Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC) en el Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), del grupo liderado por el Dr. Rafael López, en colaboración con el laboratorio del Prof. David J. Mooney (Universidad de Harvard), han desarrollado un modelo tridimensional (3D) para mimetizar el microambiente tumoral con el fin de identificar y estudiar las interacciones tumor-microambiente, evaluando su influencia en la progresión del cáncer de pulmón.

Este modelo ha permitido describir cómo los macrófagos infiltrados en el tumor y la rigidez de la matriz extracelular influyen en el proceso de diseminación y metástasis en este tipo de neoplasias.

El crecimiento del tumor y la formación de metástasis implican la alteración y reclutamiento de células no malignas en el tumor primario, entre ellas las células inmunes, constituyendo el microambiente tumoral. En este escenario complejo, la matriz extracelular juega asimismo un papel importante, dado que aloja múltiples señales bioquímicas y mecánicas que modulan la progresión del tumor. Por ello, el desarrollo de modelos In vitro que representen esta situación y permitan el estudio del microambiente tumoral, así como la traslación de investigación básica a la clínica, es un desafío cada vez más importante.

En este sentido, el desarrollo de modelos tridimensionales que simulan el microambiente tumoral, explorando su potencial como herramienta In vitro para la evaluación de terapias antitumorales convencionales y dirigidas, es una de las líneas de investigación que dirige María de la Fuente en la Unidad de Nano-Oncología que se integra dentro del grupo de investigación del CIBERONC que lidera Rafael López.

En la investigación que ha sido publicada en la prestigiosa revista internacional Biofabrication ,  los investigadores desarrollaron un modelo celular 3D In vitro de un tumor de cáncer de pulmón en un hidrogel de red interpenetrante (IPN).

Esto les permitió describir cómo los macrófagos infiltrados en el tumor y la rigidez de la matriz extracelular influyen en el proceso de diseminación y metástasis en cáncer de pulmón. “Este modelo de cultivo tridimensional nos ha permitido demostrar que los cambios en la rigidez de la matriz contribuyen al fenotipo invasivo de las células tumorales“, explica Marta Alonso, investigadora de CIBERONC y primera firmante del artículo. “Además, existe un efecto combinado entre los factores secretados por macrófagos de distintos fenotipos (normales y asociados al tumor) y la rigidez la matriz, para modular el potencial invasivo de las células tumorales“, añade. Los resultados obtenidos muestran también que las células tumorales “son capaces de modificar a los macrófagos normales induciendo un fenotipo asociado al tumor“.

En conjunto, “estos resultados proporcionan conocimientos clave sobre el microambiente tumoral, en el que tanto los factores celulares como mecánicos contribuyen a crear un entorno favorable para la progresión tumoral y la metástasis“, concluye la investigadora. Además, “sugieren que el desarrollo de modelos complejos de microambiente tumoral es de crucial importancia para el futuro diseño y optimización de nuevas terapias antitumorales particularmente dirigidas a interferir la diseminación del cáncer“.

La investigación ha sido financiada por la Fundación Barrié, la Universidad de Harvard y el Grupo Oncomet.
mayo 2/2018 (immedicohospitalario.es)

La Escuela Politécnica Federal de Zúrich difundió recientemente nuevos detalles sobre un tatuaje biomédico que, colocado debajo de la piel, permite detectar precozmente cuatro tipos de cáncer.

El líder de la investigación, Martin Fussenegger, explicó que el sensor cambia de color para alertar sobre los indicios de cáncer de próstata, pulmón, colon, o mamas.

Dicho dispositivo se compone de un red genética colocada en las células humanas que se encapsula en un implante, el cual consigue medir la tasa de calcio en la sangre.

Cuando esa tasa supera un límite establecido durante un periodo prolongado se activan una serie de señales que generan la producción de pigmento endógeno en las células genéticamente modificadas.

Ello provoca que el lunar originado por la sonda oscurezca, dando así la alerta al portador.

Fussenegger aclaró que el lunar no significa que la persona va a morir pronto, sino todo lo contrario, pues una detección precoz de la enfermedad aumenta la posibilidad de supervivencia.

El galeno detalló que la investigación solo se ha realizado con ratones y en piel de cerdo.

En su opinión, deberá pasar un tiempo considerable de al menos diez años, antes de que el producto se encuentre listo para circular en el mercado.

Fussenegger consideró que el concepto de tatuaje biomédico también sería aplicable a otras enfermedades de evolución gradual, como enfermedades degenerativas y desórdenes hormonales.
mayo 2/2018

El zinc es capaz de modular la virulencia de la bacteria Escherichia coli, un patógeno que provoca infecciones urinarias en humanos, según un nuevo trabajo publicado en la revista Scientific Reports y dirigido por el profesor Carlos Balsalobre, de la Facultad de Biología de la Universitat de Barcelona (UB).

