La infección por el virus del dengue durante el embarazo puede aumentar en un 50 por ciento el riesgo de anomalías congénitas neurológicas en el recién nacido y en cuatro veces el de otras malformaciones cerebrales, según un reciente estudio.

Este nuevo hallazgo se suma a dos descubrimientos anteriores de los mismos investigadores de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Brasil y de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, según los cuales el dengue aumenta en cuatro veces las chances de muerte materna durante el embarazo, riesgo que aumenta en 450 veces si se trata de dengue hemorrágico, la forma más severa de la enfermedad.

El otro descubrimiento fue que el dengue duplica la probabilidad de un bebé de nacer muerto o de morir durante el parto, probabilidad que se quintuplica en caso de dengue severo.

Para llegar a las conclusiones del nuevo estudio, los científicos analizaron los bancos de datos públicos de 16 millones de nacidos vivos en todo el país, entre 2006 y 2012, con el fin de investigar si existe alguna relación entre el virus transmitido por el Aedes aegypti con problemas neurológicos observados en recién nacidos.

?Estudiamos los efectos en el feto y en la mortalidad materna. En el caso del dengue, esta fue la primera vez que se observó este tipo de malformación. Aún no tenemos ningún modelo teórico o biológico [para explicarlo]?, afirmó a SciDev.Net Enny Paixão, quien lideró la investigación publicada en la revista Emerging Infectious Diseases.

?Por algún motivo, que aún se desconoce, en algunos casos el virus tiene fuerza suficiente para cruzar la barrera placentaria y causar malformación al bebé?, sostuvo.

Rebeca Alvarado, investigadora de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Costa Rica y experta en dengue, considera el estudio como un primer esfuerzo de la región para encontrar respuestas a la posible relación entre el dengue y malformaciones congénitas.

Sin embargo, subraya que el estudio no indica cuál fue el tipo de prueba de laboratorio empleado, algo a su juicio importante porque ?podría existir un diagnóstico cruzado con otros flavivirus, como por ejemplo, el zika?, arguyó.

Alvarado afirmó que es importante que se fortalezcan los sistemas de vigilancia epidemiológica, ?específicamente en registros y control prenatal integrales y con calidad para las gestantes que presenten un cuadro de arbovirosis?, un grupo de enfermedades transmitidas por artrópodos (como los insectos), entre las que se incluyen el dengue, zika, la chikungunya y la fiebre amarilla.

Remarcó que estas enfermedades siguen siendo un problema de salud pública en la región y ?requieren de una respuesta institucional y movilización social?.

Paixão y Alvarado están de acuerdo en que se deben priorizar los exámenes de diagnóstico del dengue durante el embarazo y ofrecer más asistencia a las embarazadas.
noviembre 9/2018 (scidev.net)

Un equipo de investigadores del Programa de Cáncer del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), liderado por Víctor M. Díaz y Antonio García de Herreros, ha identificado una enzima clave en el desarrollo del cáncer llamada USP27X.

En este trabajo, publicado en la Cancer Research, los científicos han llevado a cabo un análisis genómico para encontrar nuevos reguladores de la proteína Snail1, un interruptor clave en la invasión tumoral. Los expertos han descubierto la enzima USP27X que incrementa la estabilidad de Snail1 y permite a la célula tumoral iniciar el proceso denominado de transición epitelio-mesénquima (o EMT). Este mecanismo confiere a las células tumorales la capacidad de invadir los tejidos vecinos y formar metástasis; además incrementa la resistencia a fármacos.

Hace unos años, los investigadores determinaron cómo las células normales epiteliales mantenían bajos los niveles de Snail1 debido a su continua degradación en el proteasoma, un complejo enzimático que actúa como un ?cementerio de proteínas? dentro de la célula.

La degradación de Snail1 viene ordenada por la incorporación de una marca molecular llamada ubiquitina. Gracias a la enzima USP27X, las células tumorales evitan la degradación de Snail1 eliminando las ubiquitinas.

Cuando Snail1 pierde esta marca de destrucción, no puede degradarse y se acumula en la célula. Las células tumorales utilizan la USP27X para aumentar la cantidad de Snail1, lo que permite comenzar un programa celular que hace que puedan invadir mejor y formar más metástasis.

?Si inhibimos USP27X podremos regular los niveles de Snail1, y, por lo tanto, controlar sus efectos negativos en la proliferación, la invasión y la metástasis?, afirma Díaz, director de la investigación e investigador de la Universidad Pompeu Fabra (UPF). ?USP27X es una enzima, así que podremos diseñar inhibidores que en el futuro permitirían restaurar los niveles de Snail1 y bloquear la EMT?, añade.

