Tras más de dos décadas en funcionamiento, un equipo de investigadores europeos, dirigido por el físico Mickaël Tanter del Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica (INSERM), ha diseñado una nueva técnica con imágenes de ultrasonidos funcionales (fUS), y ha validado su eficacia con ratones despiertos y en movimiento.

Como explica a Sinc Zsolt Lenkei, coautor de la investigación y coordinador del proyecto europeo FUSIMICE, las principales ventajas de la nueva herramienta son una mayor resolución espaciotemporal, ya que recibe mejor las señales cerebrales en la relación con el ruido; es portátil y más barata, tanto en la compra como para su mantenimiento.

Las habituales máquinas de resonancia magnética son pesados tubos fijos compuestos por potentes imanes que pueden causar claustrofobia a algunos pacientes. ?Nuestro método de imagen funciona en animales despiertos que se mueven libremente?, señala Lenkei, que trabaja en la Escuela Superior de Física y Química Industriales (Francia).

En la investigación, publicada en la revista Ultrasound in Medicine and Biology, los autores emplearon tanto roedores anestesiados como ejemplares despiertos y en movimiento. En el caso de los ratones y ratas dormidos, las imágenes de ultrasonidos se obtuvieron de forma no invasiva, a través del cráneo y la piel y sin utilizar agentes de contraste -habituales en otras técnicas porque mejoran la visibilidad de tejidos y fluidos-.

Para los ratones despiertos, los científicos tuvieron que realizar una cirugía previa en la que les fijaron una pequeña placa de metal sobre el cráneo. Con el uso de ultrasonidos Doppler -ondas sonoras que captan el flujo sanguíneo en diferentes regiones cerebrales-, obtuvieron imágenes de la función cerebral mientras los animales se movían libremente. Según el estudio, los resultados fueron similares tanto en ratones despiertos como anestesiados.

Modelos de autismo y dolor crónico

Los autores proponen que la técnica se utilice para analizar los efectos de determinados fármacos o estudiar cómo progresa una enfermedad en el cerebro. Con este potencial, creen que las nuevas imágenes servirán para que la neurociencia avance en los estudios preclínicos, es decir, en los modelos de laboratorio y animales.

La investigación se enmarca en el proyecto FUSIMICE, que tiene como objetivo final averiguar cómo se alteran los mapas de conectividad cerebral con determinadas enfermedades neurológicas. En los próximos meses, los científicos estudiarán dos modelos de autismo en ratón y un modelo de dolor crónico utilizando esta nueva herramienta y la tradicional resonancia magnética funcional para comparar los resultados.

El proyecto, coordinado por la Escuela Superior de Física y Química Industriales (Francia), también lo integran el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (Francia), el Instituto de Medicina Experimental de la Academia de Ciencias Húngara y la Universidad de Amberes (Bélgica).

FUSIMICE es uno de los proyectos que se engloban en el Human Brain Project (Proyecto Cerebro Humano, en castellano), una de las Iniciativas de Investigación Emblemáticas de las Tecnologías Futuras y Emergentes (FET Flagships en inglés) de Horizonte 2020 -el programa marco de financiación de la investigación de la Unión Europea-.
marzo 6/2018 (agenciasinc.es)

Este hallazgo implica ?un importante cambio conceptual?, explica Paco Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, que además de ayudar a entender el origen de los tumores sugiere nuevas estrategias para mejorar la prevención del cáncer de páncreas. El trabajo se publica en la revista Nature. 

El cambio de paradigma que implica este resultado tiene que ver con el concepto mismo de inflamación. En general la inflamación se considera una respuesta defensiva que la célula organiza partiendo de cero cuando hay una agresión externa, pero los investigadores la ven ahora como ?un mecanismo de defensa que la célula mantiene inactivado, inhibido, a menos que le haga falta?, afirma Real. Lo que demuestra el nuevo resultado es que en el tejido sano la célula cuenta con mecanismos específicos de control que suprimen la inflamación.

Con este cambio conceptual como punto de partida, el grupo del CNIO ha descubierto además que, al menos en el páncreas, los mecanismos moleculares implicados en las funciones normales del tejido sano, como la diferenciación celular, son también los que suprimen la inflamación. Es decir, mantener la inflamación bajo llave es lo habitual, y se lleva a cabo mediante mecanismos moleculares implicados en el funcionamiento normal de la célula.

