“No solo debemos preocuparnos por la presencia de retinopatía, nefropatía y polineuropatía asociadas a la diabetes, sino también preguntarnos por cómo respiran las personas con diabetes”, explica el jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Arnau de Vilanova e investigador principal del ODIM del IRBLleida, Albert Lecube, y añade: “El pulmón debe ser considerado como uno más de los órganos diana de las complicaciones producidas por la diabetes”.

El ODIM es el nodo de investigación clínica del Grupo de Investigación en Inmunología y Metabolismo del IRBLleida, y cuenta con un laboratorio propio, compuesto por 10 integrantes (siete especialistas en Endocrinología y Nutrición, una licenciada en Biología, una diplomada universitaria en Enfermería y data manager y un graduado en Nutrición Humana y Dietética; cinco de ellos con el título de Doctor, cuatro de ellos en situación predoctoral).

Así, la investigación del ODIM se articula alrededor de tres grandes líneas: el estudio del impacto que la diabetes mellitus tipo 2 ejerce sobre la función pulmonar y la respiración durante el sueño; las comorbilidades metabólicas en el seno de la obesidad mórbida y su respuesta a la pérdida ponderal condicionada por la cirugía bariátrica, y el estudio de la enfermedad cardiovascular.

Relacionar diabetes y función pulmonar

En relación con la primera línea, “debe destacarse que no existen grupos de investigación en España ni en Europa que aborden, de forma amplia y profunda, esta relación entre la diabetes y la función pulmonar“, afirma Lecube. El grupo ODIM ha abierto y mantiene en progresión una línea de trabajo que defiende la hipótesis de que el pulmón debe ser considerado también como un órgano diana de la diabetes mellitus tipo 2.

Las publicaciones conseguidas con esta línea son múltiples, y han puesto de manifiesto que la diabetes afecta de forma negativa la respiración durante el sueño, confirmándola como un factor de riesgo independiente de presentar hipoxia nocturna grave. Además, los pacientes con diabetes presentan una arquitectura del sueño alterada, con diferencias características en comparación con la población sin diabetes, en función de si se trata de la fase REM (momento en el que se produce el incremento de la hipoxia nocturna) o de la fase noREM (en la que se produce una mayor fragmentación del sueño).

“Es importante reseñar que, ante un mismo diagnóstico de síndrome de apneas del sueño, éste deberá ser considerado más grave en el sujeto con diabetes, por presentar en comparación con los sujetos sin diabetes un porcentaje mayor de episodios de apnea y menor de hipoapnea, lo que fomenta la hipoxia durante el sueño”, explica Lecube, quien destaca la importancia de comprobar cómo la mejoría del control glucémico durante un corto periodo de tiempo produce una disminución significativa de los episodios nocturnos de desaturación de oxígeno.

“Todo ello provoca que los pacientes con diabetes, y especialmente aquellos con cifras más elevadas de glucemia, presenten un mayor grado de somnolencia diurna y peor calidad del sueño”. A continuación explica: “Entre los marcadores séricos que podrían ayudarnos a identificar a los pacientes con diabetes más vulnerables abogamos por la concentración sérica de la proteína D del surfactante pulmonar y el estudio mediante autofluorescencia cutánea del depósito de productos finales de glicación avanzada (AGEs)”.

Por lo tanto, el mensaje que el ODIM se esfuerza en transmitir al resto de la comunidad científica, y especialmente a los profesionales que velan por la salud de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, es que el pulmón debe ser considerado como uno más de los órganos diana de las complicaciones producidas por la hiperglucemia crónica.

El ODIM también aborda el potencial efecto de las terapias hipoglucemiantes sobre el pulmón, y lo que se considera uno de los puntos más relevantes de la investigación: conocer hasta qué punto las alteraciones halladas en la función pulmonar de los individuos con diabetes son reversibles con la mejoría del control metabólico. Asimismo, el grupo coordina un estudio multicéntrico, en el que intervienen centros hospitalarios de Barcelona, Badalona, Sevilla, Málaga y Pamplona, cuyo objetivo es evaluar el papel de los análogos del receptor de GLP-1 en el pulmón.

