La expansión de la corteza cerebral se inició con el paso a tierra de los anfibios en el periodo Cámbrico (hace 500 millones de años), cuando la diversidad de formas de vida experimentó una gran explosión. Diversas modificaciones hicieron evolucionar la pequeña y primitiva corteza cerebral de los anfibios hasta convertirse en la mucho más grande y compleja de los mamíferos, pero hasta ahora se desconocían los mecanismos que regularon la expansión desde las tres capas de los reptiles y aves (paleocorteza) a las seis de los mamíferos (neocorteza).

Investigadores del Grupo de Neurogénesis y Expansión Cortical del Instituto de Neurociencias -centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)-, han identificado por primera vez la señal molecular clave para la expansión de la corteza cerebral y la adquisición de su compleja arquitectura. En concreto, fue la regulación de los niveles de actividad de una vía de señalización altamente conservada, la del gen Robo (abreviatura de Roundabout, en inglés ?rotonda?), la que hizo posible pasar de una neurogénesis directa y poco ineficaz a otra indirecta y mucho más productiva.

Este hallazgo, publicado en Cell, tiene una importancia sin precedentes porque muestra que la evolución no se debió a la aparición de nuevos genes como se ha sugerido recientemente, sino a la regulación fina de los mecanismos genéticos que ya existen en los reptiles y que son comunes a todos los amniotas.

Desarrollo embrionario

Según explica a DM Víctor Borrell, responsable del grupo, la idea inicial del proyecto era ?esclarecer qué aspectos a nivel celular y molecular son diferentes entre la corteza cerebral de los mamíferos, moderna, grande y compleja, y la corteza cerebral de sus antepasados en la evolución, primitiva, pequeña y sencilla?. A partir de esta premisa, se puso en marcha el proyecto, que ha contado con la colaboración de investigadores de la Universidad de Ginebra (Suiza), el Instituto Max Planck (Alemania) y las universidades de Stanford y Thomas Jefferson (Estados Unidos).

El equipo de Borrell ha utilizado experimentos de ganancia y pérdida de función génica en embriones de ratones, pollos y serpientes y, también, en organoides cerebrales humanos. En estos experimentos, han introducido ADN recombinante en células madre cerebrales de estas especies, y con ello han modificado la función normal de un par de genes en el desarrollo embrionario del cerebro. Estas modificaciones han permitido por una parte aumentar, y por otra disminuir, la función de dichos genes, de tal forma que se puede deducir su función normal durante el desarrollo.

Gracias a estos experimentos, ?se ha demostrado que los niveles bajos del gen Robo, combinados con niveles altos del gen Dll1, son necesarios y suficientes para conducir a la neurogénesis indirecta que permitió el desarrollo de la corteza cerebral cada vez más grande y compleja de los mamíferos?. Además, han comprobado en serpientes y aves que la disminución de la señal de Robo y la potenciación de Dll1 recapitula este proceso evolutivo, dando lugar a la formación de células madre que solo se forman en el cerebro de mamíferos y que son necesarias para la neurogénesis indirecta, también exclusiva de mamíferos.

Cambios cada vez más complejos

Para Borrell, estos resultados ?nos explican dos aspectos fundamentales de la evolución de la corteza cerebral: primero, que se produjo un cambio en el modo de generar neuronas a partir de las células madre neurales durante el desarrollo embrionario, pasando de neurogénesis directa en reptiles y aves, a neurogénesis indirecta en mamíferos, y que este cambio fue la clave tanto para que se generen muchas más neuronas y el cerebro sea más grande en mamíferos, como para producir nuevos tipos de neuronas, aumentado la complejidad de la corteza?. En segundo lugar, los resultados demuestran el mecanismo genético responsable de estos cambios celulares durante la evolución, que fue el ajuste en la cantidad de señales moleculares de los genes Robo y Dll1.

?La gran novedad aquí radica en que las señales moleculares de Robo y Dll1 existen desde los insectos y gusanos y que, por tanto, los cambios que hemos encontrado en la evolución cerebral y su fabuloso aumento en tamaño y complejidad se basaron simplemente en modificar cantidades de dichos genes, que es evolutivamente es mucho más sencillo que crear nuevos genes?, destaca Borrell. Otros estudios recientes demuestran que durante la evolución más reciente del cerebro humano también fue importante la creación de nuevos genes, pero el estudio del equipo de Borrell demuestra que esto no fue necesario en las fases tempranas de la evolución de nuestro cerebro.

