La depresión, la ansiedad y otras formas de distrés mental podrían aumentar de forma significativa el riesgo de trastornos cardíacos y cerebrovasculares en los adultos mayores, según una amplia investigación realizada en Australia.

El hallazgo surge de un estudio de cuatro años de duración que siguió el distrés psicológico de 221 677 hombres y mujeres aparentemente sanos, mayores de 45 años, sin antecedentes de enfermedades coronarias o cerebrovasculares.

Todos completaron una encuesta inicial de diez preguntas sobre el grado en que se sentían deprimidos, desesperanzados, alegres, fatigados, inquietos o tristes. Entonces, sus respuestas se utilizaron para evaluar los niveles de distrés psicológico, que se caracterizaron como bajos, medios, altos o muy altos, según la Kessler Psychological Distress Scale.

Se encontró que un 16,2 % de los participantes tenían un distrés psicológico moderado, y un 7,3 %, unos niveles altos o muy altos. Luego, se efectuó una referencia cruzada de esas cifras con 4573 infartos de miocardio y 2421 ictus que sucedieron en el periodo del estudio, y se determinó que el riesgo tanto de ataque cardíaco como de ictus aumentó de forma incremental a medida que el distrés psicológico aumentaba de bajo a alto.

Incluso tras tomar en cuenta variaciones en los hábitos de tabaco, alcohol y dieta, el riesgo de ataque cardíaco aumentó un 18 % en las mujeres y un 30 % en los hombres que se enfrentaban a un grado alto o muy alto de distrés mental. El riesgo de ictus se incrementó un 44 % entre las mujeres y un 24 % entre los hombres con un nivel de distrés alto. El estudio fue publicado por Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 2018.
octubre 2/2018 (neurologia.com)

Científicos del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico Universitario de Valencia (Incliva) y el Laboratorio de Genómica Traslacional de la Universidad de Valencia (UV), han descubierto unas moléculas (antagomiRs) que son capaces de aumentar la expresión de las proteínas MBNL y evitar muchas de las alteraciones presentes en modelos celulares y murinos de la enfermedad.

En concreto, un antagomiR es un pequeño oligonucleótido altamente modificado para mejorar sus características farmacológicas. Al unirse a un microARN regulador concreto -miR-23b y miR-218-, lo bloquean evitando su actividad como represores naturales de la expresión de las proteínas MBNL, por lo que consiguen aumentar su expresión endógena, que es una diana terapéutica para la enfermedad. El trabajo ha sido publicado en Nature Communications.

Prueba de concepto

Según explica Beatriz Llamusi, coautora del trabajo, la investigación se inició estudiando la regulación de la proteína MBNL: ?Múltiples evidencias previas señalaban que la falta de función de esta proteína era la causa de los síntomas más importantes en los pacientes, y estudios en modelos de Drosophila y ratón descubrieron que aumentar la expresión de MBNL era terapéutico, ya que corregía la mayoría de defectos típicos de la enfermedad. Por ese motivo, muchos grupos estudian la regulación de la expresión de la proteína y buscan pequeñas moléculas que sean capaces de potenciarla?, explica. En su caso, conocedores de la importancia de los microARN como reguladores post-transcripcionales, ?nos propusimos estudiar cuáles eran los microARN que regulaban a las proteínas MBNL. Nuestra hipótesis era que tales inhibidores podrían utilizarse como terapia en la distrofia miotónica, ya que producirían un aumento de las proteínas MBNL y una consecuente mejora de los fenotipos típicos de la enfermedad?.

La primera prueba de concepto ?la realizamos en nuestro modelo de mosca, en la que demostramos que miR-277 y miR-304 inhibían la expresión de Mbl, ortólogo en mosca de las proteínas MBNL, y que reducir los niveles de estos microARN en los músculos de moscas modelo de distrofia miotónica tipo 1 (DM1) hacía aumentar Mbl lo suficiente como para conseguir rescatar la regulación alternativa de transcritos dependientes de Mbl?.

Este efecto molecular se veía reflejado en un rescate de la atrofia muscular en las moscas, así como en una mejora de sus capacidades locomotoras. Una vez confirmada la validez de la estrategia, ?estudiamos los microARNreguladores de las proteínas humanas MBNL1 y 2. En cultivos de mioblastos de pacientes con DM1, descubrimos que miR-23b y miR-218 regulan la expresión de estas proteínas y que su inhibición mediante antagomiRs (ARN modificados cortos de cadena sencilla) produce un aumento de las proteínas MBNL suficiente como para rescatar los eventos de regulación alternativa alterados en las células de pacientes?.