Predisposición genética en la obesidad mórbida

Actualmente, los máximos esfuerzos en el campo de la obesidad mórbida se centran en el estudio de la predisposición genética y en el del papel de la serina/treonina proteína quinasa PRK1, “un enzima que en la literatura científica ha sido asociada solo de forma esporádica con el metabolismo hidrocarbonado, la señalización celular y molecular implicadas en la respuesta celular a la insulina y el desarrollo de diabetes en el sujeto obeso”.

“El grupo ODIM está desarrollando una puntuación de predisposición genética, basada en el estudio de más de 50 variantes genéticas (relacionadas con el gasto energético, la resistencia a la insulina, y la respuesta a la dieta) que identifiquen a los pacientes con obesidad que van a presentar una mala respuesta ponderal y de comorbilidades asociadas a la cirugía”.

El proyecto se centra en la obesidad mórbida y sus comorbilidades, en como el decepcionante resultado del tratamiento dietético y la escasez de fármacos han conducido a incrementar la cirugía bariátrica, y el hecho de que el 20-25 % de los sujetos operados tienen una respuesta inadecuada. “Por tanto, identificar estos sujetos es un reto, tanto para el médico como para la administración”, sentencia Lecube. “Identificar al “buen” y “mal” respondedor a la cirugía de la obesidad (cirugía bariátrica) plantea dos escenarios: dedicar todos los esfuerzos a los sujetos en los que la cirugía disminuirá la gravedad de la enfermedad o proponer al “mal” respondedor una cirugía más agresiva”, detalla Lecube.

“En los próximos meses nos proponemos aplicar a la clínica asistencial nuestros resultados, y demostrar que la elección de la técnica quirúrgica en función de la predisposición genética del paciente obeso obtiene mejores resultados que la elección mediante el criterio clínico actual” asevera el investigador.

La enfermedad cardiovascular

El estudio de la enfermedad cardiovascular se centra en dos grandes objetivos: los mecanismos que desencadenan la aparición de enfermedad vascular en las “otras“ diabetes (diabetes mellitus tipo 1, diabetes tipo LADA, y diabetes monogénicas), y el estudio de la ateromatosis subclínica en la población de riesgo leve-moderado, ambos objetivos forman la tercera gran área de investigación del grupo.

En este marco de investigación, el grupo forma parte del proyecto transversal del IRBLleida, `El Bus de la Salut´, “un proyecto médico que permite conocer el estado de salud de las arterias (enfermedad ateromatosa) y la prevalencia de la enfermedad renal oculta en una muestra de 9000 personas de toda la provincia de Lleida mediante un autobús equipado con material médico y personal sanitario“. En este autobús se realizarán diferentes pruebas para evaluar el estado de salud arterial y renal. Una de las pruebas más novedosas es la determinación de la carga de AGEs, una prueba liderada por el grupo del Dr. Lecube. “Los AGEs son unas proteínas que emiten fluorescencia y que pueden ser detectadas en el brazo mediante un aparato no invasivo y rápido”. “Estas proteínas son un factor en el envejecimiento y en el desarrollo de enfermedades como la diabetes, la aterosclerosis, la enfermedad renal crónica o la enfermedad de Alzheimer”, puntualiza Lecube. El grupo ODIM ha demostrado la relación directa entre las AGEs y el proceso de formación de placas de ateroma en las arterias en los enfermos renales, “un hallazgo que permite predecir el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular en las primeras etapas en que se diagnostica la enfermedad renal crónica”, asevera Lecube. Datos iniciales de 1172 sujetos muestran como esta fluorescencia se asocia de forma significativa con la suma del número de placas de ateroma de las arterias carótidas y femorales.
diciembre 20/2018 (immedicohospitalario.es)

El tratamiento convencional se basa en vancomicina y metronidazol, dos antibióticos no selectivos que contribuyen a la disrupción de la microbiota intestinal normal y, por consiguiente, aumentan el riesgo de recurrencia. Ésta se da en hasta el 25 % de los pacientes y a menudo es difícil de tratar. La creciente evidencia de que la respuesta inmunitaria adaptativa tiene un papel clave en la susceptibilidad a la infección, curso de la misma y riesgo de recurrencia, ha impulsado el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos. En condiciones naturales, éstos son generados en respuesta tanto a las toxinas de CD como a sus proteínas de superficie.

