Un estudio del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) publicado en la revista científica The EMBO Journal revela que la proteasa Separasa facilita la reparación fiel del ADN en células humanas.

El trabajo, dirigido por Alberto Martín Pendás y desarrollado en colaboración con la Universidad de Bayreuth (Alemania), ha comprobado cómo los ratones que tienen menor actividad de Separasa tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar tumores de piel inducidos. Su reclutamiento protege a las células del organismo de la transformación oncogénica.

Para asegurar la división equitativa del ADN tanto en la división celular que tiene lugar en el desarrollo y mantenimiento del organismo como en la división reduccional que tiene lugar en la producción de los gametos, las células eucariotas mantienen unidas las nuevas moléculas de ADN recién replicadas (cromátidas hermanas) gracias a un gran anillo proteico que las mantiene cohesionadas (dos cromátidas forman un cromosoma).

Esta estructura anular se denomina complejo de cohesinas. Para que durante la división celular se produzca la separación de las cromátidas o cromosomas a las células hijas o a los gametos es necesario que una proteína especializada en romper el complejo de cohesinas actúe en el momento preciso y de forma específica, a modo de bisturí quirúrgico, sobre una de las subunidades de este complejo que cierra el anillo. La proteína que lleva a cabo esta hidrolisis o rotura específica se denomina Separasa.

La Separasa pertenece a un grupo de proteínas, denominadas proteasas, que tienen la capacidad de romper irreversiblemente los enlaces que unen las unidades esenciales (aminoácidos) que forman las proteínas. La especificidad de muchas de estas proteasas es formidable y permite regular procesos complejos de manera precisa, como ocurre en el caso de la Separasa.

Además de mantener esta fidelidad en el reparto cuantitativo de su información durante las divisiones celulares, las células de nuestro cuerpo que no se dividen activamente y cuyo ADN está sujeto a numerosos cambios o mutaciones generadas por agentes externos (como la radiación ultravioleta, agentes químicos, etc.) e internos (como los radicales libres) deben repararse para evitar que estas lesiones indeseadas en su ADN den lugar a enfermedades humanas como el cáncer, el envejecimiento prematuro, o enfermedades cognitivas.

Para ello, los organismos disponen de un arsenal muy diverso de proteínas que permiten llevar a cabo de la forma más fiel posible todas las reparaciones en el ADN que eviten la incorporación de cambios indeseados en la información que codifica. La forma más precisa que utilizan las células para reparar fielmente estas mutaciones es mediante el empleo de la información que se encuentra replicada en su cromátida hermana como modelo a copiar (molde).

Las cohesinas, a través de su capacidad de mantener unidas las dos moléculas de ADN de las cromátidas hermanas, intervienen de forma decisiva en estos procesos de reparación fiel del ADN.

Mediante esta investigación se ha observado en células humanas que la proteasa Separasa se recluta a los sitios donde se ha producido una rotura del ADN y tras su activación local provoca la proteólisis y eliminación controlada de parte de estos complejos de cohesinas de forma independiente de la división celular facilitando la reparación fiel del ADN. Para que ello tenga lugar, se han descifrado las modificaciones moleculares que Separasa sufre (metilación, fosforilacion y sumoilación) para poder redirigirse desde su lugar de residencia habitual dentro de la célula (en el citoplasma) al núcleo donde se encuentra el ADN dañado.

Así mismo, han comprobado que la disminución relativa de la proteína Separasa en el ratón no solo disminuye la capacidad de sus células para reparar fielmente las lesiones en su ADN, sino que además predispone a estas células a transformarse en células tumorales con gran facilidad. De acuerdo con ello, los ratones con menor actividad de Separasa tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar tumores de piel inducidos. Así por tanto, el reclutamiento de Separasa al ADN lesionado y la eliminación controlada de los complejos de cohesinas en sus alrededores promueve la reparación del ADN y protege a las células del organismo de la transformación oncogénica.
octubre 17/2018 (dicyt.com)

Referencia bibliográfica

Susanne Hellmuth, Cristina Gutiérrez?Caballero, Elena Llano, Alberto M Pendás, Olaf Stemmann. Local activation of mammalian separase in interphase promotes double?strand break repair and prevents oncogenic transformation. The EMBO Journal (2018) e99184. DOI: 10.15252/embj.201899184

La generación del estrés oxidativo es un proceso fundamental en el remodelado vascular que tiene lugar durante el desarrollo de distintas enfermeades vasculares como la aterosclerosis, restenosis, hipertensión o aneurisma de aorta abdominal. Ahora, investigadores de varios grupos del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) han avanzado en la identificación de los mecanismos implicados en este proceso.

