La hipótesis de trabajo que ha desembocado en este hallazgo se basa en una sencilla premisa: en el cerebro de las personas que tienen un primer episodio psicótico ?se producen mecanismos de inflamación y de estrés oxidativo que influyen en su pronóstico, lo que clínicamente se traduce en mayor número de días ingresado y peor respuesta a los síntomas negativos?, señala a DM Celso Arango, jefe del Servicio de Psiquiatría del Niño y del Adolescente y coordinador del Área de Neurociencias del Instituto de Investigación, ambos del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, cuyo equipo lidera lo que empezó hace casi quince años como una hipótesis de trabajo, recogiendo una muestra longitudinal de primeros episodios psicóticos hasta llegar a los más de 300 casos, y que sigue su curso con el desarrollo de diferentes ensayos clínicos académicos.

Desequilibrio entre antioxidantes y prooxidantes

Las primeras observaciones, relacionadas con que en estos enfermos existe una reducción de antioxidantes, así como un exceso de oxidantes cerebrales, prueba la presencia de un claro desequilibrio entre factores antioxidantes y prooxidantes. Inicialmente, este fenómeno se comprueba en sangre periférica y actualmente se está midiendo en el cerebro mediante técnicas de espectroscopia cerebral que permiten determinar metabolitos y sustancias bioquímicas intracerebrales.

Precisamente, uno de los factores antioxidantes más importantes en el cerebro es el glutatión. En la muestra del Gregorio Marañón, se observa que los pacientes psicóticos tienen menos glutatión que los controles sanos, hecho recogido en diferentes publicaciones científicas.

Arango va un paso más allá apuntando que se ha comprobado que ?los niveles de glutatión se relacionan con la pérdida de sustancia gris. Cuanto menos glutatión hay en el cerebro, más sustancia gris se pierde, fenómeno directamente implicado en el peor pronóstico de la psicosis?, según los datos de los análisis que se han llevado a cabo en colaboración con profesionales de la Universidad Complutense de Madrid, concretamente con el grupo de Juan Carlos Leza, encargado de medir los niveles de glutatión y de los marcadores inflamatorios y antiinflamatorios.

Administrar ?Fluimucil? en grandes dosis

La conclusión más directa, por tanto, sería que el control de los niveles de glutatión mejoraría la evolución de la psicosis. Pero ¿es factible? ¿De qué manera? La respuesta es afirmativa: ?Se puede administrar el precursor del glutatión que es la N-acetilcisteína. La que se suele tomar para tratar la mucosidad, el conocido Fluimucil, es de 200 mg y no pasa la barrera hematoencefálica, por lo que para el manejo de la psicosis deben administrarse dosis altas: 3 gramos diarios, es decir 3000 mg en lugar de 200 mg?, según el ensayo clínico académico que realiza el equipo de Psiquiatría con el apoyo económico del Ministerio de Sanidad, el Instituto de Salud Carlos III y la Fundación Alicia Koplowitz.

La fase actual de las investigaciones es un estudio randomizado en el que a un 50 por ciento de pacientes aleatorizados se les administra placebo y al otro 50 por ciento NAC. ?La hipótesis o variable principal del estudio es que los que reciben NAC frente a placebo van a tener menos pérdida de sustancia gris frontal y, por tanto, mejor pronóstico, lo que se traduce en menos episodios psicóticos, menos días de ingreso, menos síntomas negativos y mejor recuperación funcional?, aclara Arango, e indica que la administración actual de la NAC se mantendría en un año, ?aunque los cambios positivos son progresivos y se instalarían en una ventana terapéutica situada en los dos primeros años?.