Anticuerpos sistémicos para la prevención del relapso

Actoxumab y bezlotoxumab son dos anticuerpos monoclonales completamente humanizados, dirigidos contra las toxinas A y B, respectivamente, de CD. Un estudio clínico de fase II demostró que la adición de ambos a la terapia con metronidazol o vancomicina reduce la tasa de recurrencia de la infección al 7 %, en comparación con el 25 % en los pacientes tratados con los antibióticos y placebo.

En este estudio no hubo diferencias entre grupos en términos de severidad de la infección, número de días hasta la resolución, proporción de fracasos del tratamiento o efectos adversos. El ulterior programa de desarrollo clínico, compuesto por los ensayos de fase III MODIFY I y II, confirmó los datos de seguridad y eficacia. En el primero de ellos los pacientes recibieron una única dosis de uno de los anticuerpos, la combinación de ambos o placebo, además de la antibiosis.

El análisis preliminar indicó que el tratamiento con actoxumab se asociaba a mayor mortalidad y a efectos adversos más serios, lo que condujo a la suspensión de este tratamiento y a la finalización de su desarrollo clínico. Aunque bezlotoxumab apenas tuvo impacto sobre la tasa de curación estos ensayos, la tasa de recurrencia en las 12 semanas siguientes al fin del tratamiento fue significativamente menor en ambos. La ventaja de bezlotoxumab se mantuvo en el grupo de pacientes inicialmente curado. Los resultados de este ensayo han conducido a la autorización de bezlotoxumab, tanto por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) como de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), para prevenir el relapso en la infección por CD. No obstante, en el examen de los resultados de seguridad globales, ambas agencias constataron un incremento en la mortalidad por cualquier causa en los pacientes que antes del inicio del tratamiento con bezlotoxumab ya presentaban insuficiencia cardíaca congestiva.

Un análisis post-hoc de los dos ensayos demostró que bezlotoxumab ofrece mayor beneficio en pacientes con al menos tres factores de riesgo de recurrencia. Aunque los análisis de coste realizados hasta ahora frente al placebo son favorables al uso de este anticuerpo, no existen datos comparativos con respecto de enfoques clínicos alternativos, tales como el trasplante fecal o el tratamiento con fidaxomicina.

Anticuerpos orales en la infección por CD

La entrega de anticuerpos por vía oral representa una estrategia altamente atractiva para combatir patógenos del tracto gastrointestinal. Esto ha conducido a explotar las oportunidades que ofrece el calostro bovino hiperinmune (HBC), generado a mediante la vacunación de vacas durante la gestación. Este procedimiento es escalable y efectivo en términos de coste y genera un producto rico en IgG y en IgA con un perfil de seguridad favorable. En un modelo animal de infección por CD el HBC preparado mediante inmunización con toxinas mutantes mostró eficacia terapéutica.

Posteriormente dos ensayos de fase I examinaron el grado de integridad de la IgG bovina en el tracto gastrointestinal tras la dosificación oral. En uno de ellos se utilizó un concentrado de suero de leche enriquecido en anticuerpos procedente de vacas inmunizadas con diferentes toxoides derivados de CD. En ambos ensayos el 30-50 % de la dosis inicial del anticuerpo pudo ser recuperada en las heces, con su capacidad neutralizante preservada, lo que indicaría que el preparado retiene su actividad en el lumen colónico. Un ulterior ensayo prospectivo utilizó un concentrado de suero de leche de vacas inmunizadas con CD entero inactivado y toxoides obtenidos de cultivos.

Este producto mostró contener niveles elevados de IgA secretoria y fue aplicado en combinación con antibiosis, con el objetivo de prevenir la recurrencia de la infección por CD. En este estudio no se observó ningún caso de recurrencia durante un tiempo de seguimiento de 333 días de mediana. A este estudio siguió otro aleatorizado y controlado por placebo en el que un preparado de características similares fue comparado con metronidazol, en pacientes que ya habían experimentado al menos un episodio de recurrencia. Aunque este estudio no reportó diferencias significativas entre grupos, actualmente se encuentra en marcha otro ensayo de fase I/II con un preparado en forma de polvo, una formulación que favorece la estandarización y reduce las diferencias de actividad relativas al modo de producción.

