La ingesta elevada de alimentos que proporcionan un aporte energético excesivo podría aumentar la densidad mamográfica, con el consecuente incremento en el riesgo de desarrollar un cáncer de mama, según las conclusiones de un estudio recientemente publicado en Maturitas, liderado por el Centro Nacional de Epidemiología y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP).

Para la realización de este estudio se utilizó DM-SCAN, software desarrollado por investigadores del Instituto Tecnológico de Informática de la Universitat Politècnica de València, la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO) y el Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL). Este software cuantifica de manera objetiva la densidad de la mama, un valor relacionado de forma directa con el riesgo de verse afectada por cáncer de mama.

La imagen mamográfica refleja variaciones en la composición del tejido mamario: las áreas más oscuras corresponden al tejido graso, mientras que las zonas más claras o densas representan el tejido fibroglandular. El término ?densidad mamográfica? se refiere al porcentaje de la mamografía compuesto por tejido radiológicamente denso, y constituye un importante factor de riesgo para desarrollar un cáncer de mama.

Dado que la densidad mamográfica se puede modificar, resulta de vital importancia identificar qué factores relacionados con los estilos de vida se asocian a dicha modificación. El estudio DDM-Spain, impulsado por CIBERESP con la colaboración de 7 programas de cribado de cáncer de mama españoles, trata de identificar estos factores.

?Existe fuerte evidencia de que la obesidad y la ganancia de peso son importantes factores de riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. Sin embargo, la evidencia respecto a la restricción calórica es menos consistente?, explica la científica Virginia Lope.

En estudios experimentales con animales se ha observado que la limitación de la ganancia de peso por restricción calórica ejerce un efecto protector frente al cáncer de la glándula mamaria. En el presente estudio se trató de evaluar la asociación entre la densidad mamográfica y el consumo deficitario o excesivo de calorías en función del tamaño corporal, la actividad física y la tasa metabólica basal de cada mujer participante.

Más de 3500 mujeres han formado parte de este estudio

Para la realización del estudio se reclutaron 3517 mujeres, de entre 45 y 68 años, procedentes de los programas de cribado de cáncer de mama de A Coruña, Barcelona, Burgos, Palma, Pamplona, Valencia y Zaragoza.

Dichas mujeres proporcionaron información sobre su consumo de alimentos y otros hábitos de vida, así como información relevante para el estudio. Las mujeres fueron entrevistadas en el propio centro de cribado donde se realizaron la mamografía, la cual fue utilizada posteriormente para medir la densidad mamográfica.

?Los resultados muestran que las mujeres con una ingesta calórica superior a la esperada, de acuerdo a sus necesidades energéticas individuales, presentaron una mayor densidad mamaria, siendo este aumento mayor cuando el consumo calórico excedía el 40 % de los valores esperados?, señala Lope.

Los investigadores también observaron que la densidad mamaria aumentaba un 5 % por cada incremento de un 20 % en la ingesta calórica relativa, y que dicha tendencia fue especialmente pronunciada entre las mujeres nulíparas, en mujeres con historia familiar de cáncer de mama y entre aquellas con un patrón de dieta más occidental. Por el contrario, la restricción calórica no pareció tener ninguna influencia sobre la densidad mamográfica de las mujeres participantes.

Hasta la fecha, este es el primer estudio que analiza el efecto del consumo excesivo o deficitario de calorías sobre la densidad mamográfica teniendo en cuenta los requerimientos energéticos individuales de cada mujer.

Aunque las conclusiones apuntan a que la sobrealimentación podría estar detrás de un aumento de la densidad mamaria, los autores advierten que son necesarios estudios más potentes para confirmar dicho hallazgo.

DM-SCAN

La mama está compuesta básicamente de tejido adiposo y tejido fibroglandular; la densidad es la proporción de este último en relación con el tamaño de la mama. DM-SCAN cuantifica este valor, diferenciando el tejido denso del graso.