Rehabilitación cognitiva

Otras perspectivas refuerzan el papel de la NAC, teniendo en cuenta que no solo es el precursor del glutatión: tiene también una actividad agonista glutamatérgica, lo que es muy positivo para la psicosis. Marta Rapado, del Instituto de Investigación del Gregorio Marañón, ha publicado un estudio, en colaboración con varios grupos de investigación en Melbourne (Australia), donde indica que ?la NAC mejora la cognición en personas con esquizofrenia?. Un proyecto de investigación financiado por la entidad estadounidense NARSAD, y que será incluido en el ensayo clínico que realiza el hospital madrileño, precisará si los enfermos que reciben NAC pueden beneficiarse más potentemente de una rehabilitación cognitiva.

Según Arango, el objetivo es contribuir a la medicina de precisión, para lo cual los investigadores barajan la hipótesis de que dentro de la psicosis hay una gran heterogeneidad, por lo que es necesario estratificar la muestra y comprobar qué personas con un primer episodio psicótico van a conseguir los mayores beneficios. ?Pensamos que los que tienen niveles bajos de glutatión son los que realmente se van a beneficiar de la administración de NAC?.

Viejos fármacos con nuevos beneficios secundarios

Encontrar una nueva indicación en un fármaco, lo que técnicamente se conoce como reposicionamiento terapéutico, se ha convertido en un popular atajo para ese arduo y costoso camino hacia el desarrollo de nuevos medicamentos. Ejemplos bien conocidos de reposicionamiento son el vasodilatador minoxidil inicialmente indicado para la hipertensión arterial y que ahora también se emplea en alopecia androgénica, o el viaje que hizo el sildenafilo desde la hipertensión pulmonar a la disfunción eréctil. Menos conocida es esta reciente investigación española por la que el mucolítico N-acetilcisteína (NAC) podría ser útil en episodios psicóticos. Por áreas, las enfermedades huérfanas de tratamientos, como algunos cánceres, y las patologías infecciosas para las que se agota el recurso antibiótico son las más beneficiadas de este aprovechamiento que ya se está sistematizando. No obstante, los casos más llamativos publicados en los últimos meses abarcan todo tipo de especialidades médicas.

Metformina, uno de los más versátiles

Una de las moléculas de mayor versatilidad. A sus cada vez más analizados potenciales beneficios en procesos oncológicos, fundamentalmente en cáncer de mama, este antidiabético ha sido nombrado recientemente, y gracias al impulso de la investigación de grupos españoles, medicamento huérfano para la enfermedad de Lafora, una forma de epilepsia. La metformina parece ayudar en el tratamiento de la demencia y, según estudios en Proceedings of the National Academy of Science, como coadyuvante en la deshabituación tabáquica. Otro antidiabético, la liraglutida, aparece como una prometedora ayuda en Alzheimer, según los datos presentados en la reunión de la Asociación Canadiense de Neurociencias.

La serendipia coloca un antimalárico ante el cáncer

Si bien cada vez hay más empresas dedicadas a la búsqueda de nuevas indicaciones, sobre todo gracias al avance de las técnicas bioinformáticas, la serendipia sigue jugando un papel en estos hallazgos. Así ha sucedido con una paciente que recibió hidroxicloroquina y quinacrina para tratar su dermatomiositis. A esta enfermedad autoinmune se añadió el diagnóstico de un cáncer de ovario avanzado.

Los médicos del Centro del Cáncer Perlmutter en la Universidad de Nueva York, en Langone, constataron sorprendidos que el tumor no recurría con el tiempo; de hecho, a los tres años, la paciente sigue libre de enfermedades, tanto del tumor como de la dermatomiositis. El caso se refiere en la revista del Instituto Oncológico Europeo de Milán ecancermedicalscience. Confirma lo visto en estudios experimentales previos sobre un potencial efecto antitumoral en los antipalúdicos.

Justo en el extremo opuesto, un equipo de la Universidad de Cambridge ayudado por sistemas bioinformáticos ha dado con un compuesto antipalúdico en un dentífrico; el triclosán, un antibacteriano y fungicida, parece tener utilidad en ciertas cepas resistentes de Plasmodium, según lo reflejado en Scientific Reports.