La investigación revela que el zinc es capaz de regular la expresión de factores de virulencia bacteriana —en concreto, la alfa-hemolisina—, que es una exotoxina producida por algunas cepas patógenas de E. coli.

También participan en la investigación la profesora Annabel Valledor, de la mencionada Facultad, y los jóvenes investigadores de la UB Elsa Velasco, Marianna Sanet, Jorge Fernández Vázquez, Daniel Jové y Estibaliz Glaría, además de los expertos Suning Wang y Thomas V. O´Halloran, de la Universidad Northwestern (Estados Unidos).

Cada año se diagnostican en todo el mundo unos 150 millones de nuevos casos de infección de orina, la mayoría de los cuales producidos por bacterias. Esta enfermedad, que a menudo es recurrente, afecta más a las mujeres y puede generar otras complicaciones de salud si no se trata a tiempo.

Entre un 70 % y un 80 % de las infecciones son causadas por cepas uropatógenas de E. coli, una especie bacteriana en cuya virulencia se encuentra implicada una amplia batería de factores (por ejemplo la alfa-hemolisina, una de las toxinas bacterianas mejor caracterizadas, con efectos citotóxicos sobre las células). En concreto, la alfa-hemolisina produce efectos citotóxicos sobre las células epiteliales de la vejiga durante el proceso infeccioso.

El zinc es un metal pesado que es esencial para la fisiología celular. La respiración celular, la replicación del ADN y el ARN, la señalización intracelular y la síntesis proteica son algunos de los procesos básicos para la vida en los que el zinc es imprescindible. Ahora bien, este elemento es tóxico en concentraciones elevadas, por lo que la regulación de los niveles de zinc intracelular (homeostasis) es una maquinaria finamente controlada.

Tal como explica el profesor Carlos Balsalobre, del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB, “el nivel de concentración del zinc en el intestino, en la orina y en el medio intracelular —unos ámbitos que coloniza la E. coli— puede variar en un amplio rango“.

“En el caso del intestino, que tiene altas concentraciones de zinc, la alfa-hemolisina deja de expresarse, y la E.coli uropatógena no suele generar infecciones. Ahora bien, si disminuye la concentración del metal —por ejemplo, en el tracto urinario— esta toxina pasa a expresarse en grandes cantidades. Además, durante el proceso infeccioso la bacteria también penetra dentro de las células, un medio donde las concentraciones de zinc pueden ser aún más bajas“, detalla Balsalobre.

Potenciar el crecimiento bacteriano In vitro y en ausencia de zinc ha sido uno de los retos metodológicos más complejos del nuevo trabajo. Para ello fue preciso eliminar los metales del medio con agentes quelantes y luego añadir los elementos básicos (a excepción del zinc). En paralelo, la colaboración con el equipo del profesor Thomas O´Halloran, de la Universidad Northwestern (Estados Unidos), fue decisiva para poder trabajar con la proteína Zur (zinc uptake regulator) purificada.

El zinc se une al factor de transcripción Zur y favorece su unión al ADN (en concreto, a la región promotora de los genes regulados). Según explica Elsa Velasco, primera autora del trabajo, “como resultado de esta unión, queda interrumpida la transcripción y, por tanto, también la expresión génica“. Por tanto, en presencia de zinc, los genes regulados por Zur se encuentran silenciados. “En cambio —prosigue Velasco—, en ausencia de zinc, el factor Zur no puede unirse al ADN y los genes regulados por este factor de transcripción pasan a expresarse“.

Como muestra la nueva investigación, algunos genes que codifican para la hemolisina tienen un lugar de unión para el regulador Zur en la región promotora. “Por ello —puntualiza Velasco—, la expresión génica de esta toxina está afectada por los niveles de zinc que hay en el medio“.

Entre el 40 % y el 50 % de las cepas uropatógenas de E.coli son capaces de expresar la alfa-hemolisina. Ahora bien, no todos los genes relacionados con la producción de la hemolisina responden al zinc. Hasta la fecha, se han identificado dos tipos de genes que participan en la síntesis de alfa-hemolisina en la E. coli uropatogénica. La investigación publicada ahora demuestra por primera vez que son sistemas regulados de distinto modo.

Conocer con más detalle los mecanismos de regulación de los factores de virulencia de la E. coli uropatógena permitirá conocer mejor cómo actúa esta bacteria durante el proceso infeccioso (es decir, qué elementos y estrategias utiliza para invadir los tejidos biológicos). El nuevo trabajo liderado por la UB aporta nuevas herramientas para impulsar tratamientos terapéuticos diseñados de forma específica que ayuden a luchar contra algunas fases clave del proceso infeccioso bacteriano.
mayo 2/2018 (immedicohospitalario.es)

Con el eco aún presente en el recuerdo de las lecciones magistrales del doctor Carlos Jiménez Díaz, el aula magna de la Fundación del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), fue de nuevo el escenario de la reunión internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina de Precisión.

