Una investigación internacional liderada por el Instituto de Recursos Naturales y Agrobiología de Salamanca (IRNASA, centro del CSIC) describe un nuevo mecanismo metabólico en bacterias.

El hallazgo, publicado en la prestigiosa Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), supone la primera evidencia de que algunas bacterias que viven en ambientes carentes de luz y oxígeno pueden utilizar mecanismos metabólicos que se pensaba que eran exclusivos de organismos que realizan la fotosíntesis. En el campo biomédico, este descubrimiento abre una nueva vía para luchar contra las resistencias de ciertas bacterias a los antibióticos.

Los seres vivos producen la energía que necesitan a partir de los alimentos, mediante una red muy compleja de reacciones bioquímicas que, en su conjunto, denominamos metabolismo. Los procesos metabólicos que ocurren en el interior de las células son la base de la vida a escala molecular, a partir de los cuales se obtiene la energía necesaria para, por ejemplo, moverse, crecer o reproducirse, entre otros muchos tipos de actividades vitales.

Asimismo, el tipo de reacciones metabólicas que se producen dentro de las células de un organismo determina qué tipos de sustancias serán nutritivas para ese organismo y cuáles serán tóxicas. Por ejemplo, algunas bacterias utilizan sulfuro de hidrógeno como nutriente, pero ese gas es venenoso para la gran mayoría de los animales. De la misma manera, el metabolismo especial que poseen las plantas les permite vivir únicamente a partir de agua y luz solar, algo imposible para los animales.

Por tanto, existe una multitud de variantes de las reacciones metabólicas que ocurren en los seres vivos. Dada su relevancia, la gran mayoría de los procesos metabólicos han sido estudiados y caracterizados de manera extensiva durante las últimas décadas. No obstante, aún es posible encontrar nuevas variedades de procesos metabólicos en determinados organismos.

Una proteína exclusiva de bacterias anaerobias

Ahora, este estudio liderado por Mónica Balsera, investigadora del IRNASA, ha estudiado una novedosa proteína que existe, de manera exclusiva, en algunas bacterias anaerobias, es decir, bacterias que viven en ambientes que carecen de oxígeno.

Esta proteína es una quimera de dos proteínas diferentes, que aparecen normalmente en rutas metabólicas separadas: por una parte, la Tiorredoxina Reductasa dependiente de NADPH (NTR), que está presente en todos los organismos vivos conocidos; y por otra, la Tiorredoxina Reductasa dependiente de Ferredoxina (FTR), que es exclusiva de los organismos fotosintéticos.

Según la información facilitada a DiCYT por el IRNASA, la proteína resultante, denominada Flavín-Tiorredoxina Reductasa dependiente de Ferredoxina (FFTR), es especial porque contiene una mezcla inédita de las funcionalidades de las dos proteínas iniciales. Por un lado, interacciona con la ferredoxina como lo hace la FTR y, por otro lado, utiliza el mismo módulo de unión a un cofactor de flavina que la NTR.

Como resultado de esta mezcla, se genera una proteína nueva con propiedades únicas que se describen en detalle, y por primera vez, en el trabajo publicado en PNAS. Para realizar este estudio, ha sido fundamental la obtención de la estructura tridimensional de la proteína a resolución atómica, que se ha conseguido mediante experimentos de difracción de rayos-X de alta energía, producidos en los sincrotrones ALBA (Barcelona) y Diamond (Oxford, Reino Unido).

Desde el punto de vista científico, el descubrimiento tiene un interés enorme, dado que esta es la primera evidencia de que algunas bacterias, que viven en ambientes carentes de oxígeno, donde no están expuestos a la luz, utilizan mecanismos metabólicos que hasta ahora se pensaba que eran exclusivos de los organismos fotosintéticos, como las algas y las plantas.

Nuevas posibilidades frente a bacterias resistentes a antibióticos

Desde el punto de vista biomédico, el estudio presenta aún más relevancia si cabe, porque algunas de las bacterias en las que se encuentra esta proteína son patógenos extremadamente peligrosos, entre los que se incluyen Clostridium difficile, Clostridium botulinum y Clostridium tetani, causantes de la colitis pseudomembranosa, el botulismo y la enfermedad del tétanos, respectivamente. Este hallazgo, por tanto, abre las puertas al desarrollo de nuevas aproximaciones en la búsqueda de moléculas con actividad antibiótica, uno de los problemas de salud pública más acuciantes en la actualidad, dada la creciente aparición de bacterias resistentes y multirresistentes, acelerada en los últimos años por el uso abusivo de los antibióticos.