De la esclerosis múltiple a la neuropatía

El fármaco aprobado para la esclerosis múltiple fingolimod ha demostrado en estudios preclínicos que reduce el dolor asociado a bortezomib; este antitumoral se administra en pacientes con mieloma múltiple y linfoma de células del manto y se asocia a neuropatía periférica inducida por quimioterapia en un 40 por ciento de los pacientes tratados. Un grupo de farmacólogos de la Universidad de Saint Louis refirieron en The Journal of Experimental Medicine que la acción de fingolimod sobre el receptor celular S1PR1 evita la neuropatía vinculada a bortezomib.

Heparina frente a metástasis

El bloqueo de la interacción entre las plaquetas y las células tumorales es el mecanismo de acción por el cual, según recoge Proceedings of the National Academy of Science, la heparina ha mostrado ?su poder? para controlar metástasis óseas y hepáticas, al menos en ratones. Estudios paralelos realizados en las universidades de Murcia y Autónoma de Madrid, y publicados en Scientific Reports, analizan la actividad antitumoral de este anticoagulante de uso muy extendido.

La talidomida se redime con el infarto cerebral

A pesar del escándalo que ha envuelto a la talidomida por sus efectos teratogénicos, este fármacos y sus derivados se emplean en diversas enfermedades hematológicas, como el mieloma múltiple. Ahora, además, podría utilizarse en el infarto cerebral. Es la propuesta de un trabajo de las universidades japonesas de Waseda y Tokio aparecido en Scientific Reports. En modelos animales, los científicos han comprobado que la talidomida reduce significativamente el volumen del infarto y el daño neurológico. Ello invita a obtener derivados del fármaco más seguros y con menos efectos secundarios en aras de poder iniciar ensayos clínicos.

La gota ?que colma? la insuficiencia cardíaca

El agente uricosúrico probenecid puede mejorar la insuficiencia cardíaca. Los resultados de un estudio piloto con veinte pacientes llevado a cabo en el Centro Médico de la Universidad de Cincinnati así lo indica. La seguridad de este fármaco viene avalada por décadas de uso en pacientes con gota. Del estudio, que aparece en The Journal of the American Heart Association, se desprende que probenecid aumenta la fracción de eyección de los pacientes con insuficiencia cardíaca, una condición para la que no existen muchas opciones terapéuticas.

Una nueva oportunidad para reducir la insulina

Una opción para reducir la necesidad de insulina en el manejo de la diabetes tipo 1 busca estimular la función de los células beta pancreáticas del paciente. En esta estrategia se enmarcaría la nueva indicación de verapamil. Aprobado como antihipertensivo a principios de la década de 1980, un estudio en Nature Medicine demuestra que favorece el aumento de los niveles de insulina en los pacientes diabéticos; de esta forma, se limita la necesidad insulínica. El trabajo se ha realizado en el CentroIntegral de Diabetes de la Universidad de Alabama, en Birmingham, donde se analizaron 24 personas de entre 18 y 45 años recién diagnosticadas con diabetes tipo 1 durante un año.

Versatilidad para el cáncer

La acetazolamida ya era un fármaco versátil. Indicado en el glaucoma, la epilepsia, la hipertensión y el mal de altura, este inhibidor de la anhidrasa carbónica parecía que podía exprimirse poco más. No obstante, un estudio reciente en Science Translational Medicine propone su uso para reforzar el tratamiento convencional del glioblastoma. Este cáncer de mal pronóstico suele tratarse con el quimioterápico temozolomida (TMZ). Añadir acetazolamida contribuye a reducir la proteína BCL-3, a su vez asociada a una mala respuesta a la TMZ. Según han visto los investigadores de la Universidad de Chicago, este refuerzo curó o mejoró la supervivencia en un 30-40 por ciento de diferentes modelos animales del glioma. Sin salir del ámbito oncológico, un grupo de científicos de la Universidad de Liverpool sugiere, tras una búsqueda con herramientas bioquímicas, que los inhibidores de tirosinas cinasas indicados en ciertos tipos de cáncer de pulmón podrían ser útiles en la leucemia mieloide aguda y la linfoblástica. El estudio se ha publicado en Science Signalling.

