Hasta ahora, la ketamina se ha utilizado como tranquilizante para caballos o droga alucinógena, pero desde hace unos años la literatura científica le otorga un potencial terapéutico para la depresión grave a pesar de sus riesgos: la adicción y la psicosis. En casos específicos, los expertos hablan de una cura ?psicoactiva?. Un nuevo estudio confirma ahora la acción rápida de esta sustancia en estados depresivos y suicidas.

Para el 2010 la revista Science ya describía cómo la ketamina -anestésico de uso frecuente reutilizado como droga alucinógena- regeneraba en ratas las conexiones entre las células cerebrales dañadas por la depresión, además de mejorar los síntomas y la conducta causada por esta enfermedad crónica.

Desde entonces, muchos otros estudios han confirmado la validez de esta sustancia para casos específicos de pacientes con depresión grave, eso sí, todos en modelos animales. En mayo de 2016 la revista Nature publicó también cómo la ketamina lograba combatir la enfermedad en ratones.

El equipo de la Universidad de Maryland descubrió que la mejora del estado de ánimo no la causa la droga en sí, sino uno de los productos que se forman cuando el hígado la descompone en moléculas más pequeñas: el metabolito (2R, 6R)-hidroxinorketamina (HNK).

En su estudio, los científicos vieron que esas moléculas alivian de forma rápida la depresión sin provocar efectos secundarios incluso a dosis 40 veces mayores que las que se usaron en el experimento con ketamina.

Una única administración del compuesto logró efectos antidepresivos similares a los inducidos por la ketamina, que además perduraron durante al menos tres días, con la diferencia de que esta sustancia no generó ninguna adicción, el caballo de batalla del tratamiento.

?A pesar de que existe cierta evidencia sobre su uso, aún no hay una aprobación para la práctica clínica?, explica a Sinc Eduard Vieta, jefe de Servicio de Psiquiatría y Psicología del Hospital Clínic de Barcelona. Por el momento, en Europa su uso se restringe a la investigación.

?En España, centros como el Hospital Clínic de Barcelona disponen de un protocolo de uso compasivo de ketamina en pacientes con depresiones graves y resistentes a los tratamientos habituales?, añade Vieta.

Esta semana, un artículo publicado en The American Journal of Psychiatry ha conseguido dar un paso más. El trabajo muestra los beneficios de la acción rápida de la ketamina para la depresión y el suicidio en 68 pacientes, aunque advierte sobre el riesgo de abuso y la necesidad de controles efectivos.

El nuevo trabajo, liderado por expertos de la Universidad de Yale (Estados Unidos) y la compañía farmacéutica Janssen, revela cómo un esprái nasal de ketamina -sintetizada por primera vez en 1962- resulta prometedor en el tratamiento rápido de los síntomas de depresión grave con riesgo inminente de suicidio.

Según los autores, esta terapia podría solucionar el retraso en el tratamiento debido al efecto retardado de la mayoría de los antidepresivos comunes, que necesitan de cuatro a seis semanas para ser completamente efectivos. Sin embargo, aún queda un largo camino hasta conseguir la aprobación de las agencias reguladoras de medicamentos (FDA en Estados Unidos o EMA en Europa).

Necesarios más estudios

De momento, no hay evidencias sobre los efectos secundarios del uso continuado de estas sustancias. Tal y como indica a Sinc Francesc Artigas, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB/CSIC), ?todavía no se conoce en detalle cómo actúan estos compuestos. Ahora se encuentran en el ámbito experimental, es decir, no se prescriben a pacientes excepto los incluidos en ensayos clínicos?.

Los expertos de Yale han señalado el potencial adictivo basándose en los informes existentes de abuso de ketamina recetada. Las conclusiones publicadas recientemente subrayan la necesidad de investigación adicional para prevenir nuevas epidemias.

?Hay que ser muy cautos porque hasta la fecha no se han realizado estudios clínicos controlados en un número importante de pacientes?, continúa Artigas. ?La ketamina solo se ha probado en personas que no responden a múltiples tratamientos convencionales y falta demostrar su eficacia en pacientes no resistentes, así como en aquellos que solo mejoran parcialmente con los tratamientos convencionales?.

Existen otras sustancias adictivas que también se barajan para el tratamiento antidepresivo, como la psilocibina o la ayahuasca. Cada una actúa de forma distinta y solo de la ketamina se dispone de datos controlados y claros sobre su eficacia.

Uso bajo supervisión médica

Todos los expertos están al tanto de los riesgos, por eso matizan que su uso no es ni milagroso ni para todo el mundo. ?Estas sustancias son psicotrópicos con elevados riesgos tanto en el consumo puntual como en el crónico, y solo deben utilizarse por parte de equipos expertos en el entorno del hospital y en pacientes complejos?, indica Vieta.

