Investigadores del Instituto Salk han demostrado que la eliminación de especies de Firmicutes y Bacteroidetes del lumen intestinal mediante antibióticos se asocia a un mejor control glucémico en ratones. Además de reducir los niveles de glucosa en sangre, el coctel formado por 4 antibióticos redujo los aumentos súbitos en un test de tolerancia a este metabolito y mejoró la sensibilidad a la insulina, sin alterar la adiposidad.

Satchidananda Panda, director del equipo investigador, afirma que el modelo animal utilizado es un reflejo de lo que puede ocurrir en humanos tratados con antibióticos. Los cambios observados se asociaron a una reducción de los niveles luminales de ácidos grasos de cadena corta (SCFA), principalmente butirato, y en los ácidos biliares secundarios, lo que afecta al metabolismo de los ácidos biliares en todo el organismo. Experimentos adicionales demostraron que la reducida disponibilidad de SCFAs desplaza el metabolismo de los colonocitos hacia una mayor utilización de la glucosa. Panda teoriza que la alteración de la homeostasis de la glucosa surge como consecuencia de este desplazamiento, por el que los colonocitos pasan a utilizar glucosa en lugar de SCFAs como fuente de energía.

El investigador enfatiza que los resultados no deben ser interpretados en modo alguno como una posibilidad de tratar la diabetes de tipo 2 con antibióticos, sino como evidencia de que la manipulación de la macrobiota puede favorecer cambios intestinales que hagan al organismo más sensible a la insulina.
septiembre 11/2018 (immedicohospitalario.es)

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Antibiotic-induced microbiome depletion alters metabolic homeostasis by affecting gut signaling and colonic metabolism

La leishmaniasis es una de las principales enfermedades desatendidas del mundo y causa la muerte a decenas de miles de personas cada año, principalmente en los países más pobres. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más de 600 millones de personas corren el riesgo de presentarla y hay entre 50 000 y 90 000 nuevos casos al año, que dan lugar a entre 20 000 y 40 000 muertes anualmente.

Está causada por un parásito que se transmite con la picadura de moscas de la arena infectadas. Las personas afectadas padecen fiebre, pérdida de peso y anemia, y la enfermedad suele ser mortal a menos de que se trate. Es endémica de varios países, entre ellos Brasil, que, pese a los esfuerzos de control, no ha conseguido reducir su incidencia entre 1990 y 2016, según un estudio recién publicado en la PLOS Neglected Tropical Disease. De hecho, en las Américas, el 96 por ciento de los casos se producen en Brasil, donde la tasa de mortalidad de la enfermedad es del 7,4 por ciento.

La leishmaniasis se puede clasificar en dos formas clínicas: visceral (VL) -la forma más grave- y tegumentaria, que abarca tanto la leishmaniasis cutánea como la mucocutánea (LMC). “La leishmaniasis visceral no tratada puede llevar a la muerte, mientras que las lesiones ocasionadas por las formas cutánea y mucocutánea generalmente no representan riesgo de muerte, pero pueden causar incapacitación, aumentando de esta forma el estigma y el prejuicio social sufrido por el enfermo?, explica a DiCYT Juliana Bezerra, investigadora de la Universidad Federal de Minas Gerais (Brasil) y primera autora del estudio.

A partir de los datos del estudio Global Burden of Disease (GBD), Bezerra y sus colegas han observado que, en general, la tasa de leishmaniasis estandarizada por edad en Brasil y sus 27 unidades federadas disminuyó un 48,5 por ciento entre 1990 y 2016, mientras que los años de vida ajustados por discapacidad -una medida de la pérdida de salud-, aumentó un 83,6 por ciento.

Esto es debido a que, aunque la tasa de leishmaniasis cutánea y mucocutánea se redujo, la incidencia de la leishmaniasis visceral aumentó un 52,9 por ciento en el mismo periodo, en el que se observó un incremento aún mayor entre niños menores de un año. Los investigadores también registraron diferencias en la incidencia de la enfermedad entre las distintas regiones de Brasil, con tasas más altas en el noreste y sureste y más bajas en los estados del norte.