Durante la misma, diferentes expertos coincidieron al afirmar que la Medicina Personalizada y de Precisión (MPP) es ya un cambio de paradigma a la hora de comprender las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, caracterizadas siempre por sus altas tasas de prevalencia y morbimortalidad.

La doctora Carmen Ayuso, jefa del Departamento de Genética Clínica de la Fundación Jiménez Díaz, inauguró la jornada con la afirmación de que la enfermedad cardiovascular es, por delante del cáncer, la primera causa de muerte y de ingresos hospitalarios. Razón que conlleva la exigencia científica de lograr biomarcadores que puedan fijar las causas genéticas y ambientales de esta dolencia tan prevalente.

Como avances en su área, Ayuso destacó el estudio de donantes de gametos, el diagnóstico genético preimplantacional, el cribado de gestantes en busca de trisomías, la identificación de enfermedades raras y los estudios oncológicos. Pese a ello, tuvo que lamentar que el progreso no haya sido hasta ahora equivalente en las bases genéticas de las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Sin embargo, también afirmó que “hoy se conocen mejor los factores de riesgo que provocan arritmias e hipertrofias, desde el punto de vista de la genética; debido a que hay marcadores genéticos que señalan a pacientes más expuestos, por lo que se pueden establecer dianas terapéuticas y prodecer a instaurar hábitos saludables de vida“.

Ayuso, que también es la directora científica del IIS-FJD, afirmó igualmente que los nuevos fármacos, la tecnología digital y la salud inteligente, de la que es parte inseparable la genética, tienen el cerebro y el corazón como principales dianas de la enfermedad y destino de los tratamientos que actualmente están en desarrollo.

Desde ambos lados del Atlántico

Participó en la jornada el eminente cardiólogo Valentín Fuster, director general del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y jefe médico del Hospital Monte Sinaí de Nueva York (Estados Unidos). En línea con Ayuso, resaltó que los estudios de corte cardiovascular que se realizan actualmente son de tipo poblacional. Ahí situó el estudio Heart to Head (H2H), desarrollado en importantes hospitales de la Comunidad de Madrid para fijar conexiones ciertas entre la enfermedad cardiovascular y la neurodegenerativa.

Fuster explicó de qué manera el colesterol se infiltra en las paredes de las arterias coronarias en forma de enfermedad silenciosa que muchas veces no se expresa hasta que sobreviene el infarto y la muerte. Según detalló, se trata de una poblemática provocada por factores tanto químicos como físicos y comportamentales.

Algo que empieza a gestarse mucho antes de lo que la gente piensa. Efectivamente, el cardiólogo más internacional de este país informó que “existe una arterioesclerosis subclínica que ya daña partes importantes del sistema circulatorio entre los 25 y los 50 años de edad, especialmente en varones“.

Un mal progresivo que no ofrece sintomatología fácilmente detectable a partir de las pruebas existentes en la actualidad, tal como descubrieron Sillensen, Muntendam y Falk en 2012. O como el mismo Fuster observó a través del estudio Pesa, realizado en empleados del Banco de Santander, y mediante el cual se descubrió que, entre los 25 y 50 años, los varones ya tienen afectadas seis regiones cardiovasculares, frente a tres en la mujer. Lo que aconseja, desde entonces, estudiar la región ileo-femoral, además de la carótida, sin necesidad de analítica de sangre.

En paralelo a otros procesos, como realizó el mismo cardiólogo, y en él se observaron calcificaciones muy tempranas en las arterias que suben al cerebro. Por lo que propuso establecer tres niveles de riesgo cardiovascular y agrandar la conexión entre genética y dichos factores de morbimortalidad.

Morir de repente

Al cierre de este artículo, la muerte del capitán del equipo italiano de fútbol la “Fiorentina”, Davide Astori, puso de triste actualidad el problema de la mortalidad por enfermedad cardiovascular en población joven. Como explicó la doctora Rosa Riveiro, especialista adjunta del servicio de Genética del HUFJD, la muerte súbita provoca 40 000 muertes al año en España, de las que entre el 40 y el 50 % son de personas jóvenes, en cifras de la Sociedad Española de Cardiología (SEC). Un problema que la experta puso en relación con un 29,3 % de diagnósticos de miocardiopatías y un 19,3 % de canalopatías, según datos de su propio hospital.