Combatir la quimioresistencia

Experimentos hechos en ratones con células tumorales que emiten luz (como las indicadas en la fotografía en rojo) muestran como estas forman metástasis en el pulmón (marcadas con círculos en la figura). En cambio, si eliminamos la USP27X se bloquea completamente la aparición de metástasis.

Otro aspecto relevante tiene que ver con la resistencia a drogas asociada a la expresión de Snail1 y USP27X. Las células de cáncer de mama se vuelven resistentes al tratamiento con cisplatino, un fármaco a menudo utilizado para combatir este tipo de cáncer.

?Cuando inhibimos la USP27X somos capaces de revertir la resistencia al tratamiento con cisplatino y nuevamente hacer que las células tumorales sean sensibles?, afirma Guillem Lambies, primer autor del artículo. ?Estos resultados abren la puerta a generar fármacos que al inhibir la USP27X puedan combatir la quimioresistencia?.

El mismo grupo, en colaboración con Joaquín Arribas del Vall d?Hebron Instituto de Oncología (VHIO), ha analizado la expresión de Snail1 y USP27X en tumores derivados de pacientes con cáncer de mama. Han encontrado una correlación positiva entre las dos proteínas, sobre todo en aquellos tumores más agresivos, denominados triples negativos.

Estos tumores de mama triple negativos son especialmente resistentes a la quimioterapia y tienen un peor pronóstico. Los investigadores creen que nuevos fármacos diseñados para inhibir la actividad de USP27X pueden tener un futuro prometedor sobre estos tipos de tumores. El grupo de Díaz y Garcia de Herreros están actualmente trabajando para encontrar moléculas inhibidoras de la USP27X que puedan revertir los efectos negativos de Snail1.
noviembre 9/2018 (agenciasinc.es)

La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó recientemente una guía para mejorar las condiciones de salud física de personas adultas con trastornos mentales graves, tales como el trastorno bipolar, la esquizofrenia y depresión de moderada a severa.

En un comunicado, la máxima instancia de salud global destacó que los adultos con trastornos mentales graves generalmente tienen una esperanza de vida de entre 10 a 20 años más corta que el resto de la población general.

Aunque la mayoría de estas muertes prematuras se debe a que la gran mayoría de los pacientes no tienen acceso a servicios de salud integrales, exámenes de detección y tratamientos para mejorar sus condiciones de salud, tanto físicas como mentales.

‘Para ayudar a abordar esta inequidad, la OMS ha publicado, por primera vez, pautas basadas en la evidencia sobre el manejo de las condiciones físicas en adultos con trastornos mentales graves’, destacó la declaración oficial.

De acuerdo con la OMS, las nuevas directrices tienen como objetivo ayudar a tratar a las personas con trastornos mentales grave, que además tienen enfermedades cardiovasculares, diabetes, VIH/sida, tuberculosis y hepatitis B y C, y personas con dependencia del tabaco, alcohol u otras sustancias y/o sobrepeso.

La guía ofrece una serie de recomendaciones relacionadas con los cambios en el estilo de vida, como una dieta más saludable, mayor actividad física y abandono del tabaco, apoyo psicosocial y medicamentos, teniendo en cuenta la posible interacción entre los diferentes medicamentos para afecciones de salud mental y física.

Para mejorar la salud de las personas con trastornos mentales graves y aumentar su vida útil, la OMS recomienda también intervenciones individuales de atención de salud, ajustes de los sistemas de salud y acciones que se pueden tomar a nivel comunitario.

Los lineamientos están destinados principalmente para ser utilizados por los trabajadores de la salud que brindan servicios a personas con trastornos mentales graves en todos los niveles: establecimientos de atención primaria de salud, centros especializados y hospitales.

Además, de ser un auxiliar para los formuladores de políticas y los planificadores de atención de salud a nivel local y nacional, los gerentes de programas de salud mental y las personas que viven con trastornos mentales graves y sus familias.

‘La capacitación de los trabajadores de la salud, el suministro de medicamentos apropiados y la adaptación de los sistemas de información de salud para recopilar datos sobre la utilización del servicio deben implementarse si no están ya establecidos’, subrayó.

En el contexto social más amplio, la OMS propone considerar las estrategias que involucran a la comunidad en general, como el apoyo entre iguales y familiares y los programas de reducción del estigma.

‘Con el fin de evaluar el impacto y la utilidad de estas directrices e identificar las áreas donde se necesita mejorar, la OMS recopilará información periódica de los ministerios de Salud de los países miembros’, apuntó.
noviembre 8/2018 (Notimex)

?La gravedad de cualquier brote futuro dependerá de la compleja relación entre el virus, el huésped y factores como la edad, el estilo de vida, gripes previas, las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, enfermedades subyacentes, obesidad, situación inmune, etc.?, escribe Carolien van de Sandt, del Instituto de Inmunología Doherty, en Australia, en el último número de Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. A esta intrincada ecuación hay que añadir los flujos demográficos, la resistencia antibiótica y el cambio climático. Y tener en cuenta que en 1918 coincidieron una guerra mundial, malnutrición, tuberculosis, higiene deficiente y desconocimiento científico.