Ofrece así una medida continua y más objetiva que la que los médicos dan en la actualidad, basada en una inspección visual. Se trata, por tanto, de una nueva ayuda para la estimación del riesgo de padecer cáncer de mama.
noviembre 7/2018 (dicyt.com)

Un estudio dirigido por Marisol Ruiz-Meana, investigadora principal del grupo de Enfermedades Cardiovasculares del Vall d?Hebron Institut de Recerca (VHIR) que dirige David García-Dorado, en el que ha participado el Grupo de Química de Proteínas del Centro Nacional de Investigación Cardiovascular (CNIC), ambos pertenecientes al CIBERCV, ha descubierto que las alteraciones funcionales de las células cardiacas en el envejecimiento no se explican por cambios oxidativos, sino que se deben a la acumulación de productos avanzados de la glicación (AGEs, del inglés advanced glycation end-products) que se produce, en parte, por un fallo en el sistema enzimático encargado de prevenir el daño por glicación.

A medida que envejecemos, el corazón se adapta peor al ejercicio y se vuelve más vulnerable al estrés y al daño por isquemia. Si lo observamos a nivel celular, vemos que, en las células musculares del corazón, los cardiomiocitos, se produce un desajuste progresivo entre sus necesidades energéticas y la capacidad para generar energía. Esto facilita el desarrollo de insuficiencia contráctil, entre otras alteraciones. Pero se desconocen los mecanismos celulares responsables de este deterioro, y hasta ahora la principal hipótesis era el aumento de daño oxidativo asociado a la edad.

En este estudio, publicado en la revista Circulation, se ha identificado ?una nueva vía para explicar el proceso y los mecanismos que llevan a un cardiomiocito envejecido pero sano a convertirse en un cardiomiocito deteriorado que predisponga al corazón a desarrollar una insuficiencia cardíaca?, explica Marisol Ruiz-Meana.

?Esta nueva vía es la glicación, un ataque químico no regulado que produce alteraciones irreversibles y terminales en las proteínas?, afirma. El estudio demuestra que el daño glicativo asociado a la edad afecta al receptor de rianodina, el canal que controla la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico, una red de conductos que se extiende por toda la célula y que en cada latido cardíaco libera y recoge calcio para regular la activación de las proteínas contráctiles y la producción de energía (en forma de ATP) en las mitocondrias.

El estudio indica que el receptor de rianodina se encuentra parcialmente glicado en los cardiomiocitos de ratones viejos (más de 20 meses) y de pacientes mayores de 75 años. La glicación del receptor de rianodina hace que el cierre de este canal sea defectuoso, de forma que se produce una liberación no controlada de calcio desde el retículo sarcoplásmico que acaba exponiendo a las mitocondrias a un exceso de calcio. Como consecuencia, las mitocondrias acumulan calcio en su interior y pierden la capacidad respiratoria necesaria para generar energía de forma eficiente.

Los investigadores proponen que esta cadena de alteraciones producida por la glicación constituye la base fisiopatológica del deterioro funcional del corazón durante el envejecimiento que, a su vez, podría facilitar la transición hacia la insuficiencia cardiaca, una condición que aumenta de forma exponencial a medida que envejecemos y que constituye una de las principales causas de muerte y discapacidad en todos los países del mundo. La identificación de este mecanismo molecular de envejecimiento cardíaco podría permitir el desarrollo de tratamientos encaminados a prevenirlo.
noviembre 7/2018 (dicyt.com)

La investigación, realizada por Tania Yadira Martínez Rodríguez, magíster en Fisiología de la Universidad Nacional de Colombia (U.N.), tenía como objetivo determinar la relación entre la expresión de una proteína conocida como alfa-sinucleína en la sangre y la posibilidad de presentar una enfermedad como estreñimiento crónico en población residente en Bogotá con problemas de consumo de alcohol.