Tratamiento de la psoriasis para la inflamación aórtica

El anticuerpo ustekinumab, aprobado para la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn, añadiría otra utilidad de confirmarse un reciente estudio. En el congreso anual de la Academia Americana de Dermatología, celebrado en San Diego, médicos de la Universidad de Pensilvania refieren cómo la administración del fármaco mejoró un 19 por ciento esta condición.
octubre 5/2018 (diariomedico.com)

La calidad de vida relacionada con la salud percibida por niños y adolescentes es un factor importante para valorar los efectos de una intervención terapéutica, por lo que un reciente estudio ha analizado la calidad de vida comparando casos con trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) tratados farmacológicamente con metilfenidato, casos no tratados y controles.

Mediante un muestreo consecutivo de casos de TDAH según los criterios del DSM-IV y un muestreo aleatorio de controles emparejados por sexo, edad y zona sociodemográfica, se alcanzó una cifra de 228 participantes de 8-14 años de edad. La calidad de vida se evaluó mediante el cuestionario KIDSCREEN-52 (versión niños y adolescentes) y se compararon los resultados medios en las diferentes dimensiones de dicho cuestionario.

Se observó una correlación significativa moderada entre mayor intensidad de síntomas de TDAH y peor calidad de vida, excepto en el bienestar físico. Los casos de TDAH no tratados mostraban significativamente peor calidad de vida que los controles en bienestar psíquico, autonomía, estado de ánimo, entorno escolar y aceptación social. Los casos de TDAH tratados observaban similares resultados, excepto en el entorno escolar y el bienestar psíquico, que no presentaban diferencias significativas con los controles. Los casos de TDAH tratados por comparación con los de TDAH no tratados sólo presentaban significativamente mejor calidad de vida en el entorno escolar.

En conclusión, según los autores, los casos de TDAH presentan dimensiones del KIDSCREEN-52 con peor calidad de vida que los controles y los casos de TDAH tratados con metilfenidato solo se diferencian significativamente de los no tratados porque presentan mejores resultados en el entorno escolar. El estudio fue publicado por Rev Neurol 2018.
octubre 5/2018 (neurologia.com)

Un equipo de investigadores de Unidad de Biología Estructural del Instituto de Biología Molecular de Barcelona del CSIC (SBU-IBMB-CSIC) ha descifrado cómo el ADN realiza sus primeros y más básicos pliegues.

Con ello, han resuelto la llamada “paradoja del numero de enlace del ADN nucleosomal”, que ha sido objeto de debate durante más de 3 décadas, y han demostrado que la teoría descrita sobre el empaquetamiento del ADN en nuestras células era cierta. Los resultados se han publicado en la revista Nature Communications.

“Lo que se había descrito teóricamente sobre cómo se plegaba el ADN no coincidía con los resultados de calcular el número de entrecruzamientos según esa teoría. Así que, o bien la teoría no era cierta o los cálculos eran incorrectos”, explica el Prof. Joaquim Roca, investigador principal del grupo.

“Hemos aplicado una nueva estrategia para calcular con gran precisión el número de entrecruzamientos de la doble hélice en los nucleosomas en condiciones fisiológicas, y hemos examinado la topología de más de 1000 nucleosomas dentro de la célula, lo que nos ha permitido descubrir un valor distinto al que se había asumido como correcto hasta ahora”, cuenta Joana Segura, primera autora del artículo.

Nucleosomas, el primer grado de empaquetamiento del ADN

El nucleosoma es un complejo de ADN y proteínas histonas, que constituye el primer grado de empaquetamiento del ADN dentro de la célula. En cada nucleosoma, cerca de 146 pares de bases de ADN envuelven un octámero de histonas. La repartición de esta estructura a lo largo de miles o millones de pares de bases de ADN genera una fibra semejante a un collar de cuentas.

