Los organoides son cultivos en tres dimensiones obtenidos a partir de iPS [células madre pluripotentes inducidas, obtenidas a partir de células adultas ya diferenciadas]. En nuestro caso los llamamos ?minicerebros?. Gracias a ellos puedes ver la conversación entre diferentes tipos celulares durante el desarrollo del cerebro y estudiar sus mutaciones y las enfermedades neurológicas que estas provocan, expresó Guo-Li Ming.

Como los organoides se parecen a un cerebro en crecimiento, podemos usarlos para estudiar cualquier enfermedad neuronal que tenga que ver con el desarrollo: esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, autismo? Queremos descubrir qué cosas pasan durante las primeras fases del desarrollo que contribuyen a que aparezca la enfermedad. Por ejemplo, gracias a los ?minicerebros? hemos visto que ciertos tipos de neuronas no se generan correctamente en organoides con autismo.

Entonces, ¿todas estas enfermedades tienen algo en común desde el punto de vista molecular?

Esa es una pregunta que nos hacemos y para la que nadie tiene respuesta todavía. Creo que los organoides pueden resolver esta cuestión. Conocemos muchas mutaciones que producen esquizofrenia, ¿pero todos los genes afectados hacen lo mismo o siguen rutas moleculares diferentes? En el caso de esta enfermedad, las mutaciones afectan al funcionamiento de las neuronas y del sistema inmune.

¿Cómo podemos crear modelos fiables de un órgano como el cerebro, que no comprendemos del todo?

Por algún sitio hay que empezar. También se utilizan modelos animales, aunque sabemos que hay muchas diferencias entre el cerebro de un ratón y el de un ser humano. Necesitamos un buen modelo para investigar y creo que los organoides lo son. Conforme vayamos ampliando nuestro conocimiento, podremos generar cerebros más sofisticados para responder cuestiones más complejas.

¿Los organoides sustituirán a la experimentación con ratones?

No creo que los ratones desaparezcan del laboratorio porque podemos aprender muchísimo al combinar la investigación en animales y con organoides. Estos últimos se cultivan en condiciones In vitro y esto supone una limitación, porque en ellos nos faltan las interacciones fisiológicas con los sistemas inmunológico y vascular. Tienen una mayor semejanza con el cerebro humano, pero no permiten estudiar todo.

¿Se podría obtener un cerebro completo con la tecnología de producción de los organoides?

La maduración es otra limitación: un cerebro humano necesita años para desarrollarse y estar completo, pero en condiciones de cultivo solo podemos cultivarlo hasta 300 días. Las células In vitro siguen su reloj interno. Se está trabajando para mejorar esta tecnología.

¿Quiere eso decir que algún día se podrán trasplantar organoides?

No todo se reduce a trasplantes o investigación. Hay otras aplicaciones de interés, por ejemplo, podemos utilizar estas células como recurso para tratar otras enfermedades y desarrollar una medicina personalizada. Sabemos que pacientes con la misma enfermedad responden de forma diferente al tratamiento. En vez de probar fármacos con ellos, podemos hacerlo en los organoides para ver qué funciona y qué no.

¿Y trasplantar un cerebro a un ser humano?

En el futuro será posible reemplazar parte del cerebro. Sabemos que el párkinson o las apoplejías dañan las neuronas de una zona muy concreta. El trasplante es mucho más difícil. El cerebro es el órgano más complejo del cuerpo debido a sus muchos tipos celulares. Para trasplantar un corazón conectas vasos sanguíneos, pero en el cerebro pequeñas neuronas forman conexiones muy intricadas con muchas células diferentes. Si no se hiciera bien, el daño podría ser mayor que el beneficio.

¿Se podría acabar con estas enfermedades mediante la edición genética?

Que una única mutación se relacione con una enfermedad es muy raro. Normalmente la causa de las dolencias es la acumulación de pequeñas mutaciones en muchos genes diferentes y eso dificulta la edición genética. Además, no sabemos cuál es el gen responsable de muchas enfermedades. Conocemos algunas mutaciones que causan el párkinson, pero solo en el 5 o 10 % de los pacientes. Lo mismo con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esquizofrenia.

