El estudio GAPVAC-101 en fase 1, internacional y multicéntrico demuestra la prueba de concepto del enfoque del Consorcio de Vacunación Activamente Personalizado de Glioma. Está dirigido por Wolfgang Wick, de la Universidad de Heidelberg y del Consorcio Alemán del Cáncer, y por Pierre-Yves Dietrich, de la Universidad de Ginebra. Ha contado con la participación de Juan Sahuquillo, jefe del grupo de Investigación en Neurotraumatología y Neurocirugía del Instituto de Investigación Valle de Hebrón (VHIR); Francisco Martínez Ricarte, investigador del mismo grupo y Jordi Rodón, investigador asociado al Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del Instituto de Oncología Valle de Hebrón (VHIO) y actualmente también investigador en el MD Anderson Cancer Center de Texas, en Estados Unidos.

La perspectiva de un enfoque activamente personalizado para el tratamiento del glioblastoma está cada vez más cerca, ya que por primera vez, la viabilidad de una forma tan personalizada de inmunoterapia ha sido ejemplificada en un entorno clínico.

El glioblastoma, una forma agresiva de tumor cerebral con mal pronóstico y que cuenta con un arsenal terapéutico poco efectivo para la supervivencia general. De hecho, las características propias del tumor, como por ejemplo la baja carga mutacional que implica que el sistema inmunitario solo pueda atacar a pocos neoantígenos, ha contribuido a que los pacientes no hayan podido beneficiarse bastante de los últimos avances en inhibidores tumorales específicos.

En el estudio participaron 15 pacientes de seis hospitales europeos, uno de ellos del referido centro catalán. Todos habían sido recientemente diagnosticados de glioblastoma y recibieron dos vacunas terapéuticas de forma sucesiva. La primera de las vacunas, APVAC1, era activamente personalizada y estaba dirigida a antígenos no mutados. La segunda vacuna, APVAC2, se dirigía preferentemente contra neoantígenos. Las composiciones de las vacunas eran totalmente personalizadas para cada paciente en función del análisis del transcriptoma, el inmunopeptidoma y el mutanoma de los tumores del individuo y, en el caso del APVAC1, también se basaron en la capacidad de cada paciente para desarrollar una respuesta inmunitaria. Las dos vacunas mostraron una seguridad y una inmunogenicidad favorables.

Wolfgang Wick afirma que ?la capacidad de aprovechar el repertorio completo de antígenos tumorales, incluidos los antígenos no mutados y los antioxidantes, puede ofrecer inmunoterapias más efectivas, sobre todo para tumores con baja carga mutacional?. Y es que, tal como señala Ugur Sahin, director ejecutivo de BioNTech AG y vicepresidente del consorcio Gapvac, ?la alta tasa de inmunogenicidad de los targets de la vacuna detectada en este estudio colaborativo indicaría que incluso los tumores con una baja carga mutacional, como los glioblastomas, son susceptibles de ser abordados con inmunoterapia personalizada?.

Harpreet Singh, director Científico de Immatics Biotechnologies GmbH y coordinador del consorcio Gapvac, destaca la satisfacción ?de haber podido conseguir un grado tan alto de personalización del tratamiento gracias a la capacidad de realizar espectrometría de masas, secuenciación de última generación, microarrays de ARNm, análisis del repertorio inmunológico y fabricación de medicamentos individualizados para cada paciente?.
enero 1/2019 (diariomedico.com)

Nuevas combinaciones terapéuticas e indicaciones farmacológicas para el carcinoma de células renales, algunas todavía en ensayo, cambiarán las guías internacionales de práctica clínica para el manejo de esta enfermedad. Así lo considera Sumanta Pal, experto en tumores genitourinarios y codirector del Programa del Cáncer Renal en el Centro Médico Nacional City of Hope, en California.

A su paso por Madrid, con motivo de una reunión organizada por el Grupo Centro de Tumores Genitourinarios, el oncólogo ha revisado para DM los últimos avances en el tratamiento del tumor renal, en concreto en el estadio avanzado, que es en el que se diagnostica a un tercio de los pacientes.