Perspectivas futuras

Actualmente se encuentran en fase de desarrollo preclínico anticuerpos aviares dirigidos contra las toxinas A y B contra las esporas de CD, así como IgGs policlonales humanas obtenidas por inmunización de ganado transgénico con una vacuna trivalente o tetravalente. Una nueva variante de anticuerpo son los nanocuerpos, constituidos por un único dominio formado por la cadena pesada. Los nanocuerpos biespecíficos en términos de reconocimiento de ambas toxinas han mostrado capacidad neutralizante a concentraciones nanomolares y pueden ser administrados como terapia génica en animales infectados. Entre los avances más recientes cabe citar un nanocuerpo derivado de camélidos y dirigido contra la toxina A y un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce un epítopo altamente conservado del dominio glucosiltransferasa de la toxina B y que ha mostrado la capacidad de neutralizar varias cepas de CD.
diciembre 20/2018 (immedicohospitalario.es)

La picadura de la araña violinista o araña de los rincones (Loxosceles) puede causar necrosis en la piel, falencia renal e incluso llevar a la muerte. Pero en Brasil se está testeando una nueva pomada. Y sus efectos ya se han comprobado en pruebas realizadas en cultivos celulares y en modelos animales.

Ahora se someterá la acción inmunomoduladora de esta crema a ensayos en humanos: serán ensayos clínicos fase III. Y luego podrá ser incluírsela en el protocolo de tratamiento de los pacientes con lesiones causadas por las picaduras de estos arácnidos.

?Fue una vasta labor de investigación sobre la acción de la toxina hasta llegar al desarrollo de esta pomada. Hace 20 años logramos por primera vez aislar y realizar la secuenciación de la proteína más importante del veneno de la araña violinista. Así fue como pudimos estudiar los mecanismos de acción de la toxina y desarrollamos inhibidores que ya han sido patentados, y que podrán utilizarse en estudios de estructura y función, y eventualmente como tratamiento?, dijo Denise Tambourgi, investigadora del Instituto Butantan, durante su conferencia en la FAPESP Week New York, encuentro realizado en la City University of New York (CUNY) en noviembre de 2018 y que reunió a científicos brasileños y estadounidenses con el objetivo de estrechar la colaboración en investigaciones.

Los ensayos clínicos destinados a verificar la acción de la pomada ya se han puesto en marcha en el estado brasileño de Santa Catarina, en donde existen registros de grandes cantidades de picaduras de la araña violinista. ?Los ensayos clínicos se realizarán en 240 personas. De dicho total son 120 que recibirán placebo y las otras 120 serán tratadas con la pomada. Así será posible comparar los resultados?, dijo Tambourgi, quien también es una de las principales investigadoras del Centro de Toxinas, Respuesta Inmunitaria y Señalización Celular (CeTICS), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP.

La pomada se elabora a base de tetraciclina, una sustancia que se emplea como antibiótico. ?Utilizamos una concentración menor a la que se aplicaría como microbicida, pero en una dosis pasible de modular la actividad de la proteasa implicada en el proceso de inflamación y destrucción del tejido. Como la tetraciclina ya ha sido testeada en diversos ensayos clínicos, no fue necesario pasar por las fases de tolerancia (las fases I y II). A decir verdad, estamos asignándole una nueva aplicación al uso de esta sustancia?, dijo.

El efecto cutáneo y los efectos sistémicos

Aparte de provocar lesiones cutáneas -que pueden tardar meses para curarse-, la picadura de la araña violinista también genera en algunos casos efectos sistémicos tales como hemólisis, agregación plaquetaria, inflamación y una falencia renal que puede llevar a la muerte del paciente.

Hay relatos de accidentes con Loxosceles en América del Sur, en América Central y en América del Norte. Y durante los últimos años se ha informado también de casos de picaduras de la araña violinista en Europa, con reportes de casos en países tales como España, Francia, Portugal e Italia, país este último que registró un caso de loxoscelismo fatal.

De acuerdo con el Sistema de Información de Agravamiento de Notificaciones (Sinan) del Ministerio de Salud de Brasil, en 2016 se registraron 173 630 casos de accidentes con animales ponzoñosos en el país, de los cuales 7441 fueron por picaduras de arañas violinistas.