El estudio se ha llevado a cabo por un equipo internacional formado por investigadores de la Universidad de California en Berkeley y de la Universidad de Neuchâtel, y en el que han jugado un papel fundamental los científicos salmantinos Rubén Martínez-Buey, David Fernández-Justel y José Luis Revuelta, del Grupo de Ingeniería Metabólica de la Universidad de Salamanca; José María de Pereda, del Instituto de Biología Celular y Molecular del Cáncer (CSIC); y Mónica Balsera, la investigadora del IRNASA responsable del trabajo.
diciembre 14/2018 (dicyt.com)

	Referencia bibliográfica
	A Ferrodoxin-Linked Flavoenzyme De?nes a Family of Pyridine Nucleotide-Independent Thioredoxin Reductases. Rubén M Buey, David Fernández-Justel, José M de Pereda, José L Revuelta, Peter Schürmann, Bob B Buchanan and Mónica Balsera. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018.

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (T-CAR) ha cambiado con rapidez el paradigma de tratamiento para algunas neoplasias hematológicas muy agresivos que cuentan con escasas opciones terapéuticas.

Dos de los estudios presentados durante el 60 Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) aportan nuevos enfoques al analizar la combinación con otros tratamientos de esta inmunoterapia con células T. En un caso se involucra un segundo agente oncológico,  el ibrutinib, y en el otro se estudia la adición de un inhibidor de puntos de control inmunitario. Ambos estudios buscan  saber si  las combinaciones pueden mejorar los efectos de una respuesta sostenida a T-CAR.

Joseph Alvarnas, oncohematólogo del Centro Integral del Cáncer City of Hope, de Duarte, en California -donde disponen de un área independiente para investigar sobre T-CAR-, afirma que son ?terapias transformadoras que estamos viendo cómo se expanden por su valor en términos de oportunidad de vida para pacientes que no tienen otras opciones, pero también  estamos identificando sus limitaciones y buscando combinaciones terapéuticas para aumentar los beneficios del tratamiento?.

Combinar T-CAR e ibrutinib ayuda en recaídas o resistencia en LLC

Uno de los ensayos compara la eficacia y toxicidad de la terapia celula con T-CAR CD19 sola o en combinación con Ibrutinib para pacientes con leucemia linfática crónica (LLC). Es un pequeño estudio no aleatorizado con 43 pacientes con LLC difícil de tratar, en el que se ha visto que si reciben tratamiento oral con ibrutinib antes, durante y después de la terapia celular T-CAR con JCAR014 podrían tener menos efectos adversos graves y mejores respuestas si se compara con la terapia única de T-CAR.

Estos resultados presentados por Jordan Gauthier, inmunólogo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson de Seattle, tendrán que confirmarse en un ensayo prospectivo mayor, pero son continuación de investigaciones previas  en fase temprana sobre las células T-CAR como terapia única en 24 pacientes con LLC que previamente se habían tratado con ibrutinib. En unos casos parecía que si lo tomaban empeoraban y otros estudios sugerían  que tomar ibrutinib desde el principio podría prevenir el empeoramiento del tumor, potenciar la efectividad de la inmunoterapia T-CAR y ayudar a  prevenir el síndrome de liberación de citocinas (SLC).

En el nuevo estudio se reclutó a 19 pacientes con características similares de enfermedad y de edad que tomaron ibrutinib antes, durante y al menos hasta tres meses después de la terapia T-CAR.  En la comparación final se ha visto que el 83 por ciento de pacientes del grupo de ibrutinib tuvo una respuesta completa o parcial al tratamiento, mientras que en la cohorte que no lo recibió esos mismos resultados se dieron  en el 65 por ciento. Además, los pacientes con ibrutinib fueron más favorables a alcanzar una respuesta molecular profunda,  y ninguno de ellos desarrolló síntomas graves de síndrome de liberación de citocinas, mientras que sí los tuvieron el 25 por ciento de los que no recibieron el tratamiento oral.  No obstante las células T-CAR se expandieron vigorosamente en los dos grupos y llevaron a altas tasas de respuesta.

?Son los datos más alentadores que se han visto hasta la fecha en humanos tratados con una combinación de células T-CAR y un agente dirigido?, según  Gauthier, quien anunció que se hará un estudio prospectivo para ver los efectos de esta combinación en una cohorte mayor.