El trabajo desarrollado en el Instituto de Genética de la U.N. contó con una población de estudio conformada por 62 individuos distribuidos por grupos según el puntaje obtenido en el Cuestionario de Identificación de los Trastornos debidos al Consumo de Alcohol (AUDIT), validado por la Organización Mundial de la Salud.

La muestra contempló 35 sujetos en el grupo de controles y 27 en el grupo de casos. Se trataba de personas que tenían un consumo perjudicial o de dependencia al alcohol, pero que no contaban con un diagnóstico psiquiátrico de alcoholismo.

Los participantes tuvieron un periodo de abstinencia de cerca de 48 horas hasta la extracción de las muestras de sangre, en las que se realizaron análisis de la expresión génica del ARNm de alfa-sinucleína y de la expresión de la proteína como tal.

Según explica la investigadora, dirigida por el profesor Mauricio Rey Buitrago, del Grupo de Genética Clínica en la línea de genética de las adicciones, el estudio partió de la evidencia existente en modelos animales de ratas modificadas genéticamente para sobreexpresar esta proteína, y en las que se presentaba una reducción de la motilidad intestinal junto con otras características propias del estreñimiento.

?Al ver que en el alcoholismo hay unos cambios en la expresión de la alfa-sinucleína, como sabemos por investigaciones previas, se pensó en un modelo similar en humanos que presentara alteración en la motilidad intestinal?, señala la magíster.

Dicha proteína se encuentra relacionada con las neuronas dopaminérgicas que transmiten la dopamina en el sistema nervioso central; esta última es un neurotransmisor encargado también de la motilidad intestinal, entre otras funciones, las cuales se pueden ver alteradas por enfermedades como el alcoholismo, que afecta principalmente al cerebro, explica.

?Se observó que efectivamente en los sujetos con problemas de consumo de alcohol hay una sobreexpresión de ARNm de alfa-sinucleína. En cuanto al estreñimiento, también se observó que los sujetos del grupo de casos que tenían problemas de consumo de alcohol mostraban un riesgo 4,8 veces mayor de presentar esta enfermedad?, asegura la investigadora. Sin embargo, advierte que no se observó una relación entre dicha sobreexpresión del ARNm de la proteína con el estreñimiento.

?Se evaluaron polimorfismos de nucleótido simple -que es la sustitución de una base nitrogenada, por otra en la secuencia de ADN- en la región promotora del gen, polimorfismos de nucleótidos simples y también se evaluó parcialmente el estado de metilación en un segmento de la región promotora del gen, proceso que modifica la función del ADN?, indica la investigadora Martínez.

Esto permitió encontrar nueve polimorfismos en el segmento que se evaluó de la región promotora, uno de los cuales, ubicado en la posición -2171, no se había reportado como variante clínica en GenBank, una base de datos sobre genes, sus variantes y polimorfismos.

?Este polimorfismo sería un nuevo hallazgo para nuestra población dentro del cual el genotipo AT observado parece contribuir al incremento de la expresión génica de alfa-sinucleína?, afirma la magíster.

Peligros del alcohol

La investigadora manifiesta que con trabajos como este esperan aportarle al conocimiento sobre los efectos genéticos o fisiológicos que puede tener el alcoholismo, debido a que la mayoría de estudios que se hacen son epidemiológicos, en los que se busca establecer prevalencias e incidencias.

?Por ser una sustancia psicoactiva de consumo legal, al alcohol etílico no se le presta la atención que requiere, a diferencia de otras drogas que están prohibidas o catalogadas socialmente como no aceptadas?, sostiene la magíster.

Agrega que hasta el momento no existen marcadores objetivos que se puedan utilizar para el diagnóstico y tratamiento preventivo de esta enfermedad, algo a lo que este estudio espera aportarle con el análisis de la alfa-sinucleína, proteína asociada también con enfermedades como el párkinson.
noviembre 7/2018 (dicyt.com)

Tres nuevos compuestos químicos sintetizados por científicos de la Universidad de São Paulo (USP) con sede en la localidad de São Carlos, en Brasil, se probaron exitosamente en ratones para el tratamiento del periodo agudo de la enfermedad de Chagas. Y pruebas preliminares realizadas durante la fase crónica confirman los resultados positivos.