El loxoscelismo cutáneo comprende alrededor del 80 % de los casos. Los efectos sistémicos, menos frecuentes y mucho más peligrosos, afectan aproximadamente al 20 % de los pacientes picados por las arañas de los rincones.

Como la picadura de la araña violinista es indolora y la reacción local no se manifiesta inmediatamente, las víctimas solo buscan ayuda cuando la lesión en la piel ya se ha instalado. ?La necrosis de los tejidos no es únicamente una consecuencia de la acción del veneno sino de una cascada de reacciones del propio organismo, disparada por la principal proteína de la toxina?, dijo Tambourgi.

El Instituto Butantan produce desde hace algunos años un suero contra las picaduras de la araña violinista, pero en cantidades limitadas. ?Son arañas pequeñas: miden a lo sumo tres centímetros, y de ellas se extrae poco veneno. Se necesitan centenas de ejemplares para elaborar el suero?, dijo Tambourgi.

Las reacciones secundarias

Los estudios tendientes a descifrar los principales componentes de la toxina de la araña violinista se llevan a cabo desde el año 1994. El equipo de investigadores del Instituto Butantan insertó un gen de esta araña en la bacteria Escherichia coli, y de este modo creó una biofábrica de la esfingomielinasa D (SMasa D), una proteína que constituye el componente central de la toxina.

?Durante todo ese proceso de investigación descubrimos que el veneno da araña violinista puede causar reacciones secundarias, desencadenadas fundamentalmente por la proteína. Suelo decir que la toxina solo dispara el start y la proteína altera las células. Luego se produce una desregulación del organismo que lleva a la producción de proteasas, enzimas cuya función consiste en romper las uniones peptídicas de otras proteínas. Esas proteasas serían inhibidas debido a la acción de la pomada?, dijo.

De esta forma, la pomada actúa sobre el denominado efecto secundario. ?En modelos experimentales, tanto In vitro con células de la epidermis humana como en animales fue posible disminuir alrededor de un 80 % el tamaño de las lesiones?, dijo.

El estudio coordinado por Tambourgi abordó el mecanismo de acción del veneno que arroja la araña violinista y también la forma sistémica y cutánea de la enfermedad. ?Fue posible desarrollar la pomada con base en la reconstrucción del mecanismo que lleva a la lesión dermonecrótica. Con todo, como la causa del envenenamiento reside en la acción que la proteína induce en el organismo, estamos atacando las condiciones secundarias de la toxina. Veremos cuál será el resultado de los ensayos clínicos, pero tengo confianza, pues las pruebas en cultivos celulares y en modelos animales resultaron sumamente prometedoras?, dijo.
diciembre 20/2018 (dicyt.com)

Un grupo de investigación de la División de Neurociencias de la Universidad Pablo de Olavide de Sevilla ha validado, tanto en registros reales de la actividad cerebral, como en datos neurales simulados, un eficiente método matemático y un algoritmo computacional para clasificar potenciales de acción y asignarle a cada uno de éstos su correspondiente identidad neuronal.

Raudel Sánchez- Campusano, uno de los investigadores del proyecto, explica que el cerebro humano tiene unos cien mil millones de neuronas y que todas ellas tienen capacidad de generar potenciales de acción, es decir, actividad eléctrica que utilizan las neuronas para mandar mensajes de un sitio a otro dentro del cerebro y para activar los músculos.

El investigador de la UPO señala que una pregunta muy común entre los neurocientíficos es: ¿cuándo y desde qué neurona se genera un determinado potencial de acción? ?Imagine que detectamos un potencial de acción y queremos determinar cuál de las neuronas más próximas al electrodo de registro lo ha generado. La solución más utilizada consiste en reconocer patrones de la forma de onda de cada potencial y compararlos mediante parámetros de cohesión-dispersión, los cuales permiten clasificar en un mismo grupo a los potenciales de acción con formas de onda similares y en otros grupos a aquellos con formas de onda diferentes.

Aun así, la clasificación tiene su dificultad, sobre todo si el registro es multiunitario (contiene potenciales generados en varias neuronas), si contiene formas de ondas solapadas (superposición de potenciales procedentes de varias neuronas), si está asociado a eventos fisiopatológicos (descargas epilépticas) o, si durante su registro, el cerebro se mueve respecto a la posición del electrodo. Todas estas vicisitudes provocarán variaciones imprevistas en las formas de onda de los potenciales neuronales detectados?, explica el investigador.

