Matthew Disney, director del equipo, afirma que, en lugar de unirse a la proteína causante de la toxicidad, el compuesto identificado bloquea la región del ARN que la codifica, lo que convierte a este potencial fármaco en el primero dirigido a la causa primaria de la enfermedad.

La ELA constituye uno de cada 10 casos presentando un tercio de los pacientes con la primera variante la alteración genética a la que el nuevo compuesto va dirigido. Esta alteración se encuentra en una región no codificante del cromosoma 9 en la que la repetición recurrente de una secuencia de 2 nucleótidos resulta en el secuestro de proteínas de unión al ARN y a la generación de dipéptidos neurotóxicos.

En la demencia frontotemporal el mismo dipéptido es responsable de la degeneración de las áreas del cerebro que definen el comportamiento y la personalidad, prosigue Disney. El científico subraya la relevancia de los hallazgos indicando que la variante de ARN actualmente en estudio por muchos otros grupos de investigación podría no ser la responsable de la neurotoxicidad, ya que de las dos variantes existentes solo la examinada en el presente estudio es tóxica.
enero 14/2019 (immedicohospitalario.es)

Los investigadores han observado que la expresión de la molécula CD69 en células de la sangre, predice el desarrollo de la aterosclerosis subclínica (sin síntomas) de manera independiente a otros factores de riesgo cardiovascular clásicos.

Lo más frecuente es que la enfermedad aterosclerótica subclínica se detecte en estadios avanzados, cuando ya ha provocado eventos clínicos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otros. El tratamiento de este tipo de enfermedades, cuando ya ha dado síntomas, resulta limitado ya que en un elevado porcentaje los individuos afectados ven disminuida su calidad de vida, y para el conjunto del sistema sanitario supone un elevado coste económico.

Se sabe que la respuesta inmune inflamatoria desempeña un papel esencial en la génesis y progresión de la enfermedad aterosclerótica, desencadenante del infarto agudo de miocardio y del ictus, explica Francisco Sánchez-Madrid, del Hospital Universitario de la Princesa. ?Sin embargo, la relación entre el metabolismo lipídico y la respuesta inmune -añade- no está aún bien definida. Aunque la hipótesis clásica es que las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox) inducen el reclutamiento de células inmunes inflamatorias y su acumulación en las placas de ateroma, también hay evidencias de que las células y los tejidos pueden responder a dichas lipoproteínas mediante la inhibición de señales pro-inflamatorias?.

El estudio, que aparece en Circulation, identifica a la molécula CD69 como el primer receptor para lipoproteínas oxidadas en linfocitos T que contribuye al control de la inflamación, previniendo el desarrollo de la aterosclerosis. ?La unión de LDLox al receptor CD69, confiere a los linfocitos T, tanto humanos como de ratón, una función antiinflamatoria protegiendo del desarrollo de la aterosclerosis?, señala Martín. Para esta investigación se ha empleado el modelo de ratón deficiente para el gen CD69, en el marco de un proyecto de La Marató y el CIBER de Enfermedades Cardiovasculares, en estrecha colaboración con el grupo de José Martínez González, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, IIB-Sant Pau.

Estudio PESA

La relevancia y aplicación clínica de este estudio se ha puesto de manifiesto mediante el análisis del receptor CD69 en linfocitos de la sangre obtenida de 305 participantes del proyecto PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), un estudio prospectivo que utiliza técnicas avanzadas de imagen para la detección de la presencia de placa de ateroma en individuos sanos.

En concreto, esta parte del estudio colaborativo se ha realizado con los investigadores del proyecto PESA, Valentín Fuster y Borja Ibáñez, conjuntamente con las unidades de Bioinformática, Genómica y Proteómica del CNIC que dirigen, respectivamente, Fátima Sánchez-Cabo, Ana Dopazo y Jesús Vázquez. El PESA-CNIC-Santander, dirigido por el Valentín Fuster, incluye a más de 4000 participantes de edad intermedia y evalúa la presencia y desarrollo de aterosclerosis subclínica.
enero 14/2019 (diariomedico.com)

Por el contrario, en el cáncer hepático, los niveles de expresión de esta proteína aumentan, muy especialmente en aquellos pacientes que muestran una progresión rápida de la enfermedad. Esta respuesta diferencial de LKB1, aunque confiere una ventaja proliferativa a los tumores hepáticos, genera una oportunidad única para su tratamiento específico.