Durante el brote de 2015 la relación entre el virus del zika y el nacimiento de bebés con microcefalia no estaba aún clara. ¿Cómo lograron demostrarla?

No podíamos investigar con bebés, así que usamos organoides para ver cómo crecían después de haberlos infectado con zika. Vimos que se quedaban mucho más pequeños de lo normal tras la infección, del mismo modo que pasaba en los recién nacidos. Descubrimos que el virus ataca a las células madre neuronales y reduce el número de neuronas que producen. Esto implica que se puede combatir el problema creando fármacos que protejan a esas células del daño causado por el virus.

El virus del zika recibió gran atención mediática hace unos años. ¿Volverá a ser un problema?

El 80 % de la población desarrolla inmunidad. En las áreas de las que proviene [Uganda] probablemente la mayoría de la población ha sido infectada y ha desarrollado una respuesta inmune para deshacerse del virus. Pero es una amenaza en lugares que no se han visto expuestos hasta hace poco: todavía están naciendo bebés con microcefalia en lugares como Puerto Rico, Brasil y Estados Unidos, lo que quiere decir que aún es un problema.
abril 2/2018 (agenciasinc.es)

El síndrome de Williams-Beuren (WBS) es una enfermedad rara, con una incidencia aproximada de 1 entre 10 000, que comporta un conjunto de alteraciones neurológicas y cardíacas. Las complicaciones cardiovasculares son el problema de salud más grave de los pacientes afectados, que además presentan alteraciones cognitivas. La causa molecular es una deleción de 26 a 28 genes en la región cromosómica 7q11.23.

En estudios anteriores, la epigalocatequina-3-galato (EGCG), la catequina más abundante en el té verde, se ha asociado con posibles beneficios en diferentes enfermedades, tanto cardiovasculares como de cognición. Según estos resultados, los científicos han investigado los efectos de la EGCG en modelos animales de síndrome de WBS.

El equipo liderado por Victoria Campuzano, investigadora de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), muestra que la EGCG puede mejorar la hipertrofia cardíaca y algunas alteraciones cognitivas en los modelos animales del síndrome de Williams-Beuren.

?Usamos un modelo de ratón que imita la deleción más común encontrada en pacientes con WBS y que presenta la mayoría de las características neurológicas del trastorno junto con algunas manifestaciones cardiovasculares que conducen a hipertrofia cardíaca?, explica Campuzano.

Papel preventivo para el WBS

Los autores realizaron un ensayo preclínico en los ratones en el que disolvieron extractos de té verde en el agua de bebida, comenzando en tres periodos diferentes (prenatal, juvenil y edad adulta). Posteriormente realizaron un conjunto de pruebas de comportamiento y varios análisis histológicos y moleculares para analizar los efectos del tratamiento.

?La EGCG es un compuesto natural que actúa mediante la estimulación de la vía de Nrf2, y lo que conseguimos es aumentar la expresión de los propios antioxidantes endógenos del organismo?, apunta Paula Ortiz-Romero, primera autora del artículo y estudiante de doctorado en la UPF.

?Nuestros resultados sugieren que la EGCG podría tener un efecto terapéutico o un papel preventivo para el WBS, lo que nos anima a seguir investigando?, concluye Campuzano.

En el estudio también han participado los investigadores del CEXS Francisco  J. Muñoz y Luis A. Pérez-Jurado junto a Cristina Borralleras, Mònica Bosch-Morató, Biuse Guivernau y Guillermo Albericio, que durante la investigación eran investigadores de la UPF y del IMIM.
abril 2/2018 (agenciasinc.es)

Un equipo multidisciplinar de investigadores de la Universidad de Almería, el Hospital Virgen del Mar y el Complejo Hospitalario Torrecárdenas ha aplicado un método que permite predecir si los niños muy prematuros tendrán problemas de aprendizaje al inicio de la edad escolar tras calcular un índice de riesgo en los primeros días de vida.