En un estudio publicado en Journal of Molecular and Cellular Cardiology, realizado por los grupos del CIBERCV de José Martínez González, investigador del CSIC en el Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y de Mercedes Salaices en la Universidad Autónoma de Madrid, se estudian los mecanismos a través de los cuales el receptor nuclear NOR-1 regula la proliferación y migración de las células vasculares y se da un paso más en la identificación de los genes diana a través de los cuales NOR-1 controla esos procesos.

?La identificación de los mecanismos implicados en la generación del estrés oxidativo podría facilitar el desarrollo de fármacos útiles para el tratamiento de estas enfermedades?, indica el jefe de grupo del CIBERCV José Martínez González, que explica que ?el estrés oxidativo afecta a múltiples aspectos de la función arterial y entre otros regula la proliferación y migración de las células vasculares?.

En este trabajo se evidencia que en células musculares lisas de la pared vascular (CMLV), NOR-1 aumenta la migración de estas células a través de la inducción de estrés oxidativo. Los investigadores se valieron de técnicas de sobreexpresión en células vasculares humanas para demostrar que NOR-1 aumenta la expresión de NOX-1, principal enzima responsable de la producción de estrés oxidativo.

Mediante técnicas de biología molecular y celular, los autores determinaron que NOX-1, es un gen directamente regulado por NOR-1. ?Además, analizamos lesiones ateroescleróticas humanas activas y observamos que tanto NOX-1 como NOR-1 se expresan en las CMLV de la pared vascular, demostrando de esta manera su importancia fisiopatológica?, explica la primera firmante del estudio, Judith Alonso.
octubre 17/2018 (dicyt.com)

Referencia bibliográfica:

Judith Alonso, Laia Cañes, Ana García-Redondo, Pablo García de Frutos, Cristina Rodríguez, José Martínez-González. The nuclear receptor NOR-1 modulates redox homeostasis in human vascular smooth muscle cells. Journal of Molecular and Cellular Cardiology September 2018

Investigadores de la Universidad de Granada (UGR) y el Centro Pfizer – Universidad de Granada – Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO) han desarrollado una nueva técnica genética que permite capturar y analizar el cromosoma Y, uno de los cromosomas más pequeños del genoma humano, con un tamaño de unos 60Mb, cuya secuencia completa aún no se ha logrado desarrollar.

En un estudio publicado en la prestigiosa revista Scientific Reports (Nature), los científicos han demostrado que mediante la caracterización genética de variaciones en el cromosoma Y humano se puede conseguir construir una herramienta que ayude a comprender la contribución genética de estas variaciones y la evolución de las mismas a varios campos de la Ciencia, como son antropológico, forense y biomédico.

En el trabajo, los autores han capturado el cromosoma Y humano mediante las técnicas denominadas citometría de flujo, microdisección laser y captura por hibridación. Gracias a ellas, han conseguido marcar y caracterizar el cromosoma Y, aunque para su posterior estudio mediante secuenciación (NGS), se ha comprobado que la metodología de hibridación (captura basada en partículas magnéticas de estreptavidina-biotina) ofrece una mayor especificidad y cobertura, además de consumir menos tiempo si fuese la secuenciación el único fin.

Un análisis integral del cromosoma Y

?La selección exclusiva del cromosoma Y nos permite un análisis integral del mismo, que hasta ahora era parcial. Esto puede proporcionarnos información clave sobre patologías en las que estén implicadas aberraciones cromosómicas en el cromosoma Y, como la infertilidad masculina, alteraciones tumorales??, explica Luis Javier Martínez González, responsable de la Unidad de Genómica de GENYO.