El investigador, que ha participado en ensayos en fase III -el último paso antes de que la FDA contemple su aprobación- con efectividad probada en cuestión de minutos en la etapa depresiva del trastorno bipolar, advierte de que su consumo recreativo o ambulatorio puede ser muy pernicioso.

?Puede crearse una adicción y desencadenarse una psicosis si lo consumen adolescentes o personas de alto riesgo. Las sustancias psicotrópicas, en general, tiene efectos positivos y negativos. Cuando se utilizan bajo supervisión médica y en el paciente apropiado, pueden ser beneficiosas, pero su uso recreativo e incontrolado llega a ser muy dañino?, afirma Vieta.

?No hay que olvidar que el LSD estuvo comercializado en los años 50 como ayuda para el tratamiento con psicoterapia, pero lo retiraron del mercado por sus propiedades alucinógenas?, concluye Artigas.

Un nuevo estudio ha demostrado que unos receptores de las proteínas quimiocinas CXCR4 forman agregados en la membrana de la célula para activarse y realizar su función. Los receptores de quimiocinas no actúan de manera individual ni en parejas, como se pensaba hasta ahora, sino que forman agregados de hasta diez unidades para llevar a cabo su función de una manera más eficiente.

La asociación de estos receptores en grupos posibilita la activación completa de la maquinaria de señalización celular necesaria para que la célula se oriente y desplace correctamente.

Los autores sugieren que impedir la agregación de estos receptores podría utilizarse como base para nuevas estrategias terapéuticas contra trastornos en los que CXCR4 desempeña un papel importante, como las metástasis tumorales, las enfermedades autoinmunes o el sida.

Para realizar este trabajo se han utilizado técnicas de imagen óptica avanzada y estudios biofísicos. Gracias a ellas se ha observado que al estimular el receptor CXCR4 con su ligando, se incrementa el tamaño de los agregados y disminuye el número de monómeros (receptores individuales) y de dímeros (receptores en pareja). Este proceso de agregación también se ve influido por la actina, una proteína que forma parte del esqueleto de la célula. El estudi fue publicado por Mol Cell 2018.
mayo 14/2018 (neurologia.com)

El número de neuronas en la amígdala, área del cerebro implicada en la conducta social y emocional, se incrementa por lo general del nacimiento a la edad adulta, pero eso no parece ocurrir en las personas con trastornos del espectro autista (TEA). En lugar de ello, los niños con TEA tienen demasiadas neuronas en esa área y las pierden a medida que maduran.

Los investigadores examinaron el cerebro de 52 personas que habían fallecido, 28 de las cuales tenían un TEA. Sus edades oscilaban entre 2 y 48 años. Encontraron que la cantidad de neuronas en una parte de la amígdala aumentó en más de un 30 % de la niñez a la edad adulta en los individuos que se habían desarrollado de forma normal. Sin embargo, en las personas con TEA, el número de neuronas era más elevado de lo normal en los niños pequeños y se reducía con la edad.

Según los autores, es posible que tener demasiadas neuronas a una edad temprana pueda contribuir a la ansiedad y a los problemas en las interacciones sociales, y con el tiempo, esa actividad constante podría desgastar el sistema y conducir a la pérdida de neuronas. Estudios anteriores han vinculado la disfunción de la amígdala con trastornos como el TEA, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión. El estudio fue publicado por Proc Natl Acad Sci U S A 2018.
mayo 15/2018 (neurologia.com)

El  fármaco lacosamida para tratar la epilepsia cuyo mecanismo de acción exacto se desconoce. Actúa aumentando la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje de las membranas celulares.

Indicado en el tratamiento de crisis focales con o sin generalización secundaria, ocasionalmente se emplea como tratamiento coadyuvante en el dolor neuropático. Aunque los efectos adversos más frecuentes son leves (mareo, diplopía, visión borrosa, cefalea, temblor…), se han descrito taquiacardias, arritmias supraventriculares, cambios en la repolarización, bloqueos auriculoventriculares e incluso parada cardíaca o muerte súbita.

Con la intención de contribuir a su vigilancia poscomercialización, recientemente se ha descrito el caso de un varón de 74 años, diagnosticado de neuralgia del trigémino clásica en tratamiento con 200 mg/12 h de carbamacepina, que acudió por reagudización del dolor en el territorio trigeminal V1-V2. Al sexto día de ingreso, tras ajustar el tratamiento con carbamacepina en pauta descendente, 400 mg/24 h de eslicarbacepina y 100 mg/12 h de lacosamida intravenosa, presentó un bloqueo auriculoventricular completo y paro cardíaco que precisó la implantación de un marcapasos definitivo.