Una vacuna basada en plásmido parece evitar, en estudios con ratones, el rechazo inmunológico a la terapia génica para la enfermedad de Duchenne.

El genoma humano solo tendría 19 000 genes codificantes, según datos de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Las enfermedades reumáticas no deberían suponer ningún impedimento para mantener relaciones sexuales satisfactorias, pero no siempre resulta fácil. La doctora Montserrat Romera, responsable de la Comisión de Comunicación y RSC de la Sociedad Española de Reumatología (SER) y reumatóloga en el hospital universitario de Bellvitge de Barcelona analiza esta relación y explica el proyecto ?Qualisex? en este artículo para EFEsalud.

Este ?atlas? ha conseguido, así, ?poner orden? en este cáncer de mama y establecer una relación entre un patrón de proteínas determinado y un pronóstico o respuesta a los fármacos. Además, los científicos han logrado identificar nuevas dianas farmacológicas, para las que en algunos casos ya existen medicamentos en la práctica clínica.

Hasta ahora se sabía que el cáncer de mama triple negativo se debe a numerosas mutaciones que actúan conjuntamente y en combinaciones únicas para cada caso, pero no se habían descrito señales bioquímicas predominantes y repetidas en las pacientes.

Por contra, en los otros dos subtipos de cáncer de mama, los que expresan receptores -proteínas- de hormonas femeninas (hormono-dependientes) y los que contienen niveles exacerbados del receptor HER2, sí se había logrado y ya existen tratamientos específicos que eliminan en gran medida las células tumorales.

La heterogeneidad por tanto del triple negativo ha impedido definir factores pronósticos y predictivos, lo que ha provocado que la quimioterapia convencional siga siendo la principal opción.

?El triple negativo es como un ?cajón de sastre? y para poder tratarlo racionalmente primero hay que poner orden, y eso es lo que hemos hecho?, señala a Efe Miguel Ángel Quintela, director de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y autor principal de este estudio que se publica en la revista Nature Communications.

Para conseguir este ?atlas? bioquímico, los investigadores no se detuvieron en analizar los genes implicados en este tipo de cáncer, sino que escudriñar las proteínas que estos generan. Así, lograron identificar seis quinasas -un tipo de proteína- cuyo estado funcional -si están activadas o no- predice la evolución del cáncer.

Recaída en el triple negativo

La búsqueda se hizo en muestras de tumores de 34 pacientes y los resultados se validaron con 170 pacientes: aquellas pacientes en que ninguna de estas quinasas estaban activas habían tenido un 95 % de probabilidad de curarse, o al menos, de no haber recaído doce años después del tratamiento, detalla el CNIO en una nota de prensa.

En cambio, basta con que solo una de las seis quinasas estuviera activa para que el riesgo de recaída se multiplicara por diez.

Algunas de estas proteínas habían sido estudiadas antes, pero ?hasta ahora no había ninguna razón para fijarse en ellas?: ahora se sabe que estas seis quinasas juegan un papel clave en este cáncer.

Estas seis proteínas se pueden inhibir farmacológicamente y contra tres de ellas, según Quintela, ya hay fármacos en uso -utilizados por ejemplo para otros tumores como el melanoma-.

Para comprobarlo, los investigadores hicieron experimentos en ratones y modelos celulares y probaron, en concreto, la actividad antitumoral de 15 combinaciones de dos medicamentos cada una, en diez modelos diferentes -en total 150 situaciones distintas-: lograron un efecto terapéutico superior al de la suma de los efectos terapéuticos de cada fármaco por separado en el 99,3 % de los casos.

El siguiente paso, por tanto, será llevar estos experimentos a ensayo clínico para lo que, según Quintela, ya están en conversaciones con las distintas farmacéuticas.

Pero no solo, los científicos también quieren, y ya trabajan en ello, que el análisis de estas proteínas pueda hacerse en los hospitales de forma que en el futuro sea una prueba clínica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.

?Mirando las quinasas y no los genes conseguimos hacer una asociación entre tumor y pronóstico, por lo que por primera vez hemos puesto orden en este tumor y, en un futuro, podremos orientar a las pacientes hacia uno o varios fármacos específicos y no que todas sean tratadas de la misma forma, como en la actualidad?, concluye Quintela. septiembre 5/2018 (efefuturo.com)