Según otro artículo de agosto pasado en The Lancet Respiratory, las autopsias de personas que murieron en aquellos años revelan que el virus mutó en pocos meses, potenciando su capacidad para unirse a receptores pulmonares y su transmisibilidad. Muchas de las 50 millones de víctimas que se estiman estaban además coinfectadas con bacterias como Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes o Staphylococcus aureus. Niños y ancianos suelen ser los más afectados en las epidemias de gripe, pero en 1918 un número excepcional de muertes ocurrieron en jóvenes de 15 a 30 años, dando una curva de mortalidad en uve doble (W). Al igual que en la gripe porcina de 2009 y en la minipandemia H1N1 de 1977, los mayores infectados antes de 1889 con un virus H1 de similar antigenicidad retuvieron la memoria inmunológica, que se activó con rapidez para protegerles.

El concepto de que la experiencia inmunológica previa de la influenza determina la respuesta a infecciones posteriores se utiliza cada vez más. Este fenómeno ha sido denominado ?pecado original antigénico? y parece que se extiende a los virus del mismo grupo filogenético. Las personas previamente infectadas con el subtipo H1 tienen menos probabilidades de verse afectadas por los virus de la gripe aviar H5, mientras que si la primera gripe fue H3, se observa protección contra la H7.

A la inversa, una fuerte huella inmunológica puede hacer que ciertos grupos de edad sean más vulnerables a un virus relacionado pero mutado: en la temporada 2013-2014, las personas mayores de 50 años eran particularmente vulnerables a una versión antigénica distinta del virus H1N1 porque su sistema inmune prefería responder a la cepa original de 2009, antigénicamente similar a un virus H1 que habían experimentado en su infancia.

Los cientos de subtipos gripales y su peculiar arquitectura genética facilitan la mezcla de cepas, la deriva antigénica, y explican la limitada eficacia de las vacunas, que varía del 10 al 60 por ciento según los años. Por si fuera poco, un estudio publicado en octubre del año pasado en PLoS Pathogens comprobó que la práctica de elaborar las vacunas en huevos de pollo puede desactivar su objetivo. Un equipo del Instituto Sripps, en California, mostró mediante cristalografía de rayos X que, cuando el subtipo H3N2, uno de los que circularon en 2017-2018, crece en los huevos de pollo, muta una proteína clave (L194P) en la hemaglutinina del virus que trastorna la región proteica que debería reconocer nuestro sistema inmune. Así, una vacuna con la versión mutada de la proteína no activará nuestras defensas.

Ante tales obstáculos, todos los expertos coinciden desde hace tiempo en la urgencia de diseñar una vacuna universal. ?La eficacia de las vacunas antigripales es inaceptable si la comparamos con la de las vacunas contra el sarampión o la polio?, ha dicho Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de Estados Unidos. La vacuna ideal protegería contra todas las cepas de la gripe durante muchos años, pero no se vislumbra a corto plazo, a pesar de la veintena de compañías y agencias gubernamentales que trabajan en ella usando diversas estrategias y tecnologías.

Una de las barreras es que los anticuerpos se unen a la cabeza de la hemaglutinina, la parte más exterior de esta introductora del virus en las células y la que más cambia cuando el virus evoluciona. Una vacuna eficaz debería dirigirse al tallo de esa proteína, más estable. ?Es conceptualmente simple pero técnicamente difícil?, decía hace poco en Chemical and Engineering News Neil King, profesor de bioquímica en la Universidad de Washington, que diseña nanomateriales para su uso en posibles vacunas. La razón se esconde en que los anticuerpos ampliamente neutralizantes son difíciles de sintetizar para nuestro sistema inmune. En esta línea, el Centro de Investigación de Vacunas del NIAID trata de convencer al cuerpo para que cree anticuerpos contra el tallo de la hemaglutinina mediante nanopartículas de ferritina.

En la Escuela de Medicina Icahn, en Mount Sinai, Peter Palese, Adolfo García-Sastre y Florian Krammer también avanzan con una vacuna que se dirige a los tallos de la hemaglutinina; cuentan con el patrocinio de GlaxoSmithKline y la Fundación Gates.

