Un estudio realizado en diversos centros de los Estados Unidos identifica el que posiblemente sea el primer biomarcador de riesgo de psicosis. En el escrutinio de un voluminoso conjunto de datos de resonancia magnética funcional, los investigadores han descubierto en los individuos que sufrirán la conversión una anormalidad intrínseca en la estructura cerebral, consistente en una mayor conectividad del circuito cerebelo-tálamo-cortical.

Esta alteración se correlaciona de manera significativa con los síntomas de desorganización y es predictiva del tiempo de conversión a la psicosis. Los resultados han sido validados en una muestra clínica independiente en pacientes con esquizofrenia. Tyrone Cannon, director del estudio, afirma que la hiperconectividad descrita es específica, ya que no se manifiesta en otras enfermedades psiquiátricas, como la bipolaridad o los desórdenes de hiperactividad. Este biomarcador podría ser, o bien el reflejo de errores aún mayores en las funciones integrativas del cerebro, o el resultado de intentar compensarlos, concluye el investigador.

Aunque la cronicidad de la enfermedad podría haber influenciado los resultados de este estudio, los autores opinan que el nuevo marcador podría ser útil en el cribado secundario de individuos que ya presentan factores de riesgo de esquizofrenia.
octubre 10/2018 (immedicohospitalario.es)

Los resultados de un ensayo clínico de fase II en pacientes con  progresiva (EM-P), tanto primaria como secundaria, indican que una dosis diaria de ibudilast durante 96 semanas reduce un 48 % la atrofia cerebral (AC). La tasa de cambio de la fracción del parénquima cerebral, una medida de la AC, se redujo significativamente de forma anual, con una preservación de aproximadamente 2.5 ml de tejido cerebral al final del periodo de tratamiento.

El uso de ibudilast se asoció a efectos adversos gastrointestinales, cefaleas y depresión. Robert Fox, investigador principal del estudio, afirma que aunque se desconoce el impacto que esta reducción pueda tener sobre la discapacidad y otros parámetros clínicos, los resultados son esperanzadores porque hay pocas opciones de tratamiento en la EM-P. La reducción de la AC observada en otros estudios con ocrelizumab y el inmunomodulador oral siponimod no supera el 18 %, asevera el científico, si bien puntualiza que las comparaciones directas no son posibles debido a las diferencias en el diseño y tamaño de los ensayos.

Aun así, la magnitud de la reducción es remarcable, concluye Fox. Ibudilast es un fármaco aprobado en Japón desde 1989 para tratar el asma y el ictus. Actúa en múltiples localizaciones en el cerebro e inhibe la migración de los macrófagos, reduciendo la inflamación y promoviendo la producción de factores de crecimiento nerviosos.
octubre 10/2018 (immedicohospitalario.es)

Investigadores de la Universidad de Pennsylvania han desarrollado una vacuna terapéutica que promueve la activación de los linfocitos T y la producción de anticuerpos frente a los tumores de cabeza y cuello causados por los virus del papiloma humano (VPH) de los tipos 16 y 18.

En el 86 % de dos grupos de pacientes con tumores escamosos avanzados incluidos en el actual ensayo de fase Ib/II la actividad de los linfocitos T aumentó, siendo esta vacuna la primera de su clase con capacidad de inducir la infiltración del tumor por parte de estas células en la primera inmunización. La vacuna contiene plásmidos codificantes para la interleucina-12 y está dirigida a las proteínas E6 y E7, conocidos neoantígenos virales considerados como atractivas dianas terapéuticas potencialmente complementarias a la inhibición de PD-1. La administración por electroporación fue bien tolerada, sin efectos adversos de grado superior a 2.

Charu Aggarwal, director del estudio, afirma que, a diferencia de las vacunas profilácticas frente al VPH, esta podría ser utilizada para tratar el cáncer asociado a este virus, dado que la respuesta inmunitaria mostró ser duradera. En un siguiente paso los investigadores planean examinar el efecto de esta vacuna en combinación con otras terapias inmunológicas.
octubre 10/2018 (immedicohospitalario.es)

Un estudio liderado por Andrés Ozaita, investigador del Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), muestra cómo el principal componente psicoactivo del cannabis afecta la maquinaria necesaria para mantener el balance de proteínas en el hipocampo.