Este plegamiento permite reducir más de cuatro veces la longitud de las moléculas de ADN y, a su vez, hacerlas mucho más flexibles, lo que es fundamental para que puedan empaquetarse en cromosomas y distribuirse de una manera ordenada dentro del núcleo celular.

El nuevo valor obtenido en el laboratorio de “Topología del DNA” de la Unidad de Biología Estructural resuelve la “paradoja del numero de enlace” sobre el empaquetamiento del ADN. Al mismo tiempo, descifra el primer nivel de plegamiento del ADN, que es la molécula que contiene toda nuestra información genética. Este avance pone nuevas bases al estudio sobre cómo el ADN se empaqueta para poder almacenar toda la información necesaria para la vida dentro de un espacio tan pequeño como es el núcleo celular.

La paradoja del número de enlace

La paradoja se refiere a una incongruencia en la manera en que se pliega el ADN para formar los nucleosomas, que son la unidad estructural y fundamental de los cromosomas. La deformación del ADN cuando forma un nucleosoma se definió mediante 3 parámetros y se relacionan mediante una ecuación: el número de vueltas que da el ADN sobre el octaedro de histonas, el grado de torsión que adquiere la doble hélice y el número de veces que las dos cadenas del ADN se entrecruzan entre ellas. Cada uno de estos parámetros había sido calculado independientemente a lo largo de numerosos estudios realizados desde los años 80.

En todos los casos se observó que el número de entrecruzamientos de la doble hélice en un nucleosoma era incoherente con el resto de valores de la ecuación. “Este problema, conocido como la paradoja del número de enlace del ADN nucleosomal, implicaba que realmente aún no entendíamos del todo como se empaqueta el ADN en el interior de la célula, ni tan siquiera en su nivel más elemental”, asegura el Prof. Joaquim Roca.
octubre 5/2018 (immedicohospitalario.es)

Sunetra Gupta, director del estudio, afirma que la búsqueda de este epítopo tiene su origen en la inmunidad natural observada en una pequeña cohorte de niños frente a un conjunto de cepas históricas con las que éstos no pudieron haber estado nunca en contacto. Incorporado a una vacuna, el epítopo indujo inmunidad en ratones frente a todas las cepas conocidas del H1N1.

Hasta ahora se creía que la región de la hemaglutinina viral que lo contiene presentaba un elevada variablilidad, lo que no es el caso, como demuestra el presente estudio. Esta región parece haber ciclado a través de diferentes estados desde el año 1918 hasta la actualidad, prosigue Gupta. El investigador concluye que la identificación de epítopos de variabilidad limitada podría proteger de las futuras cepas del virus de la gripe.
octubre 5/2018 (immedicohospitalario.es)

Una investigación ha establecido un nuevo subtipo de esclerosis múltiple, la esclerosis múltiple mielocortical, que se caracteriza por la pérdida de neuronas, pero sin daño en la sustancia blanca del cerebro.

En el estudio, se analizó el tejido cerebral post mortem de 100 pacientes con esclerosis múltiple y se encontró que 12 de ellos mostraban lesiones desmielinizantes en la médula espinal y en la corteza cerebral, pero no en la sustancia blanca.

En vida, imágenes de resonancia magnética de esos 12 pacientes fueron indistinguibles de las imágenes de pacientes con una esclerosis múltiple típica. Así, el diagnóstico de esclerosis múltiple mielocortical solo fue posible tras el fallecimiento.

Los hallazgos muestran que la degeneración neuronal y la desmielinización de la sustancia blanca pueden ocurrir de forma independiente en la esclerosis múltiple, lo que destaca la necesidad de unas pruebas de resonancia magnética más sensibles. El estudios fue publicado por Lancet Neurol 2018.
octubre 5/2018 (neurologia.com)