Inflamación y cáncer

Estos resultados ayudan a entender otros trabajos previos de los mismos investigadores, en que utilizando modelos de ratón habían observado que cuando se elimina el mecanismo que suprime la inflamación en las células pancreáticas, el tejido se vuelve más propenso a desarrollar un cáncer inducido por mutaciones en el gen KRAS -un gen clave en los tumores de páncreas-.

?Vemos que cuando las células no se diferencian correctamente se produce un estado de preinflamación, y sabemos que en ese contexto las células son más sensibles a mutaciones en KRAS; es como si las células se colocaran en una parrilla de salida para la inflamación y el cáncer?, explica Real. El mecanismo que controla la inflamación es un gen llamado NR5A2. Los investigadores han estudiado a fondo su función en ratones y después han comprobado que los resultados son extrapolables a humanos.

Como explica Real, ?en ratones, cuando hay niveles normales de NR5A2 se suprimen los fenómenos inflamatorios, mientras que cuando los niveles de NR5A2 bajan, entonces se activan programas inflamatorios y aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas; en humanos, los individuos que tienen niveles bajos de este mismo gen en el páncreas muestran un estado de pre-inflamación muy parecido al que detectamos en ratones?.

No es casual que el interruptor de la inflamación sea NR5A2, dado que en humanos se han identificado ya variantes de este gen que aumentan el riesgo de cáncer de páncreas. Son variantes frecuentes en la población; portarlas no basta para generar cáncer de páncreas, pero ahora se sabe que disparan las etapas iniciales de la inflamación y aumentan el riesgo si concurren además otras circunstancias, como mutaciones en KRAS.

Esto encaja muy bien con lo que se observa en la clínica: el cáncer de páncreas con frecuencia ocurre en pacientes con predisposición genética, mutaciones en el gen KRAS y con pancreatitis -una inflamación del páncreas-.

Ante los investigadores se abren ahora dos nuevas vías de avance. Una es determinar si la existencia de un vínculo genético entre inflamación y cáncer se da también en otros órganos, además del páncreas; la otra es tratar de aplicar el nuevo conocimiento a la prevención del cáncer de páncreas, que es hoy día uno de los cánceres de peor pronóstico en parte debido a su diagnóstico tardío.

Los investigadores creen que detectar los estadios iniciales de la inflamación permitiría disponer de útiles señales de alerta. Pero para eso necesitan poder detectar esas señales en un simple análisis de sangre: ?No se puede biopsiar el páncreas como otros tejidos más fácilmente accesibles; vamos a tratar de detectar el estado preinflamatorio en sangre, primero en ratones y luego en humanos?, dice Real.
marzo 6/2018 (agenciasinc.es)

Hasta el presidente Donald Trump calificó el problema como una ?emergencia nacional? en agosto del año pasado. De momento en España el consumo de esta sustancia se mantiene estable; todavía queda muy cerca la debacle ocurrida entre finales de los años 70 y principios de los 90.

Ahora, un equipo de científicos del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla (California, Estados Unidos) ha logrado un hito importante al elaborar una vacuna segura y efectiva para tratar la adicción a la heroína y bloquear la sobredosis letal de esta droga.

Su investigación, publicada el 13 de febrero en la revista Molecular Pharmaceutics, revela cómo una nueva formulación frente a la heroína que es segura en modelos animales permanece estable a temperatura ambiente durante al menos 30 días.

El equipo estadounidense está a la espera de recibir luz verde para iniciar los ensayos clínicos en humanos tras considerar que se trata de una candidata a vacuna segura.

Mejorar la eficacia de la vacuna

Los experimentos con roedores revelaron que la mejor formulación de la vacuna contenía una proteína transportadora llamada toxoide tetánico (TT) y como adyuvantes el alumbre (compuesto de sales insolubles de aluminio) y el oligodesoxinucleótido de citosina-guanina (CpG ODN).

El hallazgo de que el alumbre era el que mejor funcionaba fue especialmente significativo ya que es uno de los pocos adyuvantes utilizados en las vacunas ya aprobadas por la Agencia de la Alimentación y Fármacos de Estados Unidos (FDA).

Los investigadores demostraron que la mejor formulación de la vacuna protegía frente a dosis letales de heroína, un hecho especialmente importante dado que muchas personas adictas a la heroína mueren por sobredosis.