?Creemos que el estudio de la carga de las leishmaniasis en Brasil y en sus 27 unidades federadas, a lo largo del tiempo, puede posibilitar una mejor comprensión de las diferencias regionales, siendo este análisis de gran relevancia para el establecimiento de un sistema de vigilancia adecuado y la adopción de medidas de control más efectivas y puntuales?, recalca Bezerra.

Además, a juicio de la investigadora, ?puede ayudar a los órganos responsables de la salud pública brasileña a un uso racional de los recursos disponibles, así como a la toma de decisiones destinadas a reducir la transmisión de los parásitos, disminuyendo así el impacto que la leishmaniasis presenta para la población”, concluye.
septiembre 11/2018 (dicyt.com)

Científicos de varios centros de investigación de la ciudad de Nueva York han descubierto que una enzima (PRMT5) que cataliza la metilación simétrica de la histona H4R3 es crítica en la mielinización durante el desarrollo. La ablación condicional del gen PRMT5 mediante diversas técnicas en las células progenitoras de los oligodendrocitos (OPCs) redujo la supervivencia y la diferenciación de éstas.

Patrizia Casaccia, directora del estudio, afirma que las OPCs son las células responsables de la producción de mielina en el sistema nervioso central, por lo que la regulación de su actividad y su número es crítica. Los animales de experimentación deficientes en PRMT5 mostraron menor grado de mielinización, tanto en el cerebro como en la médula espinal, así como un menor número de oligodendrocitos maduros. A nivel celular, los investigadores descubrieron que la ausencia de PRMT5 resulta en apoptosis de las OPCs en la transición que las lleva a convertirse en células maduras productoras de mielina. A nivel molecular, este evento se asoció a múltiples cambios epigenéticos.

Un importante hallazgo del estudio es la constatación de que los efectos de la ablación de PRMT5 pueden ser revertidos por inhibidores de las histona acetiltransferasas, lo que abre una potencial nueva vía de tratamiento en las enfermedades desmielinizantes.
septiembre 11/2018 (immedicohospitalario.es)

La estrategia de la cual se vale el virus del Oropouche para replicarse dentro de las células humanas aparece descrita por primera vez en un artículo publicado en la revista PLoS Pathogens, cuyos autores son científicos de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, y colaboradores internacionales.

Tal como se muestra en dicho estudio, inmediatamente después de invadir la célula, el patógeno ?secuestra? un orgánulo conocido como aparato de Golgi, que se transforma en una verdadera fábrica de virus. Para ello, el virus del Oropouche recluta complejos proteicos de la célula huésped llamados ESCRT (se pronuncia ?escort?), que tienen la capacidad de deformar la membrana del orgánulo, permitiendo así el ingreso del genoma viral.

?Esta forma de secuestro del aparato de Golgi mediante el uso de proteínas ESCRT nunca había sido demostrado con respecto a ningún otro virus. Es un descubrimiento que indica nuevos blancos que habrá que explorar a los efectos de intentar frenar el avance de la infección?, afirmó Natalia Barbosa, doctoranda de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) y primera autora del artículo.

Este trabajo contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo ? FAPESP y se concretó bajo la supervisión del profesor de la FMRP-USP Luis Lamberti Pinto da Silva. Colaboraron en él científicos del University Hospital Tübingen, de Alemania.

De acuerdo con Lamberti Pinto da Silva, se conoce muy poco hasta ahora al respecto de los mecanismos de replicación de los virus de la familia Peribunyaviridae, a la cual pertenece el virus del Oropouche.

?Son patógenos importantes desde el punto de vista de la salud pública. En Brasil solo el virus del Oropouche causa enfermedades, pero en otras regiones del mundo también son endémicos el virus de la encefalitis de La Crosse y el de Crimea-Congo, que causa fiebre hemorrágica. Existen también miembros de esa familia que provocan enfermedades en el ganado?, comentó Lamberti Pinto da Silva.