?Estoy convencido de que las guías de práctica clínica cambiarán, a tenor de lo que concluyen ya diversos estudios clínicos. La inmunoterapia ya está incorporada en las guías americanas para el tratamiento del cáncer renal y se cree que de aquí a 2020 veremos la inclusión de nuevas combinaciones terapéuticas con estos fármacos de protagonistas?, ha afirmado Pal, aludiendo a la reciente aprobación por parte de las agencias reguladoras FDA y EMA de nivolumab e ipilimumab como tratamiento combinado de primera línea en el cáncer metastásico. También hay datos muy positivos de la combinación del antiangiogénico axitinib y el inmunoterápico avelumab. De hecho, la alianza entre inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y bloqueadores de punto de control inmune (checkpoint) es para este especialista una opción muy prometedora según los resultados de varios ensayos.

En concreto, Pal dirige uno que estudia añadir atezolizumab con cabozantinib, una pequeña molécula oral inhibidora de varios receptores tirosina cinasa (VEGFR, MET, AXL y RET), como primera línea en el estadio avanzado de riesgo intermedio o alto. Este inhibidor de la tirosina cinasa está ya aprobado en monoterapia para el tratamiento en segunda línea del carcinoma de células renales avanzado y, más recientemente, también en monoterapia, como primera línea de tratamiento en este mismo estadio. ?Considero que agentes como cabozantinib seguirán teniendo cabida en monoterapia para un determinado grupo de pacientes, tanto en primera como en segunda línea. De hecho, una buena opción terapéutica a día de hoy si se empieza el tratamiento con cabozantinib sería contar con nivolumab como una segunda línea; o si se ha empezado con la inmunoterapia, continuar con la terapia dirigida?.

Sobre la toxicidad específica de estas combinaciones, Pal ha reconocido que ?a veces resulta difícil determinar de qué fármaco procede el efecto secundario en cuestión. Por ejemplo, en la combinación de inhibidor de tirosina cinasa (TKI) y bloqueador de checkpoint, si el paciente sufre diarrea, la estrategia para contrarrestarla será diferente en cada tipo de fármaco: en inmunoterapia, puedes considerar esteroides, mientras que en el TKI se puede intentar una reducción de dosis o un tratamiento sintomático?.

Para Enrique Grande, jefe del Servicio de Oncología Médica del Centro del Cáncer MD Anderson, en Madrid, y uno de los coordinadores de la reunión, el reto con la irrupción de estos nuevos tratamientos y combinaciones es ?encontrar biomarcadores fiables para determinar qué pacientes se van a beneficiar de cada tipo de tratamiento?. A ello podría contribuir una nueva firma molecular que se ha presentado en el congreso de la sociedad europea (ESMO) y que aportaría pistas sobre si un tumor concreto tiene un perfil menos sensible a la terapia antiangiogénica o bien responderá mejor a la inmunoterapia. Al respecto, Pal ha traído a colación algunas investigaciones, ?en fases muy preliminares?, que se están realizando sobre el empleo del microbioma intestinal como factor predictivo de la respuesta a la inmunoterapia.

Al margen de la necesidad de marcadores que ayuden a seleccionar el tratamiento, Enrique Grande también ha destacado que estas nuevas estrategias terapéuticas tienen un impacto real en la supervivencia global y en la calidad de vida de los enfermos: ?Estamos viendo que en la fase avanzada hay enfermos que alcanzan una supervivencia de seis, siete años, y también con las nuevas combinaciones de inmunoterapia estamos abriendo la puerta a la posible curación de algunos pacientes?, algo que para Pal está siendo posible gracias a la valiosa aportación de la Oncología española en los principales estudios clínicos que hacen avanzar los tratamientos contra el cáncer.
enero 1/2019 (diariomedico.com)

El Instituto Oftalmológico Fernández-Vega (IOFV), la Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO), el Instituto Tecnológico de Materiales de Asturias (ITMA) y la Universidad de Oxford, en Reino Unido, han desatrrollado un filtro que bloquea la luz UV-azul y emite luz roja que evita la muerte celular y promueve la regeneración de células de la retina.