Las tres sustancias tienen en común la capacidad de inhibir la actividad de la cruzipaína, una enzima esencial para la supervivencia del parásito Trypanosoma cruzi, causante de esta enfermedad, durante todas las etapas de su ciclo de vida.

Al testear los compuestos en asociación con el benzonidazol, el fármaco de referencia, los investigadores lograron que sobrevivieran entre el 60 % y el 100 % de los animales, porcentajes muy superiores al 10 % observado cuando se aplicó el benzonidazol aisladamente durante la fase aguda.

?Ahora estamos iniciando las pruebas farmacocinéticas, que ayudan a entender de qué manera se metabolizan las sustancias en el organismo y permiten determinar la dosis ideal y su régimen de administración. Esta información orientará los estudios que llevarán al avance en los ensayos preclínicos?, comentó Carlos Alberto Montanari, coordinador del Grupo de Química Medicinal del Instituto de Química de São Carlos (IQSC-USP).

La investigación dirigida por Montanari se lleva a cabo con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP desde 2005, en el marco de un programa destinado a la génesis planificada de fármacos. Desde 2014, el grupo ha venido siendo financiado dentro del Proyecto Temático intitulado ?Planificación, síntesis y actividad tripanosomicida de inhibidores covalentes reversibles de la enzima cruzaína?.

El grupo multidisciplinario también está integrado por los investigadores Andrei Leitão (IQSC-USP), Sérgio de Albuquerque (Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto de la USP), Antonio Burtoloso (IQSC-USP), Carolina Borsoi Moraes (Universidad Federal de São Paulo) y Lúcio Freitas Júnior (Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP).

?Todo empezó con el descubrimiento del blanco biomacromolecular: la cruzipaína. Esta enzima desempeña dos funciones importantes. En primer lugar, ayuda al parásito a reconocer, a adherirse a ella y a invadir la célula del huésped. Luego de ese proceso, pasa a tener un segundo efecto: la digestión de las proteínas de la célula huésped?, explicó Montanari.

Inicialmente, el grupo del IQSC-USP trabajó en el desarrollo de una versión recombinante de la cruzipaína, a la cual se le dio el nombre de cruzaína. Para ello los científicos modificaron genéticamente bacterias de la especie Escherichia coli a los efectos de que pasasen a expresar la cruzaína en grandes cantidades en los cultivos mantenidos en laboratorio.

Una vez hecho esto, fue posible iniciar la búsqueda de compuestos químicos capaces de inhibir la actividad de la enzima y realizar las primeras pruebas de interacción entre las moléculas.

?Analizamos virtualmente más de 100 millones de sustancias químicas incluidas en distintas bibliotecas de moléculas de diversas partes del mundo, cosa que solo fue posible merced al uso de herramientas de inteligencia artificial de tipo machine learning [aprendizaje de máquinas], que permiten analizar una gran cantidad de datos mediante métodos de quiminformática, de manera tal de hallar patrones de reconocimiento molecular que permitan efectuar predicciones?, dijo Montanari.

Provistos de herramientas computacionales y de información obtenida previamente sobre la estructura tridimensional de las moléculas, los científicos seleccionaron las sustancias más prometedoras para interactuar con la cruzaína e inhibir su función biológica mediante un proceso llamado acoplamiento molecular, con el cual se predice cómo sería el complejo conformado por la enzima y su potencial inhibidor.

Al cabo de ese tamizaje inicial, el grupo del IQSC-USP seleccionó y sintetizó unos 250 pequeños compuestos químicos en el transcurso de varios años para la realización de los ensayos de interacción In vitro.