Inhibir la respuesta natural inmune para potenciar a las T-CAR

Los resultados del otro ensayo, que incluye a 14 niños del Hospital Infantil de Filadelfia (13 con recaídas en leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) y uno en linfoma linfoblástico) que habían recibido varios tratamientos previos, apuntan a que añadir otro agente inmunoterápico (el inhibidor de puntos de control  PD-1) a la terapia T-CAR  dirigida a CD19 mejora la actividad de las células T y podría ayudar a superar las resistencias del propio sistema inmunitario.

?Aunque veamos excelentes respuestas a las células T-CAR, algunos pacientes recaen en la LLA-B a causa de la pérdida temprana de esas células?, expone Shannon Maude, investigadora principal del estudio, preguntándose si la pérdida de actividad de las células T-CAR podría estar mediada en parte por  los mecanismos naturales de control del organismo que rige el sistema inmunitario, y si interrumpir o inhibir esos puntos de control podrían  prolongar los efectos de las T-CAR.

Los pacientes de este estudio, entre 4 y 17 años, tomaron pembrolizumab o nivolumab y se les administraron  los inhibidores de puntos de control  no antes de 14 días después de la infusión de CAR-T, que es la ventana de SLC. La mitad de los pacientes  lograron mantener una respuesta parcial o completa y se les siguió tratando con el inhibidor durante una mediana de 13,3 meses.

A pesar de que la respuesta a este tratamiento combinado no fue tan positiva en todos los participantes Maude ha señalado que ?en el contexto de las terapias T-CAR esta combinación podría vencer la resistencia en algunos pacientes. Son niños que no tienen otras opciones terapéuticas y por eso nuestros esfuerzos para que maximicen la respuesta al tratamiento son críticos?, arguye, señalando que en 3 de los 14 pacientes se dieron síntomas leves de SLC y fiebre tras recibir pembrolizumab,  reacciones que son comunes tras la proliferación de células T. Otros efectos adversos asociados con la inhibición de PD-1 fueron tolerables o reversibles con la discontinuidad del tratamiento.
diciembre 14/2018 (diariomedico.com)

El control del fósforo es esencial para la ERC, ya que los pacientes con esta enfermedad tienen disminuida su capacidad para excretar el fósforo, según considera Emilio Sánchez, jefe de Nefrología del Hospital Universitario de Cabueñes, en Gijón, quien en ha puesto de relieve la hiperfosfatemia como factor de riesgo en el último Congreso de la Sociedad Española de Nefrología.

Pregunta. La hiperfosforemia se considera un factor no tradicional de morbimortalidad en la enfermedad renal crónica (ERC). Sin embargo, parece influir decisivamente en la progresión de la ERC y la mortalidad asociada a la misma. ¿Por qué no se controla de una manera más efectiva en esta enfermedad? ¿Es su detección compleja

Respuesta. La detección de la hiperfosforemia es sencilla; solo es necesario un análisis. Sin embargo, fuera del ámbito de la Nefrología no es frecuente que se solicite este tipo de determinación. Es nuestra obligación como nefrólogos difundir la idea de que la hiperfosforemia es un factor de riesgo cardiovascular que debe ser detectado y analizado, especialmente si el paciente sufre de enfermedad renal crónica.

P. ¿En qué otras enfermedades, relacionadas con la nefropatía, está implicada?

R. La hiperfosfatemia se relaciona con el aumento del riesgo cardiovascular y la mortalidad. Produce calcificación de los tejidos blandos (vasos y válvulas) y contribuye a las alteraciones del metabolismo mineral y óseo, desestructurando el hueso.

P. ¿Pueden los pacientes ?sospechar? que sus niveles de fósforo están elevados?

R. Los síntomas relacionados con la hiperfosfatemia son escasos y solo en algunos casos de gravedad. Una manifestación que puede producir es el prurito intenso, pero solo en caso de que los niveles de fósforo estén muy elevados.

P. ¿Existen biomarcadores de detección precoz que alerten de la presencia de fósforo

R. Lo más sencillo es medir los niveles de fósforo en suero. De forma precoz, en la enfermedad renal crónica podríamos detectar un incremento de la fosfaturia (eliminación de fósforo en la orina) que se produce como consecuencia del incremento de la secreción de FGF23, una hormona fosfatúrica sintetizada por el hueso en los estadios iniciales de la enfermedad renal crónica. De todas maneras, si en pocas ocasiones se mide el fósforo sérico, en menos aún se solicita la fosfaturia.