El siguiente paso será encontrar un laboratorio farmacéutico que desarrolle la vacuna a gran escala. Los autores consideran que una vacuna que cure la adicción a la heroína sería tremendamente beneficiosa en personas que presentan un trastorno por uso abusivo de esta droga pero que han encontrado dificultades para tratar de abandonar su consumo.
marzo 6/2018 (agenciasinc.es)

En España, aun cuando la incidencia en humanos ha decrecido en proporción inversa a las mejoras sociosanitarias de las últimas décadas, este parásito continúa siendo un problema de salud importante. De hecho, la infección de leishmaniasis en cánidos es un problema bien conocido y temido por los dueños de perros.

En 2007, después de que un equipo de investigadores españoles lograra aislar del bazo de un perro una cepa de Leishmania infantum -especie causante de la forma visceral de leishmaniasis, la más grave y mortal- fue posible secuenciar una gran parte de su ADN, lo que permitió generar un ensamblaje preliminar para el genoma de esta especie.

Ahora, como parte de un proyecto colaborativo desarrollado por los grupos de José María Requena, profesor de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), y Begoña Aguado, investigadora del CSIC, se ha podido completar la secuenciación y ensamblaje de Leishmania infantum.

?Este nuevo ensamblaje ha permitido descubrir genes nuevos que no se habían encontrado previamente, así como corregir errores en la secuencia o número de copias de algunos otros genes. Dicho de otro modo, el puzle está completo, sin huecos en el mismo ni piezas sobrantes sobre la mesa?, afirma Requena.

Los resultados, publicados en la revista Scientific Reports, permitirán conocer mejor la biología del parásito, sus puntos potencialmente débiles y posiblemente mejorar los tratamientos existentes para la leishmaniasis, así como potenciar el desarrollo futuro de vacunas contra la enfermedad.

La estrategia de los científicos consistió en combinar datos de secuenciación obtenidos mediante dos técnicas de secuenciación masiva. Según explican, ?la primera permitió obtener millones de fragmentos pequeños, de una forma relativamente barata, y la otra generar miles de lecturas muy largas, aunque más caras, que facilitan enormemente el ensamblaje?.

?Esta estrategia, en gran parte diseñada por Fernando Carrasco, junto con la pericia de los analistas de datos Sandra González de la Fuente y Ramón Peiró, también del Servicio de Genómica y Secuenciación Masiva del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, y la colaboración de Alberto Rastrojo, permitió armar de forma definitiva la secuencia completa de los 36 cromosomas de genoma de L. infantum?, detalla Requena. La información metodológica y resultados del trabajo han sido dispuestos por los autores en el dominio público, a través de la página www.leishseq.neocities.org.

Leishmania infantum y secuenciación genómica

Leishmania infantum es una especie endémica en los países de la cuenca mediterránea que llegó a Sudamérica posiblemente en perros infectados de los conquistadores. Allí encontró insectos flebotominos (género Lutzomyia) que se encargaron de expandir la infección a personas y cánidos. A principios del siglo pasado, cuando se describieron las distintas especies, a esta especie viajera se le bautizó como Leishmania chagasi, pero ya más recientemente se ha llegado al consenso de volverla a llamar L. infantum.

Dada la expansión geográfica de esta especie y la grave enfermedad que produce, fue una de las especies seleccionadas cuando se abordaron los proyectos de secuenciación de genomas de especies modelo a comienzos de este siglo. También resulta significativo el hecho de que fuera un aislado español (la cepa JPCM5) el utilizado para tal fin.

La cepa fue aislada por los investigadores Jorge Alvar y Javier Moreno en el Centro Nacional de Microbiología (Instituto de Salud Carlos III) a partir del bazo de un perro con leishmaniasis. Luego, en el Instituto Sanger de Reino Unido, se llevó a cabo la secuenciación de un gran número de fragmentos del genoma de esta especie, lo que permitió generar el ensamblaje preliminar para el genoma de L. infantum, publicado en 2007 y puesto a disposición de la comunidad científica a través de la base de datos GeneDB.org. Este proyecto, como ocurrió con los demás realizados en esa época, resultó extremadamente costoso tanto en dinero como en tiempo, pero muy valioso.