El test aplicado, hasta ahora meramente informativo, permitiría hacer un seguimiento exhaustivo desde las Unidades de Desarrollo Infantil y Atención Temprana con el que evitar a tiempo la aparición de posibles dificultades en la adquisición de conocimientos.

Este cuestionario, denominado índice de riesgo perinatal (PERI), se utiliza en hospitales para recoger toda la información de riesgos biológicos relacionada con el nacimiento de niños antes de su fecha prevista y clasifica en riesgo bajo, medio y alto. Mide 18 factores significativos para los facultativos en los primeros días de vida del bebé y hasta el alta hospitalaria.

La novedad del método propuesto por los expertos radica en relacionar ese test con la aparición de dificultades en el aprendizaje. Así lo detallan los investigadores en el estudio publicado en la revista Research in Developmental Disabilities.

Los resultados evidencian que los niños muy prematuros son más susceptibles de padecer dificultades en los procesos cognitivos cerebrales. Según estudios previos, los niños muy prematuros son aquellos nacidos hasta la 32 semana de gestación y/o 1500 gramos de peso, es decir, entre los 6 y 7 meses de embarazo.

Esta investigación también apunta a que la aplicación del índice de riesgo perinatal como medida predictiva de los problemas de percepción visual permitiría hacer un seguimiento exhaustivo desde las Unidades de Desarrollo Infantil y Atención Temprana, contribuyendo de tal forma a la adquisición de la lectoescritura de forma adecuada y facilitando el aprendizaje desde los primeros años de la escolarización.

En este sentido, los investigadores inciden en la necesidad de implantar esta herramienta predictiva para actuar en edades tempranas y prevenir así la aparición de deficiencias evitables. ?Habitualmente, los niños muy prematuros suelen presentar dificultades motoras perceptibles por cualquier especialista, pero las habilidades cognitivas no suelen identificarse fácilmente. Aunque ambas están ligadas a un desarrollo más lento, en el caso de las funciones relacionadas con el aprendizaje, se puede predecir el riesgo de sufrir alguna de ellas?, aclara la investigadora de la Universidad de Almería María del Mar Sánchez Joya, responsable de este estudio.

Riesgo perinatal y rendimiento neuronal

En este trabajo, financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad y en el que han participado psicólogos, médicos, fisioterapeutas y enfermeros, los investigadores comenzaron recabando la información necesaria de la historia clínica para cumplimentar el test de riesgos previo al alta hospitalaria del bebé prematuro y obtener un índice de riesgo.

Este cuestionario recoge datos como el número de semanas con las que nació, si padeció crisis convulsivas o cualquier otro tipo de anomalías, como episodios de infección tras el parto, lesiones o daños que afecten a las estructuras del sistema nervioso central y perturben los procesos cognitivos, psicológicos, emocionales y del comportamiento humano.

Posteriormente, realizaron una evaluación detallada del desarrollo cognitivo de cada uno de los 54 niños participantes en el estudio para su posterior comparación. Un grupo lo formaban 27 niños muy prematuros con edades entre 4 y 5 años y el otro, 27 pequeños de la misma edad nacidos a término. ?El objetivo de estas pruebas, además de mostrar el perfil de desarrollo neuropsicológico de los niños prematuros, radica en comprobar la validez del índice de riesgo perinatal como un método de alerta, determinando si existe una correlación entre los problemas derivados del nacimiento y el rendimiento en pruebas neuropsicológicas en niños nacidos antes de lo previsto?, asegura Sánchez Joya.

Para ello, evaluaron funciones cognitivas como la atención, la memoria, el lenguaje, la percepción visual y la estructuración espacial. ?En niños prematuros sin ninguna discapacidad o sin que presenten signos de daño cerebral, los aspectos relacionados con su desarrollo neuropsicológico estaban poco estudiados. Suelen hacerse seguimientos en sus primeros años de vida porque se aprecian retrasos o enlentecimientos del desarrollo motor, pero las pequeñas deficiencias a nivel del desarrollo intelectual es un ámbito poco explorado por la neurociencia en España?, apunta esta investigadora.