Para solucionar estos problemas, el trabajo de este grupo de investigadores de la UPO ha consistido en desarrollar un método matemático y su correspondiente ?receta? experimental para detectar, identificar y clasificar potenciales de acción, determinar su localización temporal y asignarle a cada uno de ellos una identidad neuronal, es decir, resolver el problema de la localización espacial asignando cada potencial de acción a una única neurona. La solución de clasificación desde registros de la actividad eléctrica cerebral propuesta por estos investigadores se asemeja mucho a la de clasificar exhaustivamente desde la sinfonía de una orquesta, los diferentes instrumentos utilizados, así como las notas musicales dependiendo del tipo de instrumento que la genera.
diciembre 20/2018 (dicyt.com)

Algunos órganos y tejidos no musculares -incluso, también los tumores- pueden sintetizar moléculas que alteran las vías de regulación metabólica en los afectados por caquexia, una enfermedad asociada al cáncer -entre otras enfermedades- que se manifiesta por la reducción severa del tejido adiposo y la masa muscular.

Las señales moleculares que regulan la comunicación entre tejidos corporales en los cuadros de caquexia oncológica se detallan ahora en una revisión que publica la revista Nature Reviews in Endocrinology y que firman los expertos Josep M. Argilés, Sílvia Busquets y Francisco J. López Soriano, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular y del Instituto de Biomedicina (IBUB) de la UB, y Britta Stemmler (BS Nutrition Centre).

La caquexia es un síndrome multiorgánico que está presente en distintas dolencias (cáncer, infecciones crónicas, etc.). Varios factores tumorales -por ejemplo, PIF, LMF y PTHrP- y otras moléculas -citocinas como la IL-6- son los principales mediadores bioquímicos en las vías de comunicación entre tejidos en la caquexia tumoral, según apuntan los expertos de la UB, miembros del Grupo de Investigación de Bioquímica y Biología Molecular del Cáncer.

En el caso de los tumores, las células cancerígenas no responden a las señales moleculares de su entorno y muestran un metabolismo energético profundamente alterado. La alta demanda energética de estos tejidos -en competencia con el resto de células por los nutrientes- y la menor ingesta de alimentos por parte de los afectados determinan el progreso de la enfermedad. La caquexia, en conjunto, reduce la efectividad de los tratamientos antitumorales, perjudica la calidad de vida del enfermo y empeora la evolución del cuadro tumoral.

Las conexiones moleculares entre los procesos de inflamación, el metabolismo y el cáncer también se revisan en el nuevo trabajo, que hace hincapié en el papel de la inflamación sistémica en la activación de la pérdida de masa muscular. En concreto, la inflamación sistémica -es decir, que afecta a todo el cuerpo- es un proceso capaz de desencadenar una respuesta multiorgánica que altera el metabolismo proteico en el hígado y activa la síntesis de las proteínas de fase aguda.

Una doble vía de acción para el tejido adiposo

Curiosamente, el papel metabólico del tejido adiposo en los cuadros de caquexia cancerosa no ha sido bien definido en la bibliografía científica. Según revelan los autores, el tejido adiposo (blanco y marrón) tiene un activo papel metabólico, y por una doble vía: por un lado, potencia el envío de señales moleculares hacia el músculo esquelético para modelar el recambio proteico y, por otro, activa la termogénesis -mediante la transformación de células adiposas blancas en marrones-, de forma que genera ineficiencia metabólica y contribuye a la pérdida de peso en los pacientes caquécticos.

Combatir la caquexia en los pacientes oncológicos es un objetivo que exige la participación de equipos multidisciplinares (oncólogos, nutricionistas, dietistas, odontólogos, psicólogos) que trabajen desde enfoques amplios sobre la enfermedad (fármacos, consejo nutricional, actividad física, etc.). El equipo de expertos de la UB, que es líder en el escenario internacional de la investigación sobre caquexia, subraya que es imprescindible mejorar el estado general del paciente -tanto en cuanto a la ingesta como a los cambios metabólicos inducidos por el tumor- para generar beneficios en la eficacia del tratamiento antitumoral y la prognosis de la enfermedad en cada paciente.
diciembre 20/2018 (dicyt.com)