?Empleamos la información recabada con las herramientas de machine learning junto con los datos de la estructura tridimensional de la cruzaína obtenidos mediante cristalografía de rayos X. Reuniendo todo esto, podemos ?memorizar? la estructura de la molécula que se sintetizará, de manera tal de incrementar las probabilidades de éxito de la inhibición de la enzima?, explicó Montanari.

Inicialmente, los compuestos sintetizados se testearon In vitro contra la enzima recombinante. El objetivo consistió en comprobar si actuaban efectivamente mediante el mecanismo de interacción que estudiaron los investigadores. Luego se testearon los candidatos más exitosos directamente contra el parásito, también In vitro.

De los 250 compuestos seleccionados inicialmente, alrededor de seis llegaron a testearse en animales. De acuerdo con Montanari, solamente aquéllos que se mostraron eficaces en concentraciones muy bajas avanzaron hacia la etapa de ensayos In vivo.

?En la práctica, vamos haciendo la síntesis de las moléculas siguiendo el concepto de planificación basada en hipótesis. Es otras palabras: luego de testear un compuesto en nuestro sistema bioquímico In vitro, utilizamos los resultados para planificar y perfeccionar la próxima molécula que se sintetizará. Más recientemente, con base en los resultados previos, logramos acercarnos a la estructura molecular ideal y seleccionamos 12 sustancias químicas con potencial para trabajarlas en la etapa preclínica con el objetivo de llegar a los ensayos en humanos posteriormente?, dijo el investigador.

Los ensayos In vivo

El primer compuesto testeado aisladamente en roedores no se mostró demasiado eficaz para promover la supervivencia, por eso los científicos decidieran proseguir con los ensayos combinando los inhibidores de la cruzipaína con el benzonidazol, el fármaco estándar en el tratamiento de la enfermedad de Chagas.

?Aunque el benzonidazol funciona bien durante la fase aguda, no muestra demasiada eficacia contra el parásito durante la fase crónica, que puede manifestarse muchos años después de que el paciente es infectado por el T. cruzi. Asimismo, es sumamente tóxico y provoca muchos efectos colaterales. Con la terapia combinada, podemos disminuir las dosis y los efectos adversos?, dijo Montanari.

Tal como explicó el investigador, una vez superada la fase aguda, el parásito puede pasar años en latencia en el organismo humano sin causar síntomas o sin ser detectado en los análisis de laboratorio. Solamente cuando surgen las complicaciones de la fase crónica, tales como el ensanchamiento de los ventrículos del corazón (una condición que afecta a alrededor del 30 % de los pacientes y que suele llevar a la insuficiencia cardíaca), la dilatación del esófago o el ensanchamiento del colon (que acomete hasta a un 10 % de los infectados y puede llevar a la pérdida de los movimientos peristálticos y a la dificultad de funcionamiento de los esfínteres), los médicos logran establecer el diagnóstico.

?Durante esa etapa de la enfermedad, cuando ya es posible detectar nuevamente al parásito en el organismo, pretendemos testear nuestros posibles fármacos. Hoy en día no existe una opción terapéutica eficaz para la fase crónica. Por eso ideamos esta terapia combinada?, dijo el investigador.

Las pruebas se realizaron con ratones infectados por la cepa Y del parásito, considerada una de las más virulentas halladas en Brasil. Según Montanari, los compuestos sintetizados en la USP revelaron un fuerte efecto sinérgico cuando se los combinó com benzonidazol.

?Aplicamos un nuevo concepto, muy utilizado en Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA), que consiste en administrar una dosis subterapéutica con la esperanza de mitigar los efectos adversos de las sustancias aisladamente. Aparentemente tuvimos éxito, pues ningún ratón se murió y no observamos ningún efecto adverso?, dijo el científico.