Los autores han descubierto un mecanismo por el cual el cannabis afectaría la plasticidad sináptica, es decir, la capacidad que tienen las neuronas de responder frente a estímulos modificando sus conexiones, necesaria para procesos como el aprendizaje y la memoria.  El trabajo, realizado en roedores, ha sido publicado en la revista Biochemical Pharmacology.

Los derivados de la planta Cannabis sativa, el cannabis o marihuana, son las drogas ilegales más consumidas en todo el mundo. Su principal componente psicoactivo, el ?9-tetrahidrocannabinol (THC), afecta a múltiples funciones cerebrales, incluido el rendimiento cognitivo.

?Se sabe que el consumo crónico de cannabis produce diversos cambios a escala cognitiva?, explica Victoria Salgado-Mendialdúa, primera autora del artículo. ?Decidimos estudiar el hipocampo porque es un área clave del cerebro para el aprendizaje y la memoria, relevante para este efecto perjudicial del THC?, añade.

Los investigadores analizaron las proteínas del hipocampo que presentaban alteraciones tres horas después de administrar una dosis amnésica de THC. Posteriormente, mediante el análisis de redes de interacción, vieron que estas proteínas estaban relacionadas con el proteasoma, un complejo proteico que se encarga de la degradación de las proteínas que no son necesarias, o están dañadas, facilitando su continuo recambio.

?Es plausible que el THC pueda alterar la formación de la memoria al reducir la actividad del proteasoma, ya que evidencias recientes muestran que, a nivel sináptico, allí donde las neuronas conectan unas con otras, la actividad del proteasoma es necesaria en todo momento para mantener la plasticidad de los circuitos neuronales. La adecuada degradación de proteínas es tan importante como la síntesis de nuevas proteínas para la formación de la memoria?, dice Salgado-Mendialdúa.

Los perjuicios del THC

En este estudio se ha descrito por primera vez cómo el THC disminuye la actividad del proteasoma en el hipocampo del ratón, lo que contribuirá al desequilibrio entre mecanismos de síntesis y degradación de proteínas necesarias para el adecuado funcionamiento de las sinapsis.

?Actualmente estamos valorando la relevancia relativa de este mecanismo en el conjunto de los procesos celulares modulados por THC en el cerebro que contribuyen a las alteraciones en el aprendizaje y la memoria?, comenta Ozaita. ?Este estudio encaja con otros previos de nuestro grupo donde observamos que el THC aumentaba las señales de síntesis de proteínas de novo, y en su conjunto apunta a que el THC desequilibra los procesos de síntesis/degradación proteica a nivel sináptico?, concluye.

Además, han participado en el estudio Joaquim Aguirre-Plans, Emre Guney y Baldomero Oliva del Programa de Investigación en Informática Biomédica (GRIB), programa conjunto del departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) y el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM); Rafael Maldonado, director del Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar de la UPF, y Rita Reig-Viader y Àlex Bayés del Instituto de Investigación Biomédica de Sant Pau (IIB Sant Pau) y la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB).
octubre 10/2018 (agenciasinc.es)

La colchicina es uno de los compuestos naturales con mayor capacidad para detener la reproducción de las células cancerosas, pero su elevada toxicidad impide que pueda ser utilizado en tratamientos extensos como los que requieren los pacientes oncológicos.

La modificación química de la colchicina, desarrollada por el Grupo de Síntesis Orgánica de la Universitat Jaume I, permite reducir su toxicidad y convertirla en un potencial agente terapéutico anticanceroso. Los resultados alcanzados en el laboratorio al aplicar el compuesto desarrollado en líneas celulares tumorales y no tumorales han sido publicados en la revista European Journal of Medicinal Chemistry, y abren la puerta a una siguiente fase para su estudio clínico.