En el caso del virus del Oropouche, los síntomas son parecidos a los del dengue: dolores en las articulaciones, de cabeza y detrás de los ojos, además de fiebre alta. La diferencia reside en que en alrededor de mitad de los casos ocurre una recidiva de la enfermedad tras la mejoría de los síntomas.

Este virus es transmitido por un mosquito de hábitos urbanos, el Culicoides paraensis, popularmente conocido como borrachudo o maruim en Brasil, o como beatilla, jején o chinche chupadora. Se estima en más de medio millón los casos de infección por el virus del Oropouche en brotes ocurridos en pueblos y ciudades de la Amazonia, pero también ha aparecido en otras zonas de Brasil. Los expertos lo consideran un virus emergente.

?Es seguro que esta enfermedad está subnotificada, y muchas veces se la confunde con otras arbovirosis. Se la considera de baja gravedad, pero lo preocupante es que aún no sabemos cuáles son las posibles consecuencias de esta infección en el sistema nervioso a largo plazo?, comentó Lamberti Pinto da Silva.

En experimentos In vitro, el grupo de la FMRP-USP observó que el virus es capaz de infectar neuronas de ratones y hámsteres. Y ahora los investigadores están intentando reproducir el experimento con células nerviosas humanas. Este trabajo está coordinado por Eurico Arruda, miembro del Centro de Investigación en Virología y coautor del artículo.

?Aparentemente el Oropouche es capaz de infectar diversos tipos celulares, es decir que logra interactuar con distintos receptores existentes en la superficie de las células humanas. Pero aún no sabemos cuáles son los receptores que utilizan los miembros de la familia Peribunyaviridae?, dijo Lamberti Pinto da Silva.

La metodología

Para develar los mecanismos de replicación del virus del Oropouche, el grupo de la FMRP-USP realizó experimentos In vitro con un linaje de células HeLa -el más antiguo y el que más se utiliza en los laboratorios- derivadas de células de un tumor de cuello uterino humano.

?Tan pronto como las células son infectadas, el virus empieza a producir proteínas que atraen a los complejos ESCRT desde la célula huésped hacia la membrana externa del aparato de Golgi. Estas proteínas ESCRT presionan sobre la membrana del orgánulo hacia el interior y trasladan con ellas el genoma viral. De este modo, el virus brota hacia dentro del aparato. Lo más probable es que al cabo de algún tiempo ese orgánulo modificado y lleno de virus termine fundiéndose con la membrana plasmática y libere los patógenos hacia el medio extracelular?, comentó el investigador.

De acuerdo con Lamberti Pinto da Silva, ya se sabía que otros virus son capaces de valerse de la maquinaria ESCRT para replicarse, entre ellos el virua de inmunodeficiencia humana (VIH). El patógeno causante del sida utiliza estas proteínas para atravesar la membrana plasmática, que separa el medio intracelular del medio extracelular.

?Pero ese mecanismo nunca había sido descrito para la invasión del aparato de Golgi materializada por virus?, dijo Lamberti Pinto da Silva.

Ese orgánulo, constituido por pliegues de membranas y vesículas, tiene como función primordial el procesamiento, el almacenamiento y la distribución de proteínas producidas en los ribosomas.

?No sabemos a ciencia cierta cuál es la consecuencia del secuestro del aparato de Golgi sobre la célula huésped. Pero alrededor de 36 horas después de ser infectadas, las células HeLa se mueren?, comentó Lamberti Pinto da Silva.

En un estudio anterior coordinado por Arruda, el grupo había demostrado que el virus del Oropouche es capaz de producir una proteína llamada NSs, que induce a la célula huésped a entrar en un proceso de muerte programada conocido como apoptosis.

?No es ésa una proteína que forma parte de la estructura del virus y no sabemos cuál es la ventaja para el patógeno de matar a la célula huésped por apoptosis, pero puede ser el resultado de un mecanismo de defensa. La proteína NSs aisladamente es capaz de causar apoptosis, y podría empleársela para matar células tumorales, por ejemplo?, sostuvo Arruda.