Estos son los principales datos, publicados en EBioMedicine-The Lancet y obtenidos por el equipo de Imanol Zubiete, Juan Luis Rodríguez y Fernando Lopitz, bajo la dirección de María Luz Martínez Chantar y Teresa Cardoso, del CICbioGUNE, ha sido posible gracias a la estrecha colaboración con la red internacional de Women in Hepatology (WINHP) y el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

Capacidad invasiva

La proteína SUMO (en inglés small ubiquitin-like modifier) modifica covalentemente a otras proteínas en las células de diversos organismos, mediante un proceso denominado sumoilación. La sumoilación se encuentra muy enriquecida en el cáncer hepático, sobre todo en regiones hipóxicas (con déficit de oxígeno). De hecho, es el principal mecanismo regulador de la actividad de la LKB1 en el núcleo de las células tumorales, ya que induce su división y proliferación, así como su capacidad invasiva y metastásica.

El análisis computacional, mediante métodos de modelado molecular, de la estructura tridimensional de la proteína LKB1 modificada por SUMO ha permitido diseñar fármacos ad hoc que pueden evitar la interacción LKB1-SUMO y, por tanto, interferir con el desarrollo del tumor.  Por tanto, el tratamiento con estos fármacos podría bloquear eficazmente la ventaja proliferativa e invasora que confiere esta modificación a las células tumorales en el cáncer hepático en un estadio avanzado.

Aumento del cáncer hepático

El cáncer hepático se considera uno de los tumores con mayor tasa de mortalidad, con más de 800 000 defunciones anuales en el mundo. El número de casos de esta enfermedad ha aumentado significativamente asociado a riesgo conductuales y dietéticos: índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de verduras y frutas, falta de actividad física y consumo de alcohol.

Uno de los principales problemas de esta neoplasia es el diagnóstico tardío. La supervivencia a cinco años en un cáncer hepático avanzado e irresecable en pacientes con una buena función hepática, es del 50 %. Entre los factores claves de la progresión rápida de este tipo de tumor se encuentra la hipoxia tumoral asociada a una angiogénesis inducida. Una de las principales causas de mortalidad es el reducido  número de tratamientosdisponibles. Los resultados descritos en este articulo se posicionan en este contexto de fracaso terapéutico. En el estudio han colaborado un amplio numero de investigadores básicos y clínicos, tanto nacionales como internacionales.
enero 14/2019 (diariomedico.com)

Los niveles elevados de amonio en el torrente sanguíneo aumentan el desarrollo de tejido cicatricial y la progresión de la enfermedad, según un estudio publicado en The Journal of Hepatology, realizado en el Incliva, y en el que han participado el Clínico y el Centro de Investigación Príncipe Felipe, todos en Valencia, el Instituto de Salud Hepática y Digestiva de la Universidad de Londres, el Idibaps Biomedical Research Institute & CiberEHD, en Barcelona, y el Hospital Aarhus, de Dinamarca.

Los resultados señalan que la eliminación de amonio restaura la morfología de células estrelladas hepáticas humanas y su función hacia la normalidad, respaldando que este enfoque pueda adoptar viabilidad para un posible tratamiento de uno de los tipos de hígado graso más graves.

El trabajo partió de otros análisis anteriores sobre la eliminación de amonio en el ciclo de la urea, localizado exclusivamente en el hígado. ?Dos de las enzimas que participan en este ciclo están en las mitocondrias. Muchas líneas de investigación indicaban que éstas no funcionan correctamente en los casos de NASH, lo cual podría conducir a una modificación de los genes OTC y CPS1, reduciendo su expresión y función y dando como resultado el aumento del amonio en la sangre de los pacientes?, explica a DM Carmina Montoliú, coordinadora del Grupo de Investigación de Deterioro Neurológico del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico Universitario de Valencia (Incliva) y coautora del estudio.

Comparativas

En los modelos experimentales con NASH in vivo de la investigación las expresiones de genes y proteínas de OTC y CPS1 se redujeron significativamente, dando como resultado una reducción funcional en la capacidad para la formación de la urea. ?Las concentraciones patológicas de amonio producen cambios en el comportamiento de las células estrelladas hepáticas humanas que incluyen alteraciones significativas en la morfología celular, producción de especies reactivas de oxígeno y activación. Estas células están implicadas en el desarrollo de fibrosis en el hígado?.