Según los autores, el bloqueo de canales de sodio dependientes del voltaje afecta predominantemente al tejido cardíaco no sinusal y una alteración en el nodo auriculoventricular o infrahisiano es más congruente con su mecanismo de acción. Por ello se recomienda precaución en el uso concomitante de fármacos antiepilépticos, sobre todo entre los que prolonguen el intervalo PR, así como su contraindicación en pacientes con antecedentes de bloqueo auriculoventricular, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. El estudio fue publicado por Rev Neurol 2018.
mayo 15/2018 (neurologia.com)

La terapia de mantenimiento con lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple tras un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos prolonga entre un año y medio y dos años y medio la supervivencia libre de progresión, así como más de dos años la supervivencia total.

Estos datos de ensayos clínicos avalan la nueva indicación de lenalidomida, cuya financiación ha sido acordada por el Ministerio de Sanidad. El tratamiento se convierte así en la primera y única terapia de mantenimiento para estos pacientes candidatos a trasplante en España.

Los especialistas consideran la posibilidad del trasplante autólogo en los pacientes por debajo de 70 años. En ellos, el esquema terapéutico, vigente en los últimos veinte años, suele consistir en una terapia de inducción y dosis altas de quimioterapia con melfalán seguido del injerto de progenitores hematopoyéticos. Se estima que más de la mitad de los pacientes recaen entre los dos y cinco años después del trasplante. De ahí que la aprobación de lenalidomida (Revlimid, de Celgene) como terapia de mantenimiento suponga un avance importante en el retraso de la progresión de la enfermedad. Además, el fármaco se administra de forma oral, con un buen perfil de seguridad.

Del total de enfermos con mieloma múltiple, “un 40 por ciento son candidatos a beneficiarse de este tratamiento”, ha explicado Jesús F. San Miguel, director médico de la Clínica Universidad de Navarra, en la presentación de la nueva indicación a los medios, en Madrid. “El objetivo es erradicar la enfermedad mínima residual o si no, potenciar el sistema inmunológico para que la controle”.

San Miguel ha celebrado el avance que supone la nueva indicación, sobre todo al recordar que durante décadas, el mieloma múltiple solo contaba con un agente terapéutico. En ello ha abundado Juan José Lahuerta, jefe de Sección del Servicio de Hematología del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, que se ha referido a “la época negra del mieloma”, hasta la llegada de la década de 1990, más o menos, en la que “veíamos que no había mejoría en el pronóstico de la enfermedad”. Ahora están disponibles una decena de fármacos en diferentes indicaciones, de utilidad similar o superior al quimioterápico melfalán, y con diversos mecanismos de acción, ha señalado San Miguel, entre ellos la vía inmunoduladora de la lenalidomida.

Curación

“Desde el Grupo Español de mieloma, hemos tenido la suerte de participar en el desarrollo de muchos de esos nuevos tratamientos. Y ahora vemos la culminación de esos trabajos con la aprobación de la nueva indicación de este fármaco”, ha expuesto Lahuerta, quien también ha achacado cierto retraso en la aprobación al desarrollo de los ensayos clínicos, que arrancaron hace diez años. “El metanálisis que avala la nueva indicación, publicado en la Journal of Clinical Oncology, plantea un escenario clínico probablemente ya superado, puesto que los criterios de inducción, trasplante y consolidación previos al tratamiento de mantenimiento hoy son mucho más eficaces que los que se emplearon en el inicio de esos estudios. Por tanto, habría que añadir más supervivencia a la obtenida en los ensayos. También es posible que los tratamientos actuales incluyan la posibilidad de curación. Lo sabremos dentro de unos años”.

En el último ensayo que está desarrollando el Grupo Español de Mieloma, la tasa de remisiones completas inmunogenotípicas se acerca al 60 por ciento; “en estos enfermos, la supervivencia libre de progresión es superior al 90 por ciento a los cuatro años. Todo esto nos dice que hay enfermos que se van a curar”, ha recalcado Lahuerta.

La indicación ahora aprobada para la lenalidomida es como terapia de mantenimiento hasta la progresión, no obstante, la investigación se encamina ya a determinar durante cuánto tiempo debe continuar el paciente con este tratamiento. “Lo esperable es un mínimo de dos años”, ha matizado San Miguel. “Pero sabemos que los pacientes que han continuado con la terapia más allá se han beneficiado y ahora nos preguntamos hasta cuándo. Quizá los estudios sobre enfermedad mínima residual nos darán una respuesta en ese sentido”.
mayo 15/2018 (diariomedico.com)