Inyección subcutánea

Para utilizar la terapia basada en antagomiRs en el modelo de ratón HSALR que presenta la mutación responsable de la enfermedad, se administraron inyecciones subcutáneas de estos compuestos. Así se observó que una única inyección en la región intraescapular a una dosis en el rango bajo de los estándares para este tipo de moléculas, producía en solo cuatro días un aumento de MBNL, una mejora de la regulación alternativa, un rescate de la miotonía y una mejora de la histopatología de los músculos de las patas traseras. Estudios a más largo plazo realizados en el mismo modelo de ratón ?confirmaron que el tratamiento no produce efectos nocivos a las seis semanas de la inyección y que, transcurrido ese tiempo, sigue mejorando la miotonía aunque se hayan reducido significativamente los efectos del tratamiento sobre los niveles de MBNL?.

En definitiva, la investigación revela una nueva diana terapéutica cuya manipulación podría suponer por fin un tratamiento para los pacientes. El grupo está ahora centrado en estudiar el papel de estos microARN reguladores en la enfermedad y en desarrollar los antagomiRs que los inhiben como terapia contra DM1. De hecho, su intención es crear una spin-off que se dedicará a desarrollar estas moléculas hasta su estudio en fases clínicas. ?Por primera vez, tenemos la oportunidad de convertir algo que surge de nuestra investigación en un beneficio real para los pacientes y vamos a centrarnos en conseguirlo en el plazo de tiempo más corto posible?, concluye Llamusi.
octubre 2/2018 (diariomedico.com)

Además, hasta la fecha no existía un tratamiento específico para esta dolencia y solía tratarse con quimioterapias que tenían escasa efectividad y que no aumentaban la supervivencia. El pronóstico de la enfermedad en fase metastásica varía entre los 4 y los 6 meses de vida, y sólo es superior a cinco años en menos del 20 por ciento de los pacientes.

Sin embargo, la nueva molécula avelumab ha conseguido grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad. La fórmula es un tratamiento de inmunoterapia específico para los casos de carcinoma de células de Merkel metastásico. Ha sido desarrollada por Merck y Pfizer de manera conjunta y será comercializada con el nombre de Bavencio. En su presentación para el mercado español, tanto Isabel Sánchez Magro, directora médica de Merck, como Cecilia Gúzman, directora médica de Oncología de Pfizer, han coincidido en la necesidad de sinergias entre compañías para abordar tratamientos de enfermedades que tienen niveles de supervivencia y de incidencia bajos.

Resultados de avelumab

Avelumab es un anticuerpo monoclonal anti PD-L1 que actúa sobre el sistema inmune por una doble vía: restaurando la inmunidad adquirida y también activando la inmunidad innata. ?Se trata de una terapia que, al contrario que la quimioterapia, no es dirigida. Al existir la dificultad de encontrar marcadores para esta enfermedad, la vía por la cual se refuerzan los linfocitos T para que detecten el tumor es interesante y está dando resultados?, ha explicado Ana Arance, oncóloga del Hospital Clínic de Barcelona e investigadora del equipo Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi y Sunyer (Idibasp).

Para probar avelumab se llevó a cabo el estudio Javelin Merkel 200 que logró reunir a 200 pacientes de carcinoma de células de Merkel de todo el mundo. Los resultados alcanzados por esta terapia fueron comparados con los que se han obtenido en situaciones donde los pacientes recibieron quimioterapia.

?El porcentaje de respuesta, que evalúa las evidencias de alcanzar, por lo menos, un 30 por ciento de reducción de los efectos de la enfermedad, fue del 33 por ciento. Frente a la quimioterapia, que suele conceder una supervivencia de tres meses, avelumab consiguió que el 50 por ciento de los pacientes se mantuviese vivo durante un año de tratamiento. Otro aspecto relevante es que avelumab tiene una toxicidad menor que la quimioterapia. Únicamente 3 pacientes del estudio alcanzaron un grado 3-4 de toxicidad, que obliga a detener la administración del fármaco?, ha asegurado Jaume Capdevilla, oncólogo del Instituto Oncológico Teknon y del Hospital Vall d?Hebron de Barcelona.
octubre 2/2018 (diariomedico.com)

Investigadores dirigidos por Manuel Muñoz Torres en la Universidad de Granada (Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada), han demostrado que los niveles elevados de esclerostina circulante están relacionados con la mortalidad por causas cardiovasculares en pacientes que padecen o no diabetes mellitus tipo 2. El estudio fue publicado recientemente en la Plos One. 

Según explica Beatriz García-Fontana, investigadora del grupo ?este hallazgo podría proporcionar información de gran utilidad para la predicción del riesgo de eventos cardiovasculares, así como de la mortalidad relacionada?, por lo que la medición de los niveles de esclerostina sérica en la práctica clínica podría considerarse en un futuro cercano como una nueva estrategia para establecer intervenciones clínicas tempranas en individuos de alto riesgo.

El grupo del profesor Muñoz Torres, del departamento de Medicina de la Universidad de Granada, había abordado previamente la relación entre los niveles elevados de esclerostina sérica y la presencia de enfermedad aterosclerótica en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 sugiriendo que esta proteína podría estar implicada en la enfermedad vascular en estos pacientes.