Los avances técnicos en las metodologías de secuenciación producidos en los últimos años (técnicas de secuenciación masiva, también conocidas como NGS) han permitido abaratar y acortar de forma temporal la obtención de la secuencia genómica de cualquier organismo, de tal manera que actualmente un ciudadano de nuestro país puede tener secuenciado su genoma por poco más de mil euros.

Cuando se habla de la secuenciación de un genoma es simplemente la obtención de un gran número de secuencias de pequeños fragmentos del mismo, que luego, siguiendo una dinámica similar a la de resolver un puzle de millones de piezas, se deben encajar todas las secuencias hasta ir armando cada uno de los cromosomas.

Esta es una tarea realmente compleja, pues los genomas tienen regiones con secuencias redundantes que se repiten en distintas partes de un cromosoma y en distintos cromosomas, por lo que el investigador se encuentra con ?piezas del puzle? que pueden encajar en muchos sitios. Por ello, la mayoría de los genomas ensamblados, incluido el humano, que es al que más esfuerzo se viene dedicando, aún tienen regiones ?oscuras? cuya secuencia no se conoce con certeza.

Esta era la situación del ensamblaje del genoma de L. infantum que se publicó en 2007. Así, aunque el genoma haploide de este parásito está formado por 36 cromosomas, en aquel momento el genoma solo pudo encajarse en 562 partes y con un número importante de secuencias (?piezas del puzle?) por encajar, sobre la mesa.
marzo 6/2018 (agenciasinc.es)

La revista Science Advances acaba de publicar uno de los pasos más recientes, fruto de la colaboración entre físicos del CIC nanoGUNE, Donostia International Physics Center (DIPC) y Centro de Física de Materiales (CFM, CSIC-UPV/EHU) y químicos sintéticos del CiQUS (Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares de la Universidad de Santiago de Compostela). El nuevo trabajo ha permitido ?conectar? por primera vez un dispositivo molecular formado por una única molécula, utilizando ?cables de grafeno?.

“La idea es fascinante: almacenar y leer información en una sola molécula”, explica Nacho Pascual, Profesor Ikerbasque y líder del grupo de Nanoimagen de nanoGUNE, quien añade: “Hace mucho que sabemos cómo sintetizar las moléculas, pero hasta ahora nunca habíamos podido conectarlas a un circuito”.

Para lograrlo, los científicos crearon ?tiras de grafeno? con el propósito de utilizarlas como cables eléctricos, desarrollando también un método a medida que permitiera establecer contacto con la molécula de forma precisa y en lugares predefinidos.

“Descubrimos que el contacto con la molécula influye de manera crucial en cómo se comporta el dispositivo molecular”, afirma Jingcheng Li, primer autor del artículo. “Por ello, hemos tenido que recurrir al uso de tecnologías de precisión atómica a la hora de dar el paso de la conexión”.

En lo que respecta al proceso de creación de la molécula, los investigadores han empleado en esta ocasión un método químico basado en reacciones guiadas sobre una superficie metálica. “La creación del dispositivo molecular en sí es simple”, explica el líder del equipo del CiQUS, Diego Peña. “Diseñamos y sintetizamos los componentes moleculares por separado, dotándolos de extremos ?de tipo adhesivo? en los puntos donde estaba previsto realizar las conexiones; a partir de ahí, la naturaleza hace el resto del trabajo por nosotros”, bromea.

Un LEGO molecular

Para ilustrar el proceso, los científicos han recurrido a la metáfora de un ‘LEGO molecular’. En palabras del propio Pascual, “estamos consiguiendo usar las leyes de la naturaleza para ensamblar moléculas en nanoestructuras más complejas”, asegura.

Los autores demostraron el funcionamiento del nuevo dispositivo molecular utilizando la microscopía de efecto túnel (STM), un método muy avanzado para la visualización de átomos y moléculas que permite medir su comportamiento. Con esta herramienta, los autores del trabajo pudieron comprobar en qué condiciones la información magnética almacenada en la molécula sobrevivía a la conexión, lo que abre una nueva vía en el desarrollo de nuevos materiales para una electrónica más eficiente.

El trabajo se ha realizado en el marco del consorcio español de investigación colaborativa  FunMolDev (Functional Molecular Devices), financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad de España, el Gobierno de la Comunidad Autónoma Vasca, la Xunta de Galicia y la Unión Europea.
marzo 6/2018 (agenciasinc.es)