Del mismo modo, se puede aplicar a otras enfermedades que no estén confinadas en este cromosoma como son todas aquellas en las que se impliquen grandes repeticiones del genoma, alteraciones de regiones cromosómicas, hotspots, etc., ?lo que hace altamente aplicable las metodologías que proponemos en este artículo?.

Mª Jesús Álvarez Cubero, profesora del departamento de Bioquímica y Biología Molecular III de la Universidad de Granada y otra de las autoras del trabajo, señala que, una vez establecida la puesta a punto de estas metodologías, ?podremos extrapolar esta técnica a otros cromosomas o regiones de éstos. De hecho, ya estamos trabajando con otro grupo de investigación de la UGR que quiere caracterizar alteraciones en un cromosoma con implicaciones en el desarrollo tumoral. Además, queremos seguir trabajando en técnicas de caracterización molecular muy demandadas actualmente para investigación en biopsia líquida?.

Este trabajo se ha podido llevar a cabo gracias a la excelencia Científico-Técnica de las Unidades de Apoyo a la investigación del Centro GENYO y a la coordinación entre las mismas, y en él han participado las Unidades de Citometría, Microscopía, Genómica y Bioinformática del mismo.

Derivado de este estudio y gracias a la puesta a punto de estas técnicas, se abren nuevas perspectivas para los investigadores que usen las Unidades de Apoyo a la investigación del Centro GENyO, ya que podrán caracterizar mediante citometría, microscopía y genómica cromosomas completos o zonas concretas de cromosomas, lo que es muy interesante a la hora de conocer que está ocurriendo en zonas ?calientes? donde debido a algunas enfermedades aparecen mutaciones, deleciones, inserciones e inversiones.
octubre 17/2018 (dicyt.com)

Referencia bibliográfica

M. J. Alvarez-Cubero, O. Santiago, C. Martínez-Labarga, B. Martínez-García, R. Marrero- Díaz, A. Rubio-Roldan, et. al.. Methodology for Y Chromosome Capture: A complete genome sequence of Y chromosome using flow cytometry, laser microdissection and magnetic streptavidin-beads.  Scientific Reports, volume 8, Article number: 9436 (2018)

Investigadores de la Universidad de York (Reino Unido) han identificado genes en un parásito que podrían ayudar a los médicos a predecir los resultados del tratamiento farmacológico en pacientes con leishmaniasis visceral en Brasil.
El hallazgo podría conducir a una nueva prueba pronóstica que prediga qué pacientes responderán bien al tratamiento con medicamentos y qué pacientes necesitan soluciones alternativas.

La  es una enfermedad parasitaria que se transmite a los humanos por la picadura de moscas de la arena infectadas. Cada año, se producen entre 50 000 y 90 000 casos nuevos en todo el mundo, que cursan con causa fiebre, pérdida de peso, hinchazón del bazo y el hígado y anemia, y puede ser fatal si no se trata.

El equipo, en colaboración con la Universidad de Glasgow (Reino Unido), la Universidad Federal de Espíritu Santo, la Universidad Federal de Piauí y la Universidad Estadual de Montes Claros (Brasil), descubrió que la ausencia de cuatro genes específicos en el parásito Leishmania infantum en Brasil hace que el paciente sea menos susceptible a un medicamento oral llamado miltefosina.

El parásito llegó por primera vez al país desde Europa en el siglo XVII, ha mutado y se ha adaptado con el tiempo, por lo que es difícil predecir cuándo responderá al tratamiento farmacológico. Durante un ensayo clínico anterior con la medicación oral, el 40 por ciento de los pacientes recayó en un plazo de seis meses.

Sin embargo, la presencia de determinados genes en el parásito en la India significa que, después de un mes de tratamiento, la enfermedad se puede curar con un menor riesgo de recaída.

Juliana Brambilla Carnielli, investigadora de la Universidad de York, señala que ?la miltefosina es el único tratamiento oral para la leishmaniasis, pero debido a su poca eficacia para tratar la leishmaniasis visceral en Brasil, este medicamento no está autorizado en el país?. Esto significa, agrega, ?que los pacientes brasileños tienen que depender de medicamentos intravenosos, que requieren instalaciones médicas para su administración?.