En concreto, realizaron una treintena de pruebas a todos los niños durante dos sesiones de una hora de duración. ?En ellas, registramos una valoración completa de los dominios cognitivos frente a otros estudios que sólo medían el índice de inteligencia?, señala Sánchez Joya.

Dificultades de percepción visual en niños prematuros

Entre todas las actividades, que se presentan como juegos, destacaron pruebas ejecutivas de aritmética y palabras opuestas, de lenguaje, de memoria oral y visual, de atención, así como pequeños test para valorar la percepción visual, de diferentes baterías muy utilizadas por los neuropsicólogos de todo el mundo. Para ello en una de las pruebas, se mostró una figura con formas geométricas a los niños y se les pidió que dibujaran lo que veían y también se les planteó que volvieran a dibujarla sin tenerla presente a los 5 y 15 minutos para conocer su percepción y memoria visual.

Otro de los ejercicios consistía en presentar series de números representados en dos colores: rosa y amarillo. Los niños debían seguir los de un solo color midiendo el tiempo utilizado y con ello se reflejaba capacidad de atención. Asimismo, con el fin de comprobar la fluencia verbal, los niños tenían que nombrar animales, alimentos, vehículos, durante 20 segundos.

Tras todas estas pruebas, los expertos concluyeron que el grupo formado por niños muy prematuros mostraba déficits y trastornos cognitivos en comparación con los niños nacidos en su fecha estimada.

?Hacia los 4 años, que se produce un cambio muy significativo en el desarrollo de las funciones superiores del ser humano como el desarrollo del lenguaje, la resolución de problemas y la flexibilidad mental para pasar de una tarea a otra, apenas encontramos estudios de estas funciones cuando iniciamos el nuestro, con niños de 4 y 5 años. Se han analizado más frecuentemente otros tramos de edad como de 0 a 3 años y de 7 a 9 y más avanzadas, sobre todo en adolescentes?, puntualiza esta investigadora.

Estudios científicos anteriores ya señalan la posibilidad de que existan dificultades de percepción visual en niños prematuros. En este trabajo, los expertos han comprobado además, en el caso de los niños muy prematuros, que cuantas más incidencias constaban en su test de riesgo perinatal, los resultados de pruebas de percepción visual eran inferiores. ?Al no percibir bien lo que ven, tienen problemas para aprender a leer y escribir. Y eso conlleva tener dificultades de lectoescritura y de otro tipo de aprendizaje?, especifica Sánchez Joya.

Por este motivo, los expertos recalcan la importancia de la Atención Temprana como un servicio fundamental en estos casos, en los niños de más riesgo. ?Su nacimiento adelantado les provoca dificultades en el aprendizaje cuando ya están cursando Primaria, a partir de los 6 años aproximadamente. Y, por lo general, necesitan rehabilitación neuropsicológica como una persona con dislexia. En cambio, se puede detener a tiempo este problema y transformar las debilidades en oportunidades simplemente valorando los posibles riesgos de estos pequeños precozmente?, insiste la autora de este trabajo.
abril 2/2018 (agenciasinc.es)

Se trata de nanocápsulas cargadas con un péptido -pequeña cadena de aminoácidos- que se liberaría de forma controlada para generar así la apoptosis de las células afectadas. ?Hasta el momento, hemos trabajado con modelos celulares y los resultados obtenidos son prometedores?, señala Ramón Martínez Máñez, director del Instituto Interuniversitario de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico de la UPV y director científico del CIBER-BBN.

La principal novedad de este nuevo trabajo, publicado en el último número de Chemistry-A European Journal, es la encapsulación del péptido. Según explica Martínez Máñez, el problema actual del uso de estas moléculas en terapias clínicas es su alto índice de degradación y baja biodisponibilidad. De hecho, un gran número de productos terapéuticos peptídicos no obtienen aprobación por agencias reguladoras debido a estas limitaciones.

