumorales. Nuestro trabajo abre la puerta al diseño de futuras estrategias terapéuticas. Pero aún es muy pronto para pensar en su aplicación en la clínica”, indican los investigadores en su publicación, en la Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

Una de las características del cáncer de páncreas es que las células tumorales están embebidas en el estroma, que representa el 90 por ciento de la masa tumoral y que parece formar una barrera (física y química) dificultando tanto el tratamiento con inhibidores como la quimioterapia y la inmunoterapia. La mayoría de los estudios se han centrado principalmente en las células tumorales, y las células que forman el estroma son las grandes desconocidas, a pesar de haberse demostrado por diferentes grupos de investigación que algunos componentes del estroma promueven la progresión tumoral. Recientemente varios grupos probaron a eliminar las células más abundantes en el estroma, los llamados fibroblastos asociados a tumores (CAF), pero obtuvieron el efecto contrario al esperado: el tumor siguió progresando con mayor agresividad. La interpretación de este resultado fue que algunas de las células eliminadas podrían tener funciones antitumorigénicas.

Por ello los investigadores del Grupo de Oncología Experimental del CNIO han centrado su trabajo en identificar una población celular del estroma que favorece el crecimiento tumoral, para posteriormente descubrir por qué tienen esta capacidad y anularla. La estrategia para lograr esto último es nueva, porque en lugar de eliminar estas células del estroma que ayudan al tumor, el objetivo ha sido reprogramarlas genéticamente.

Como explican Carmen Guerra, investigadora principal del estudio, y Magdolna Djurec, primera firmante del trabajo, “ahora hay muchos grupos investigando la relación del estroma con el crecimiento del tumor, con la esperanza de encontrar nuevas estrategias terapéuticas. Hemos visto que eliminar las células del estroma puede tener un efecto negativo, así que nuestro abordaje es reprogramar el estroma en lugar de eliminarlo. Es una estrategia innovadora”.

Los investigadores se centraron en una subpoblación de fibroblastos de la que se sabe que cumple un papel en la inflamación. Su primera tarea fue analizar todos los genes que se expresan de forma diferencial en los fibroblastos del estroma del tumor, los CAF, en comparación con los fibroblastos del tejido pancreático sano. Su hipótesis era que los posibles genes responsables del papel protumoral de los CAF se expresarían a niveles altos solo en estos fibroblastos, y no en los fibroblastos del tejido sano.

El análisis reveló, efectivamente, que el gen Saa3 es responsable de que los CAF ayuden a las células tumorales a progresar. Cuando los investigadores eliminaron la expresión de este gen en los CAF, estas células se comportaron como fibroblastos normales, ya que perdieron la capacidad de ayudar a las células tumorales a progresar. Los investigadores habían logrado “reprogramar” estas células, las habían desprovisto de sus propiedades protumorales.

Por lo tanto, “este hallazgo podría representar una futura estrategia terapéutica a combinar con otras estrategias como la inmunoterapia, la quimioterapia o inhibidores dirigidos contra vías de señalización específicas de las células tumorales”. Pero además, “abre la puerta a nuevas investigaciones en muchos laboratorios dirigidos a programar el estroma en lugar de eliminarlo”, añade Djurec.

Aún es muy pronto para pensar en su aplicación en la clínica, pero el trabajo desvela una nueva diana genética sobre la que investigar posibles estrategias terapéuticas.

En muestras humanas de cáncer de páncreas los investigadores han identificado la misma población de fibroblastos ?protumorales’ y han observado que cuando los niveles de expresión del gen SAA1 (la versión humana de Saa3) son elevados, el pronóstico de los pacientes es mucho peor.

El presente resultado es posiblemente el primero de varios, porque los investigadores siguen estudiando el papel de otros genes de potencial relevancia encontrados en el análisis de expresión comparativa de los CAF y los fibroblastos normales.

El trabajo, iniciado en 2011, es de una alta complejidad técnica. El grupo Oncología Experimental ha colaborado con expertos en bioinformática del CNIO y del grupo del Raúl Rabadán de la Universidad de Columbia, en Nueva York, así como con el grupo del Andreas Trumpp del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), en Heidelberg, y con el grupo del Bruno Sainz Jr. de la UAM, que participa junto con el grupo de Oncología Experimental en un proyecto coordinado de la AECC. Las muestras de tumores de pacientes humanos se obtuvieron gracias a la inestimable colaboración con el cirujano Francisco Sánchez-Bueno del Hospital de la Arritxaca, en Murcia.

Esta investigación ha sido financiada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Obra Social “la Caixa” y la Fundación AXA.
febrero 5/2018 (diariomedico.com)