Posibles blancos

En uno de los ensayos descritos en el artículo de PLoS Pathogens, los investigadores manipularon células HeLa para que no expresaran otra importante proteína del complejo ESCRT: la Tsg101. Para ello emplearon una técnica conocida con el nombre de ARN interferente, que consiste en insertar en la célula una pequeña molécula de ARN que impide la expresión del gen de interés.

?Esta intervención dotó a las células HeLa de una mayor resistencia contra la infección por el virus del Oropouche. De este modo, tardan más en morirse y su carga viral disminuye. Existen drogas experimentales que inhiben la Tsg101 y las probaremos contra el virus del Oropouche?, comentó el investigador.

Debido a que se trata de una proteína importante para el funcionamiento de la célula humana normal, según ponderó Lamberti Pinto da Silva, quizá sea posible utilizar en el tratamiento de pacientes drogas inhibidoras de Tsg101 o de otros miembros del complejo ESCRT. Pero el riesgo de que surjan efectos adversos es alto.

?No obstante, es posible que exista una molécula capaz de inhibir la interacción del virus con la proteína humana sin obstaculizar la actividad de Tsg101 en la célula. Es algo que aún debe estudiarse?, dijo el investigador.

Otro objetivo del grupo consiste en investigar cuáles son las proteínas que produce el virus del Oropouche para valerse del complejo ESCRT. ?Las mismas también se erigirían en potenciales blancos que podrían explorarse a los efectos de detener la infección?, añadió.
septiembre 11/2018 (dicyt.com)

Investigadores del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) en el Instituto de Investigación Biomédica de Sant Pau (IIB Sant Pau), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y el CSIC han demostrado la eficacia de un nanofármaco, creado por los propios investigadores, que elimina selectivamente las células madre metastásicas en modelos animales de cáncer de colon. Estos resultados han sido publicados en una de las revistas científicas internacionales más prestigiosas en el ámbito de la Medicina Molecular, EMBO Molecular Medicine.

El equipo de investigadores, liderados por Ramón Mangues, del l´IIB Sant Pau, Antonio Villaverde y Esther Vázquez, de la UAB, y todos ellos miembros del CIBER-BBN, han demostrado que el fármaco actúa solamente sobre las células iniciadoras de metástasis a través de su interacción específica entre un péptido presente en la nanopartícula proteica que lo transporta y el receptor celular CXCR4 que se encuentra sobreexpresado en las células tumorales. Esto permite atacar solamente a las células tumorales, bloqueando su diseminación en estadios tempranos, de manera que previene la aparición de metástasis a la vez que evita los efectos adversos derivados de los tratamientos habituales.

“Se ha observado que este receptor está sobreexpresado en 20 tipos diferentes de cáncer como mínimo, entre ellos los de próstata, mama, ovario y otros no tan comunes como el de páncreas” apuntan los investigadores. “Lo que significa que esta nanopartícula se puede dirigir para tratar diferentes tipos de neoplasias, convirtiéndola en un vehículo muy versátil que puede transportar diferentes moléculas terapéuticas de elevada potencia“, añaden.

Actualmente, no existen fármacos en el mercado que eliminen selectivamente las células madre metastásicas. Por lo tanto, este nuevo descubrimiento podría tener un alto impacto clínico después de que se hayan realizado los ensayos necesarios para aplicarse en humanos. El Hospital de Sant Pau de Barcelona sería el primer centro en el mundo en evaluar este fármaco en humanos, previamente a su posible introducción en la terapéutica clínica.

En junio de 2017 los investigadores del CIBER-BBN, el IIB Sant Pau y el Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la UAB que firman ahora el artículo de EMBO Molecular Medicine pusieron en marcha Nanoligent, una spin-off creada para desarrollar el primer fármaco diseñado para eliminar las células metastásicas.

Esta empresa, que tiene más de 10 años de estudios a sus espaldas, está dirigida por Manuel Rodríguez Mariscal, profesional con una larga experiencia en el campo de la inversión y la creación de compañías biotecnológicas y tiene como objetivo conseguir la financiación para la realización del proyecto.
septiembre 11/2018 (immedicohospitalario.es)