El  hallazgo, que se ha publicado en Optical Materials, analiza los beneficios de un filtro que no solo bloquea la luz nociva, tal y como ocurre hasta ahora, sino que además la transforma en luz beneficiosa para la retina, lo que puede ser un punto de partida para diseñar lentes neuroprotectoras y terapéuticas para pacientes con glaucoma y degeneración macular asociada a la edad (DMAE).

Las investigaciones se han llevado a cabo en el marco del proyecto Retineta, que promueve el desarrollo de nanomateriales luminiscentes para neuroprotección y nanoterapia de enfermedades en modelo experimental de daño retiniano por luz, financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, dentro del Programa Retos-Colaboración. En el estudio han participado Amador Menéndez Velázquez, investigador del Instituto Tecnológico de Materiales de Asturias y los investigadores del Instituto Universitario Fernández-Vega Susana del Olmo Aguado, Claudia Núñez Álvarez,  Andrés Fernández-Vega, Jesús Merayo Lloves y Neville N. Osborne, este último también catedrático de la Universidad de Oxford.

Luz azul frente a luz roja

La luz ultravioleta y la azul tienen diferentes efectos en el ojo. En el caso de la luz azul, puede dañar las células de la retina, siendo un factor de riesgo añadido en glaucoma, DMAE y otras enfermedades que pueden derivar en ceguera. Por el contrario, diferentes estudios llevados a cabo por el Grupo de Investigación de Neurobiología de la Retina de la Fundación de Investigación Oftalmológica del Instituto Oftalmológico Fernández-Vega ponen de manifiesto que la luz con longitudes de onda comprendidas entre el rojo y el infrarrojo cercano tiene efectos beneficiosos, estimulando la supervivencia de las células de la retina.

Según  Neville N. Osborne, investigador principal de la Fundación de Investigación Oftalmológica (FIO), la luz azul sin filtrar, interacciona con ciertos pigmentos presentes en la retina, pudiendo llegar a dañarla. Por el contrario, la luz roja estimula los tejidos y tiene el potencial de contrarrestar esos daños. Por eso, se planteó la hipótesis de que modular las cantidades de luz roja podría ser beneficioso para ciertos pacientes: personas con glaucoma, degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y retinopatía diabética, añade.

Susana del Olmo, investigadora principal en la línea de investigación de Retina de la Fundación de Investigación Oftalmológica, apunta que la luz azul puede incrementar el daño en células de la retina que ya están afectadas a causa de una enfermedad, ya que se ha asociado con estrés oxidativo y daño celular. ?En enfermedades donde ya existe una susceptibilidad celular, el efecto de la incidencia de la luz azul sobre éstas puede suponer un factor de riesgo añadido?, advierte.

Por el contrario, la absorción de determinadas longitudes de onda del espectro del rojo hace que se produzca un incremento en la funcionalidad de las células y de su supervivencia. ?El incremento de la esperanza de vida de la población hace prever que la prevalencia de estas patologías aumente. Además, desde un plano teórico, otras patologías oculares relacionadas con el envejecimiento y la disfunción mitocondrial podrían verse potencialmente beneficiadas?,señala la especialista.

Nuevo filtro terapéutico

Para Amador Menéndez, científico de ITMA y autor principal del artículo, el filtro desarrollado bloquea la luz UV-azul y en vez de perderla ? como haría un filtro convencional ? la convierte al rojo-IR cercano, y lo hace sin alterar significativamente la calidad visual. Para el desarrollo del filtro oftálmico se hace uso de nanomateriales luminiscentes, que absorben y posteriormente reemiten la luz.

En los experimentos biológicos se ha hecho incidir luz UV-azul sobre células de la retina, con y sin filtro entre la fuente lumínica y las células retinianas en cultivo. El filtro bloquea la luz UV-azul, logrando una atenuación de la muerte celular del 42 por ciento. Asimismo, la luz roja adicional emitida por el filtro (tras la conversión espectral) logra un incremento de la viabilidad celular (o porcentaje de células que sobreviven) del 12 por ciento.