Con tres de los seis compuestos testeados en animales, los investigadores lograron establecer la relación de dosis ideales de ambas sustancias (el benzonidazol y el inhibidor de la cruzipaína). Todos pertenecen al tipo químico de los péptidos miméticos, es decir, que exhiben propiedades fisicoquímicas similares a las de los péptidos, pero su estructura química no es peptídica. Por eso no son digeridos por las enzimas existentes en el estómago y puede administrárselos por la vía oral, y además generalmente poseen una mayor estabilidad química.

?Están mostrando un buen desempeño en el tratamiento de la fase crónica en los roedores. Ahora estamos aguardando la conclusión de los ensayos de farmacocinética para refinar el régimen de administración y la dosis. Posteriormente pretendemos asociarnos con la industria farmacéutica, en el marco de una asociación público-privada. Después de las etapas preclínicas, el proceso se vuelve sumamente costoso y resulta inviable de llevarlo adelante únicamente en la universidad?, dijo el investigador.
noviembre 7/2018 (dicyt.com)

Nuevos avances en el estudio de la proteína PASK sugieren que la deficiencia de esta podría promover mecanismos antioxidantes contra el estrés oxidativo en el hígado.

Investigadores del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) liderados por Elvira Álvarez y Carmen Sanz en la Universidad Complutense de Madrid y el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, desvelan cómo estos mecanismos antioxidantes hepáticos están mejorados cuando se bloquea la proteína PASK. Los resultados han sido publicados en Scientific Reports.

?Bloqueando la proteína PASK en ratones, hemos observado cómo se aumentan las defensas antioxidantes mejorando la respuesta frente a posibles daños y evitando la generación de estrés oxidativo? explican las investigadoras. Por ello, añaden ?la estimulación de respuestas antioxidantes podrían ser útiles para prevenir o tratar enfermedades hepáticas como la hepatitis, cirrosis e hígado graso?.

La disfunción metabólica en el hígado es la causa de numerosas enfermedades asociadas con un estado redox alterado. Los nuevos resultados sugieren que la proteína PASK puede actuar como un controlador del estrés oxidativo y resultar clave en la respuesta antioxidante. Potencialmente, consideran las investigadoras, ?podría ser una buena diana terapéutica para prevenir y tratar ciertas patologías hepáticas?.

El alcohol, la dieta o la contaminación influyen en el estrés oxidativo y el daño hepático

Las células, en su normal funcionamiento, producen radicales libres. Estas moléculas, en cantidades excesivas, son tóxicas y causan daños al ADN y otros componentes celulares. La acumulación excesiva de éstas es lo que se denomina estrés oxidativo y es nocivo para las células.

El estrés oxidativo está asociado a enfermedades como la diabetes, cáncer, trastornos cardiovasculares o enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, el hígado es un órgano especialmente sensible a este proceso. Por ejemplo, el consumo de alcohol, la dieta hipercalórica, la contaminación ambiental, los metales pesados, etc. originan daños hepáticos debido a la generación de estrés oxidativo.

Papel clave de esta proteína

Investigaciones previas de este mismo grupo, pusieron de manifiesto cómo la proteína PASK es clave en la regulación de genes y proteínas hepáticos implicados en la detección y metabolismo de glucosa, así como en la señalización de insulina. Por tanto, afecta la respuesta a los cambios nutricionales que regulan el metabolismo de glucosa y lípidos. Así, PASK estaría controlando el metabolismo hepático y la homeostasis de glucosa y lípidos de todo el organismo.

Anteriormente, las investigadoras ya habían descrito cómo estos ratones deficientes en la proteína no desarrollaban obesidad, sino que presentaban mejorada la respuesta a la insulina cuando se les sometía a dietas altas en grasas.

Estos hallazgos del grupo que lidera Elvira Álvarez del CIBERDEM y la Universidad Complutense de Madrid refuerzan el interés de esta proteína como diana para desarrollar futuros tratamientos de las enfermedades antes mencionadas. En este sentido, el grupo está desarrollando líneas de investigación y contactos que faciliten estos fines.
noviembre 7/2018 (dicyt.com)