Los científicos de Inovio Pharmaceuticals, en Pensilvania, ensayan otra estrategia: incitar a nuestras células a producir la hemaglutinina para que la reconozca el sistema inmune y lance sus anticuerpos; en colaboración con el Instituto Wistar y la Agencia de Salud Pública de Canadá, Inovio ha informado de que su vacuna ha protegido a hurones (utilizados como animales de prueba para la influenza) de todos los virus pandémicos H1N1 de los últimos cien años. Vaccitech, una spin-out de la Universidad de Oxford, apunta a proteínas conservadas que se encuentran dentro del virus en lugar de en la superficie. Su vacuna, en fase II, usa un virus, que no se puede replicar en humanos, para administrar dos proteínas de la gripe y desencadenar la producción de células T específicas que eliminarían cualquier célula que el virus haya infectado.

Por su parte, la vacuna M-001, en fase II, de la israelí BiondVax, combina péptidos tanto de proteínas internas como de la hemaglutinina del virus para estimular las células T y B.

De todos modos, pasarán años antes de que tales vacunas muestren su eficacia. Hasta entonces, la vacuna estacional sigue siendo la mejor defensa.
noviembre 9/2018 (diariomedico.com)

Los investigadores han relacionado de esta forma la proteína con el origen de un tipo heredable de trombocitopenia y apuntan que el hallazgo podría tener implicaciones en el abordaje de las metástasis oncológicas. El hallazgo se publica en Journal of Clinical Investigation.

Hasta la fecha, se sabía que MASTL tiene un papel en la regulación de la división celular, pero no se conocía mucho más sobre ella. En 2003, un equipo de investigación estadounidense identificó un grupo de pacientes de trombocitopenia heredada que portaban una mutación en el gen MASTL. En este grupo de pacientes la enfermedad se conoce como trombocitopenia autosomal dominante no sindrómica, o trombocitopenia-2.

Relación de MASTL con la trombocitopenia

Los investigadores del CNIO decidieron estudiar esa mutación específica para descubrir más sobre las funciones de la proteína. ?No había ninguna conexión previa que nos dijera cómo una proteína que regula la división de las células podía regular el número de plaquetas?, ha explicado Begoña Hurtado, primera firmante del artículo junto con Marianna Trakala.

Para hallar la relación, las investigadoras generaron una estirpe de ratones modificados genéticamente que portaban la misma mutación encontrada en los pacientes de trombocitopenia-2. Junto con la Unidad de Proteómica del CNIO, dirigida por Javier Muñoz, descubrieron que las plaquetas mutantes presentaban una morfología y un contenido de proteínas alterado que daba lugar a un citoesqueleto defectuoso. También condiciona la capacidad de interacción y agrupación de las células. El estudio ha descubierto que la mutación en MASTL causa defectos en este músculo, que en el caso de las plaquetas es esencial para formar los trombos que protegen de los sangrados.

Bloquear la capacidad ?escapista? de las células metastásicas

Las observaciones han permitido identificar la razón molecular por la que la mutación en MASTL provoca la trombocitopenia-2 en pacientes, lo cual no solo amplía los conocimientos sobre los factores que participan en el origen de la enfermedad, sino que también permite ensayar posibles terapias. Los investigadores del CNIO pudieron evitar el defecto causado por la mutación manipulando otras enzimas del citoesqueleto con inhibidores químicos ya disponibles en la clínica.

Pero el hallazgo de que MASTL controla el citoesqueleto puede tener aplicaciones en la investigación de las metástasis del cáncer. ?El citoesqueleto es crucial en muchas funciones celulares, pero entre ellas destacan las propiedades de comunicación entre células o de adhesión al medio, es decir, las relacionadas con la migración y la invasión?, ha añadido Marcos Malumbres, jefe del grupo y director del proyecto.

Las células metastásicas sufren un proceso particular en el que pierden adhesión a su medio ambiente habitual, son capaces de modificar su forma celular para escaparse por los capilares sanguíneos y terminan por adherirse a nuevos tejidos iniciando el proceso de metástasis.

MASTL, posible diana terapéutica

El grupo de Malumbres ya había descubierto que MASTL podría ser una diana terapéutica cuya inhibición podría frenar el crecimiento de los tumores de mama: recientemente, publicaron en Cell Death & Differentiation el hallazgo de que los niveles de la proteína están aumentados en algunas pacientes, y cómo su inhibición en modelos experimentales de ratón frenaba el desarrollo del tumor.

?En el siguiente paso de nuestras investigaciones analizaremos hasta qué punto la expresión de MASTL en tumores puede modular su capacidad invasiva o metastásica?, ha explicado Malumbres. Los próximos trabajos podrían abrir nuevas vías a las posibles aplicaciones de los inhibidores de Mastl en terapias oncológicas.

El estudio publicado en Journal of Clinical Investigation ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Fundación La Caixa,  Fundación la Maratón de TV3, la Comunidad de Madrid y la Worldwide Cancer Research.
noviembre 9/2018 (diariomedico.com)