El estudio se ha realizado con un modelo animal de rata, tejido hepático humano y cultivos In vitro de hepatocitos de rata. Los animales recibieron una dieta rica en grasa y en colesterol durante diez meses para inducir NASH.

En humanos, se analizaron biopsias hepáticas de 20 pacientes con esteatosis y 15 con NASH. Para el estudio In vitro se aislaron hepatocitos primarios de rata y se cultivaron con ácidos grasos libres. Montoliú explica que ?se midió la expresión de genes y proteínas de la OTC y CPS1, así como la actividad OTC y las concentraciones de amonio. Además, evaluamos el estado de metilación del promotor de OTC y CPS1 en ratas, tejido hepático humano y cultivos de hepatocitos de rata?.

En animales NASH, la expresión de genes y proteínas de OTC y CPS1, y la actividad de OTC, se redujeron de forma reversible. También se observó la existencia de hipermetilación de los genes del promotor de OTC. Además, en pacientes con hígado graso, la concentración de la enzima OTC se redujo y las concentraciones de amonio aumentaron, lo que se agudizó aún más en aquellos con NASH. Además, las regiones promotoras OTC y CPS1 estaban hipermetiladas.

Hipermetilación

?En hepatocitos primarios, la inducción de esteatosis se asoció con la hipermetilación del promotor OTC, una reducción en la expresión génica de OTC y CPS1, y un aumento en la concentración de amonio en el sobrenadante.

Por lo tanto, la hiperamonemia estaría asociada a cambios funcionales de la síntesis de urea en NASH, posiblemente debido a la hipermetilación de las enzimas del ciclo de la urea, reduciéndose la expresión de estas enzimas?. Se demuestra ?que la grasa en el hígado produce una reducción reversible en la función de las enzimas que intervienen en la desintoxicación del amonio. Como la hiperamonemia causaría progresión de la lesión hepática y fibrosis, los hallazgos respaldan que reducir el amonio es una opción viable para el potencial tratamiento del NASH?.
enero 14/2019 (diariomedico.com)

Una sola dosis oral del compuesto fluralaner es eficaz para matar a los flebótomos, parásitos que transmiten la leishmaniasis hasta 45 días después del tratamiento. Así concluye un ensayo clínico en perros liderado por ISGlobal, centro impulsado por la Fundación Bancaria ?la Caixa?.

Los resultados respaldan el uso de insecticidas orales en perros como estrategia para el control de la leishmaniasis visceral en zonas endémicas.

Causada por el parásito Leishmania infantum, se transmite al humano por la picadura de hembras flebótomas que se alimentan de mamíferos infectados, particularmente perros. En zonas endémicas, es un problema de salud pública (unos 3000 casos en Brasil, con 10-20 % de mortalidad).

Sin embargo, las estrategias probadas hasta ahora para reducir la transmisión del parásito -incluyendo el sacrificio de perros infectados, el uso de collares con insecticidas o el uso de insecticidas tópicos- han tenido un impacto limitado.

En cambio, la administración oral de insecticidas a perros de la comunidad podría ser un método eficaz para reducir la transmisión del parásito, como indica un modelo matemático desarrollado y publicado por el equipo de Albert Picado, investigador de ISGlobal.

Un insecticida común

En este estudio, Picado y su equipo pasaron del modelo al ensayo para evaluar el impacto potencial de dicha estrategia. En colaboración con investigadores de la Universidad de Zaragoza, probaron el efecto de una dosis oral de fluralaner -un insecticida comúnmente usado en mascotas contra pulgas y garrapatas- sobre la supervivencia de flebótomos que se alimentaron de perros tratados o no tratados.

Los resultados del ensayo clínico muestran que la mortalidad de flebótomos que se alimentaron de perros tratados con una pastilla masticable de fluralaner fue entre el 100 y 89 % hasta 45 días después del tratamiento (comparado con una mortalidad entre el 4 y 10 % para los que se alimentaron del grupo no tratado). Después de los 45 días, la eficacia del medicamento disminuyó por debajo del 65 %.

?Estos resultados indican que el uso comunitario de fluralaner y otros compuestos parecidos aprobados para perros puede representar una estrategia de control de leishmaniasis visceral en zonas endémicas?, apunta Picado.
enero 14/2019 (agenciasinc.es)