 P. ¿Cuál es el tratamiento inicial de este desequilibrio?

R. Una dieta pobre en fósforo se considera el tratamiento de primera elección y el más coste-eficiente. El fósforo aparece en algunos alimentos ricos en proteínas, pero sobre todo en aditivos y conservantes. Por ello es necesario animar a nuestros pacientes a que tomen una dieta lo más saludable y fresca posible. En caso de que no se controlase con esta medida inicial se deberían indicar fármacos que reduzcan la absorción intestinal de fósforo.

P. ¿Es posible revertir el daño que provoca la hiperfosfatemia en los distintos órganos?

R. No es fácil revertir el daño; pocos fármacos y con algunos resultados controvertidos han sido capaces de demostrar este efecto. Por ello, la prevención debe ser nuestro objetivo inicial.

P. ¿Quién debe o puede llevar a cabo el control de sus niveles: ¿atención primaria, atención especializada o ambas?

R. Aunque ambos estamentos podrían hacerlo, el problema de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral recae con más peso en el ámbito de la Nefrología. En cualquier caso, cualquier recomendación instaurada por los equipos de Atención primaria será siempre bienvenida.

P. ¿Qué conclusiones se han extraído de los datos que ha aportado la iniciativa ?La semana del fósforo?, encuesta en la que participaron 7500 pacientes de 100 centros distintos y cuyo objetivo era conocer los niveles de fósforo de las personas con ERC.

R. La principal conclusión es que los objetivos de control del fósforo de los nefrólogos españoles están en consonancia con lo recomendado por las Guías de actuación clínica. El grado de control de los niveles de fósforo en las consultas de enfermedad renal crónica avanzada y especialmente en trasplante renal es muy bueno; alrededor del 50 por ciento de los pacientes en diálisis (hemodiálisis y diálisis peritoneal) tienen los niveles de fósforo controlados; para ello, un 75 por ciento de los pacientes tienen prescrito captores del fósforo. Aunque los resultados, en general, son bastante buenos, siempre hay margen de mejora. Por ello debemos implementar medidas para optimizar el diagnóstico y el control de la hiperfosforemia.
diciembre 14/2018 (diariomedico.com)

Se trata de un análisis netamente traslacional asociado a los ensayos clínicos Geicam/2006-03 y Geicam/2006-14. En el estudio han participado 24 centros españoles y se ha reclutado a 165 mujeres con cáncer de mama en fases iniciales tratadas con terapia neoadyuvante. A partir de muestras de los tumores, se han analizado las regiones del genoma tumoral y correlacionado con el beneficio a la terapia. ?La conclusión es que hay una serie de alteraciones genéticas en el número de copias en el cromosoma 21 que se relacionan con la sensibilidad al tratamiento neoadyuvante?, ha explicado Emilio Alba, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Regional y Virgen de la Victoria de Málaga, miembro del Comité Científico de Geicam, y uno de los investigadores.

Las conclusiones del estudio abren la vía a que en el futuro puedan ser identificadas las pacientes que responderán mejor a la terapia neoadyuvante en cáncer de mama. ?A partir de los resultados, el siguiente paso es seguir avanzando para conocer específicamente qué genes de ese cromosoma están implicados en la alteración del número de copias?, ha añadido Alba.

En este sentido Federico Rojo, jefe de Servicio de Anatomía Patológica, director de la Unidad de Patología Molecular del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz de Madrid y coordinador del Grupo de Trabajo TransGeicam, y también investigador del trabajo, ha añadido que ?la importancia de estos resultados reafirma el valor de los estudios traslacionales en el contexto de los ensayos clínicos. Estos hallazgos podrían abrir oportunidades de identificar aquellas pacientes que puedan beneficiarse más del tratamiento neoadyuvante. Nuestro reto es comprender qué mecanismos están implicados en este mayor beneficio en algunas mujeres?.

Geicam también ha liderado un estudio internacional, presentado en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), cuyos resultados son muy relevantes para determinar qué papel puede jugar la quimioterapia oral capecitabina en pacientes con un tumor de mama triple negativo operable y que han recibido quimioterapia convencional neoadyuvante y/o adyuvante.
diciembre 14/2018 (diariomedico.com)