Sin embargo, según indican la doctora García-Fontana y la endocrinóloga Novo-Rodríguez, ?la utilidad de la esclerostina como marcador sérico del riesgo aterosclerótico y lesiones vasculares en pacientes con diabetes tipo 2 seguía sin conocerse con exactitud, por lo que en este trabajo incorporamos datos sobre la incidencia de eventos cardiovasculares en individuos después de siete años de seguimiento, profundizando en el estudio de la esclerostina como predictor de mortalidad?.

Aumento de un 31 % de la mortalidad con niveles altos

El presente estudio realizó un seguimiento de 130 pacientes en los que se midieron los niveles de esclerostina en la línea de base y se evaluó el tiempo hasta el fallecimiento tanto por motivos cardiovasculares como no, para establecer la relación entre esta proteína y la mortalidad. Los investigadores descubrieron que las concentraciones fueron significativamente más altas en pacientes con enfermedad cardiovascular prevalente y también se asociaron al fallecimiento por estas complicaciones, aumentando el riesgo de muerte en un 31 % en sus niveles más altos.
octubre 2/2018 (dicyt.com)

El tratamiento con dos anticuerpos monoclonales puede mantener la supresión del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y reducir la carga viral en ausencia de terapia antirretroviral (TAR), según los resultados de dos pequeños ensayos clínicos, publicados esta semana en las revistas Nature y Nature Medicine, que han sido llevados a cabo por investigadores de la Universidad Rockefeller, en Nueva York.

Las personas infectadas por VIH requieren tratamiento con antirretrovirales de por vida para suprimir el virus. Las interrupciones de la terapia pueden causar la reactivación de los reservorios virales. Estudios previos ya habían indicado que los anticuerpos monoclonales anti-VIH (producidos por un solo clon de linfocitos B, que son células del sistema inmunológico) podrían representar una alternativa en el tratamiento de la enfermedad.

?Una administración pasiva de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro -denominados bNAbs- representa una alternativa potencial a la terapia antirretroviral porque no tienen apenas efectos secundarios, neutralizan el virus, activan el sistema inmune y tienen vidas medias mucho más largas?, explica a Sinc la española Pilar Mendoza, investigadora en laboratorio de Michel C. Nussenzweig de la universidad neoyorkina y primera firmante del estudio publicado en Nature.

En este ensayo, que ha contado con financiación de la Fundación Bill y Melinda Gates, un total de 15 participantes recibió tres infusiones de la terapia combinada de anticuerpos a intervalos de tres semanas después de suspender el tratamiento con antirretrovirales.

Mejora respecto a los ensayos con un solo anticuerpo

Según destaca Mendoza, ?este estudio es el primero que se publica con una combinación de dos bNAbs en humanos y los resultados suponen una gran mejora con respecto a los ensayos con un solo anticuerpo?.

?Los participantes -detalla la autora- cuyas cepas virales eran sensibles a los anticuerpos mantuvieron una carga viral indetectable durante un periodo que varió entre 15 y más de 30 semanas. Además, cuando se restableció la carga viral, al menos uno de los dos anticuerpos había sido metabolizado y, por tanto, eliminado del sistema. Como consecuencia, si uno de los dos anticuerpos seguía en circulación y el otro no -debido a diferentes vidas medias de cada anticuerpo-, los virus emergentes mostraban resistencia a ese anticuerpo remanente, pero no eran capaces de proliferar mientras ambos anticuerpos estaban presentes?.

En el otro ensayo, publicado en Nature Medicine, se llevó a cabo con siete participantes con virus en el torrente sanguíneo que no habían recibido TAR y a los que se administró entre una o tres infusiones de la terapia combinada de anticuerpos durante un período de un mes. El tratamiento dio como resultado una carga viral reducida que persistió durante tres a 16 semanas, dependiendo de la carga viral inicial y de la sensibilidad viral del participante.

Sin embargo, Mendoza destaca que ?un inconveniente de estas terapias combinadas de anticuerpos monoclonales es que estos resultados prometedores son aplicables únicamente a las personas infectadas con variantes virales que sean sensibles a esas combinaciones. Lo cual supone un 48 % de los infectados?.

En opinión de la investigadora,  ?el principal reto para que estos anticuerpos lleguen a la clínica es cómo identificar de manera efectiva a las personas que se beneficiarían del tratamiento. La dificultad proviene del hecho de que es muy difícil analizar el repertorio viral de una persona cuando está sometido a antirretrovirales y, por tanto, no tiene virus detectables en sangre?, subraya.

El equipo en el que trabaja Mendoza y otros grupos están trabajando en el desarrollo de test que permitan identificar virus latentes y analizar su potencial resistencia a estos anticuerpos.
octubre 2/2018 (agenciasinc.es)