Por lo tanto, ?es importante investigar qué es lo que hace que el medicamento oral sea menos efectivo en Brasil de lo que lo ha sido en India, donde se ha utilizado ampliamente”.

Jeremy Mottram, también de la Universidad de York, apunta que “India, Brasil, África oriental y algunas partes de Europa se ven afectadas por esta enfermedad en diverso grado, por lo que necesitamos saber más sobre cómo vive el parásito en los seres humanos y cómo reacciona el parásito a varios medicamentos?.

La medicina personalizada es clave para mejorar los resultados en el paciente. ?Nuestra investigación nos dice que el parásito no reaccionará de la misma manera en todos los casos a un tratamiento único para todos”, explica el experto.

Hasta 3200 pacientes presentaron la enfermedad en Brasil en solo un año y más de 260 pacientes murieron, lo que supone una carga significativa de recursos hospitalarios, según la información de la Universidad de York recogida por DiCYT.

La siguiente etapa será realizar un nuevo ensayo clínico en pacientes de Brasil que tengan un análisis de sangre positivo, para comprobar si la realización de las pruebas de pronóstico al inicio de la enfermedad y la adaptación de los medicamentos puede reducir el número de pacientes que recaen en la enfermedad.
octubre 17/2018 (dicyt.com)

Referencia bibliográfica

Carnielli, J. B., Crouch, K., Forrester, S., Silva, V. C., Carvalho, S. F., Damasceno, J. D., … & Dietze, R. (2018). A Leishmania infantum genetic marker associated with miltefosine treatment failure for visceral leishmaniasis. EBioMedicine.

Usando modelos computacionales, investigadores analizan la potencialidad para la industria farmacéutica de una zeolita denominada ?clinoptilotita?, con la expectativa de poder hacer un uso rentable de este recurso mineral convirtiéndolo en un novedoso soporte de fármacos más estable, económico y con mejores efectos secundarios.

?Mejorar los sistemas de administración de fármacos para ampliar su eficacia y disminuir los efectos secundarios es cada vez más importante y necesario en el área farmacéutica. Y por otro lado, desde el punto de vista económico-productivo, representa a su vez un importante mercado para el sector industrial?, indican los doctores Andrés Díaz Compañy y Sandra Simonetti, del Instituto de Física del Sur, dependiente de la Universidad Nacional del Sur y el CONICET.

En los medicamentos, los compuestos que no son específicamente la droga se denominan ?excipientes?, y si bien no tienen una función terapéutica son los encargados de que el comprimido sea producido de manera adecuada y logre cumplir en el organismo la función para la cual fue diseñado. Los distintos tipos y la cantidad de excipientes empleados en la producción de medicamentos influyen en los resultados de los controles de calidad y en su acción terapéutica en el paciente.

?La mayor parte de los fármacos que se encuentran en el mercado tiene una acción positiva y otra negativa. Cuando un paciente recibe su tratamiento, es la estructura molecular de la droga la que define dónde puede llegar el medicamento. De esta manera, el fármaco puede actuar sobre una zona del cuerpo enferma como sobre una sana, produciendo severos daños colaterales. Por eso, una preocupación importante en medicina es la administración de fármacos al paciente del modo más aceptable fisiológicamente, de manera que el medicamento actúe directamente sobre los órganos o tejidos enfermos, aumentando así la efectividad del remedio y evitando los efectos secundarios indeseables?, explican los investigadores.

Con este objetivo trabajan en el modelado computacional de materiales, y desde hace tres años estudian un tipo natural de zeolita denominada ?clinoptilotita?, con la expectativa de poder hacer un uso rentable de este recurso mineral convirtiéndolo en soporte de fármacos.