El coordinador del Grupo de Síntesis Orgánica de la UJI, Miguel Carda, explica que algunos de los compuestos sintetizados a partir de la colchicina han mostrado una menor toxicidad en líneas de células no tumorales, pero mantienen la efectividad antimitótica en el caso de las células tumorales, frenando de este modo la división de las células afectadas. En este sentido, la investigadora Eva Falomir destaca que, además de esta capacidad selectiva para actuar sobre las células cancerosas, los nuevos compuestos se ha demostrado también efectivos para inhibir la expresión de oncogenes (genes que predisponen al cáncer), lo que podría ampliar la ventana terapéutica de estos derivados de la colchicina.

“La tubulina es una proteína clave en el proceso de la mitosis, en el que se produce la división celular. Muchos productos naturales, como la colchicina, y otros utilizados en quimioterapia, se dirigen a la tubulina o los microtúbulos (biopolímeros formados por agregación de tubulina). El principal problema de los fármacos antimitóticos es su falta de selectividad hacia las células no cancerosas, lo que explica sus indeseados efectos secundarios”, explica Falomir.

La colchicina es una sustancia que se encuentra en las plantas del género Colchicum y fue el primer agente inhibidor de la polimerización de la tubulina en ser descubierto. “Aunque la colchicina es uno de los fármacos antimitóticos más potentes, no se utiliza en la quimioterapia debido a su elevada toxicidad, lo que explica los esfuerzos para obtener compuestos parecidos para el tratamiento del cáncer”, explica Carda, señalando que la colchicina sí se utiliza en muy pequeñas dosis en tratamientos muy puntuales, por ejemplo, de erupciones agudas de gota, pero no resulta viable su uso en enfermedades que requieren un tratamiento más largo como el cáncer.

La investigación desarrollada ha demostrado cómo algunos de los derivados de colchicina, particularmente los haloacetilos, muestran una inhibición completa de la polimerización de tubulina de una manera similar a la colchicina. Además, estos derivados de colchicina han demostrado ser bastante activos regulando negativamente a los oncogenes. Estos derivados de colchicina se enmarcan en las nuevas estrategias terapéuticas en oncología dirigidas a boicotear los mecanismos de los que se sirven las células tumorales para su proliferación descontrolada. «Antes -explica Carda- los tratamientos antitumorales eran muy poco específicos y provocaban efectos secundarios en otras partes del cuerpo no afectadas por el tumor. En la actualidad se están buscando tratamientos más específicos para cada tipo de cáncer, y estos nuevos compuestos podrían aplicarse a terapias personalizadas que disminuyeran los efectos secundarios de los tratamientos oncológicos”.

Los resultados del estudio se recogen de forma más divulgativa en un artículo publicado en la revista Scientific Trends, en el que Eva Falomir explica, junto al investigador Juan Murga, cómo «de la misma manera que el zapato de cristal transformó a la Cenicienta harapienta en una princesa, la unidad haloaroilo podría transformar la colchicina tóxica en un potencial agente terapéutico anticanceroso”. Así, los compuestos diseñados por el equipo de investigación de la UJI pueden ser la base para el desarrollo de fármacos oncológicos de alta selectividad y baja toxicidad, al demostrar una alta eficiencia para matar células cancerosas, y una baja toxicidad en células no tumorales.
octubre 10/2018 (dicyt.com)

Referencias bibliográficas:

Marzo-Masa, Ana, Eva Falomir, Juan Murga, Miguel Carda y J. Alberto Marcob (2018). «Effects on tubulin polymerization and down-regulation of c-Myc, hTERT and VEGF genes by colchicine haloacetyl and haloaroyl derivatives», European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 150, 25 April 2018, Pages 591-600: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S022352341830254X?via%3Dihub

Falomir, Eva y Juan Murga. «Colchicine: The Cinderella of Anticancer Drugs», Science Trend: https://sciencetrends.com/colchicine-the-cinderella-of-anticancer-drugs/