?El plasma sanguíneo alberga más de 120 proteínas, entre las que se encuentran numerosas enzimas que degradan las moléculas. La encapsulación de péptidos en partículas de sílice mesoporoso podría ser de aplicación general para administrarlos de forma controlada y efectiva en la práctica clínica. En este caso, cuando la nanopartícula entra en las células, la polilisina que recubre las nanopartículas se degrada y permite que se libere el péptido y ahí induce la muerte de la célula cancerosa?, explica Jerónimo Bravo, investigador del IBV.

El uso de péptidos nanoencapsulados permitiría reducir también la toxicidad de la terapia, ya que son menos agresivos que los citotóxicos empleados actualmente para inducir la apoptosis de las células cancerígenas. ?Además, la encapsulación permite utilizar menos medicamento y permitiría también reducir los efectos secundarios en los pacientes?, apunta Jerónimo Bravo.

Tras su validación en el laboratorio, el siguiente paso sería la evaluación con modelos animales.
abril 2/2018 (agenciasinc.es)

Se trata de una proteasa, localizada en la mitocondria (OMA1), que se activa cuando se estresa el corazón y cuya inhibición protege a las células cardíacas o cardiomiocitos evitando así su muerte y el deterioro de la función cardíaca. El estudio se publica en Science Translational Medicine.

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la mayor causa de muerte en los países desarrollados y es una de las más mortales; solo en España es la tercera causa de defunción. Esta dolencia se caracteriza por la incapacidad del corazón para cumplir adecuadamente con los requisitos energéticos del cuerpo.

Para su tratamiento, las guías clínicas actuales recomiendan el cumplimiento de cambios de estilo de vida, restricciones dietéticas y el uso de varios medicamentos. Lamentablemente, la eficiencia de estos tratamientos es limitada y varían de paciente a paciente. Por este motivo, se está realizando un gran esfuerzo económico y científico tratando de elucidar qué la produce y cómo evitarla.

Para que el corazón funcione correctamente se necesita que haya una capacidad contráctil y una producción de energía constante y controlada para que todos los tejidos reciban el oxígeno necesario.

La mitocondria es el orgánulo subcelular encargado de coordinar ambos procesos (producción de energía y control del calcio como regulador de la contracción muscular) y también es el mayor productor celular de especies reactivas de oxígeno (ROS), que a niveles elevados resulta tóxico para la célula.

Con el fin de garantizar una función adecuada de las células musculares del corazón, explican los investigadores, la mitocondria tiene que mantener una correcta estructura interna y ser capaz de controlar la excesiva producción de ROS causada por el sobre-esfuerzo contráctil en situaciones de exceso de trabajo, hipertensión u otros tipos de estrés.

Una prometedora diana

En la investigación coordinada por Enríquez se han evaluado tres modelos independientes de insuficiencia cardíaca que cursan con diversa sintomatología: taquicardia crónica, hipertensión crónica e isquemia del miocardio con hipertrofia. Independientemente del tipo de estrés, en los tres modelos se induce daño cardíaco.

?Independientemente de la causa inicial que provoca la insuficiencia cardíaca, los tres modelos comparten características comunes e implican a la mitocondria?, señala Rebeca Acín Pérez, primera autora del trabajo.

Así, en los tres modelos se indujo un aumento de la producción de ROS mitocondrial, seguido de cambios en la morfología de la membrana interna mitocondrial y pérdida de capacidad para producir energía por parte de la mitocondria que conducen a la muerte de los cardiomiocitos.

Los investigadores vieron asimismo que para que se desencadenen las alteraciones morfológicas de la membrana interna mitocondrial es preciso la activación de la proteasa OMA1.

Esta proteasa, según Acín Pérez, ?procesa su única diana descrita hasta la fecha (OPA1), una proteína mitocondrial responsable de mantener la estructura característica en crestas de la mitocondria?.

En el estudio se ha visto que en el modelo de ratón la eliminación de la proteasa OMA1 previene la insuficiencia cardíaca en los tres modelos estudiados y, por lo tanto, desempeña un papel directo en la protección de cardiomiocitos. Estos resultados, concluyen los investigadores, identifican a OMA1 como una prometedora diana terapéutica para la insuficiencia cardíaca.
abril 2/2018 (agenciasinc.es)