Al ser un síndrome que también causa el fallecimiento de bebés y niños de corta edad, la doctora Riveiro citó el caso de un niño de 13 años muerto en Estados Unidos, y cuya causa real de fallecimiento solo pudo ser precisada por el doctor Michael J Ackerman de la Clínica Mayo, mediante una segunda autopsia molecular. Aspecto que permitió a la ponente recalcar que no solo es preciso tener amplias bases de datos genéticos, sino también lo suficientemente depuradas. En relación con lo que debió suceder en la primera autopsia, claramente deficiente.

Riveiro se detuvo en el síndrome de Marfan que, como enfermedad del tejido conectivo, afecta al corazón y los vasos sanguíneos, con potencial para producir la muerte repentina, además de dañar otros órganos. Para el abordaje de esta enfermedad de origen genético, la experta destacó “el análisis de los haplotipos, polimorfismos del ADN; la determinación de la NGS (FBN1) y, de manera especial, la identificación de NGS y DPNI en los diagnósticos preimplantacionales“.

En cuanto al trabajo que se realiza en su servicio hospitalario, la genetista explicó que realiza la secuenciación de pacientes cardiovasculares, pediátricos o ginecológicos. Para ello, se parte de la secuenciación del exoma completo, compuesto por 20 000 genes, hasta analizar 141 responsables de cardiopatías familiares. Se trata de un análisis bioinformático que utiliza la tecnología Illuminis de Estados Unidos y la suiza de Sophia Genetics, que ya se ha utilizado con 340 familias por parte del HUFJD.

Así mismo, la doctora Riveiro hizo referencia a otros síndormes, como el de de Brugada o el de Costello, donde el primero es de naturaleza clínico-electrocardiográfica con arritmias ventriculares y muerte súbita en ausencia de cardiopatía estructural evidente.
mayo 2/2018 (immedicohospitalario.es)

Por primera vez el cerebro de un porcino fue reanimado fuera de su cuerpo luego de 36 horas y, si bien no dio señal alguna de actividad eléctrica justamente como sucede en el estado de coma, las células vivas podrían convertirse en una suerte de laboratorio viviente para estudiar enfermedades y experimentar fármacos.

El ensayo, realizado en la Universidad estadounidense de Yale por el grupo de Nenad Sestan, fue presentado en un congreso de neurociencias del National Institutes of Health (NIH), pero aún no fue publicado en una revista científica.

Sestan no quiso ofrecer otros detalles porque, como dijo al periódico del Massachusetts Institute of Technology (MIT), Technology Review, lo hará solo después de la publicación de los datos.

El anuncio fue igualmente suficiente como para suscitar un intenso debate en la comunidad científica, tanto que la revista Nature hospedó ya una reunión en la que participaron 17 personas, entre neurocientíficos y especialistas en bioética, a más de Sestan.

De acuerdo con algunos expertos en el experimento de la Universidad de Yale el órgano estuvo técnicamente vivo, al punto de poner en discusión el concepto de muerte, y los neurocientíficos ven, en cambio, en el ensayo, un primer paso interesante hacia la posibilidad de estudiar enfermedades neurodegenerativas como el  alzhéimer o los tumores cerebrales.

Todos están de acuerdo en afirmar que, para garantizar el éxito y la aceptación social de estos estudios, deben ser establecidas nuevas reglas para los exámenes en el cerebro humano.

Para la neurofisióloga Francesca Grassi, de la Universidad Sapienza, de Roma, el procedimiento de rociadura “se sigue normalmente para el corazón, el hígado, pulmones, riñones, explantados para trasplantes. Estos órganos vivos y funcionando correctamente continúan desarrollando sus tareas una vez insertos en el cuerpo del receptor”.

Más aún -dijo- “en el caso del cerebro la falta de señales eléctricas es considerada signo de muerte cerebral. Desde este punto de vista, se puede decir que los cerebros de los cerdos no estaban vivos, aunque detalladas células permanecieran vitales”.

Intentos precedentes de mantener con vida un cerebro separado del cuerpo se realizaron en roedores, pero es la primera vez que un experimento similar se realiza a un mamífero grande y a temperatura corporal.

Los cerebros, alrededor de 200, fueron obtenidos gracias a un matadero y reanimados a cuatro horas de la muerte de los animales con una técnica de rociamiento sanguíneo llamada BrainEx: consiste en unir el cerebro a un circuito de tubos en los cuales circula sangre artificial a una temperatura similar a la corpórea del animal, permitiendo al oxígeno fluir en el cerebro.

La actividad eléctrica, medida con electroencefalograma, dio una onda cerebral plana semejante a la emitida por un cerebro en estado de coma, pero las células nerviosas estaban sanas y activas.
mayo 2/2018 (ANSA)