Las Zeolitas son minerales aluminosilicatos microporosos. Destacan por su capacidad de hidratarse y deshidratarse de un modo reversible. Actualmente se identificaron más de 200 tipos de zeolitas según su estructura, de los que más de 40 son naturales; las restantes son sintéticos. Las naturales se encuentran tanto en rocas sedimentarias como en volcánicas y metamórficas. Puntualmente, detallan que ?la clinoptilolita es una zeolita abundante en la naturaleza y, en consecuencia, es una materia prima económica.

Este mineral no es tóxico para los humanos, y además posee buenas propiedades como antiácido gástrico, anti-diarreico, antihiperglucémico, hipocolesterolémico y posee una estructura porosa adecuada para el almacenamiento de fármacos, promisorias características que motivan nuestros estudios?, indicaron los científicos en un artículo publicado en la revista Haciendo CyT, que edita el CONICET en Bahía Blanca. Su trabajo se desarrolla en colaboración con el Laboratorio de Ingeniería de Zeolitas del Instituto de Ciencia y Tecnología de Materiales de la Universidad de La Habana (Cuba).

Los investigadores agregan que la exploración de posibles interacciones fármacos-zeolita para beneficios bio-farmacéuticos y tecnológicos puede ser el punto de partida para el uso de este material como un sistema de liberación controlada de medicamentos. Sin embargo, dada la complejidad de estos sistemas, la caracterización de estas interacciones usando técnicas experimentales es costosa en dinero y en tiempo. ?Creemos que la aplicación de los métodos de simulación computacional constituye una valiosa herramienta con la que podemos determinar la naturaleza de los procesos de interacción y encontrar los sistemas teóricos óptimos para luego llevar a cabo finalmente sólo la experimentación de esos sistemas óptimos seleccionados?.

Según explican, ?la liberación controlada de fármacos en matrices poliméricas (materiales formados por largas cadenas carbonadas) ha sido un recurso muy empleado y explotado, pero para algunas aplicaciones el material polimérico no es el más adecuado, o no es adecuado en absoluto. Esta es la razón por la que es necesario explotar el campo de investigación relativo a la inclusión de fármacos en promisorios materiales como son los silicatos y las matrices zeolíticas?.

?En los últimos años, las zeolitas y materiales similares han atraído la atención de la comunidad científica, debido a sus variadas aplicaciones en diversas ramas, incluyendo su uso como precursores en la síntesis de nuevos materiales porosos. En particular, las zeolitas naturales se destacan por su potencial uso en medicina, su bajo costo, y sobre todo por sus excepcionales propiedades físicas y químicas. Las matrices zeolíticas poseen una textura abierta con elevada superficie específica y porosidad para albergar al fármaco.

Estos materiales porosos poseen una distribución de canales y cavidades de distinta geometría y un elevado volumen de poro, con un tamaño muy homogéneo y controlable dentro de un rango relativamente amplio. Estas características las convierte en matrices susceptibles de alojar distintos fármacos y cederlos de manera sostenida durante periodos de tiempo prolongados a un medio apropiado?, detallan los investigadores en su artículo en la mencionada publicación.

?La seguridad y la eficacia de la droga dependen, en gran medida, del sistema de administración de la misma. Por esta razón, mejorar los sistemas de administración de fármacos para ampliar la eficacia de éstos, es cada vez más importante y necesario en el área farmacéutica y para ello es fundamental avanzar en terapias no convencionales que permitan encontrar soluciones a los problemas planteados?, concluyen Simonetti y Diaz Compañy.

Tal como se explica en otro artículo de la misma publicación, elaborado por Mariela Razuc, Paola Natalini, Adriana Calacagno, Liliana Chanampa y Loreana Gallo -de la cátedra de Farmacología II de la UNS y la Planta Piloto de Ingeniería Química (UNS-CONICET) ?los excipientes, esos ?ingredientes secretos? que hasta no hace mucho tiempo eran considerados inertes, son reconocidos como componentes fundamentales que se utilizan para convertir un fármaco en una forma farmacéutica que el paciente puede emplear para tener un beneficio terapéutico. La correcta selección del tipo y cantidad de los excipientes resulta una etapa relevante para la producción de esta forma farmacéutica y su posterior desempeño en el organismo?.
octubre 17/2018 (dicyt.com)