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Investigadores del Baylor College of Medicine (Houston), han realizado exitosamente el primer tratamiento efectivo de una enfermedad genética autosómica dominante cardiaca por edición genética somática mediante el sistema CRISPR-Cas9 en ratones portadora de una mutación concreta hallada en un paciente. En la última década hemos sido testigos de los grandes avances realizados en la aplicación […] ... más...
Investigadores del Baylor College of Medicine (Houston), han realizado exitosamente el primer tratamiento efectivo de una enfermedad genética autosómica dominante cardiaca por edición genética somática mediante el sistema CRISPR-Cas9 en ratones portadora de una mutación concreta hallada en un paciente.
En la última década hemos sido testigos de los grandes avances realizados en la aplicación del sistema CRISPR-Cas9 como herramienta de modificación genética en cultivos celulares y modelos animales.
Si bien hace poco saltaba la noticia de los primeros seres humanos modificados genéticamente durante su gestación, y con ello el correspondiente debate ético, lo cierto es que hace años que se investiga el empleo del sistema de modificación genética basada en CRISPR como posible tratamiento para organismos completamente desarrollados aquejados de alguna enfermedad genética.
Es el caso de los grupos de investigación del Dr. Xander Wehrens y de Dr. William Lagor, del Baylor College of Medicine (Houston), quienes han reenfocado el uso de esta técnica como un posible tratamiento aplicable en medicina personalizada para la cura de enfermedades genéticas actualmente incurables.
Cada año mueren aproximadamente 3 millones de personas en el mundo debido a enfermedades cardiacas, muchas de ellas de origen genético hereditario. Por ello los investigadores han tomado el caso de un paciente afectado de taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT) hereditaria, en cuya familia existían antecedentes de muerte súbita debido a esta misma enfermedad. En esta dolencia la tasa de mortalidad es del 50 % en los 8 años tras el diagnóstico y ningún tratamiento de los existentes es completamente efectivo, además de presentar frecuentes efectos secundarios.
La causa genética más frecuente de la CPVT, como en el presente caso, se debe a mutaciones autosómicas dominantes en el gen codificante del receptor de rianodina 2 (RYR2). El canal formado por RyR2 es el responsable de la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico que inicia la contracción del miocito, en respuesta a la entrada masiva de Ca2+ al citoplasma a través de canales dependientes de voltaje. Con solo una subunidad mutada en el homotetrámero que forma, ya es suficiente para que se produzcan liberaciones espontáneas de Ca2+ al citoplasma, incluso tras concluir la despolarización, que ocasionan graves arritmias de resultado posiblemente mortal.
El paciente de este estudio era portador en heterocigosis de una mutación de cambio de aminoácido (los investigadores quisieron probar la aplicabilidad terapéutica de la técnica de edición genética para introducir una mutación en el alelo mutado que truncara la proteína mutante. Para ello, crearon una línea de ratón portadora de la misma mutación en heterocigosis (R176Q/+) y 10 días tras el nacimiento les inyectaron subcutáneamente el sistema CRISPR-Cas9 mediante un vector AVV dirigido específicamente por el ARNg (RNA guía cuya secuencia aparea específicamente con la secuencia diana) al alelo mutado.
Los investigadores observaron efectividad y seguridad de la terapia génica al restablecer la actividad cardiaca normal por reducción de los niveles de ARNm y proteína de la subunidad mutada del canal sin afectar a los flujos de Ca2+ más allá del causante de la enfermedad y sin mostrar ediciones genéticas fuera de la secuencia diana del alelo mutado.
Sin embargo, el estudio todavía muestra limitaciones. Una de ellas es que el RNA guía todavía no se une directamente a la secuencia mutada sino a una secuencia adyacente artificial. Otra limitación es la idoneidad de nuevos modelos preclínicos para poder testar la reproducibilidad del tratamiento antes de poder testarlo en humanos. Recientemente, el Dr. Xander Wehrens declaró: ?ahora estamos testando la misma aproximación en células madres de pacientes con la misma condición, con el fin de analizar la eficacia y seguridad en células humanas?.
No obstante, no por ello deja de constituir un interesante y prometedor avance, no solo en el ámbito de las enfermedades genéticas cardiacas, sino también del futuro de los tratamientos basados en edición genética y la medicina personalizada. En palabras del Dr. Xander Wehrens: ?creemos que la edición de precisión del genoma es el futuro de las terapias génicas dirigidas a tejidos, y las enfermedades cardiacas severas son un buen punto desde el que empezar?.
enero 30/2019 (revistageneticamedica.com)
Referencia:
Pan X, et al. In Vivo Ryr2 Editing Corrects Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. Circulation Res. 2018.
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Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts han desarrollado partículas inhalables que contienen ARN mensajero que podrían en el futuro ser utilizadas para el tratamiento de enfermedades pulmonares. El ARN mensajero actúa como intermediario entre las instrucciones dictadas por el ADN, localizadas en el núcleo de la célula, y las proteínas, producto final de los […] ... más...
Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts han desarrollado partículas inhalables que contienen ARN mensajero que podrían en el futuro ser utilizadas para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
El ARN mensajero actúa como intermediario entre las instrucciones dictadas por el ADN, localizadas en el núcleo de la célula, y las proteínas, producto final de los genes. Este carácter intermediario y temporal convierte a los ARNs mensajeros en dianas de gran interés terapéutico para el tratamiento de las enfermedades causadas por alteraciones en los genes.
La idea es que en aquellos casos en los que un gen defectuoso impide la producción de una proteína concreta, la administración del ARN mensajero con las instrucciones correctas del gen a las células del tejido u órgano afectado podría recuperar los niveles de proteína, así como su función.
Un ejemplo de enfermedad que podría beneficiarse de esta aproximación es la fibrosis quística, enfermedad hereditaria provocada por la presencia de mutaciones en el gen CFTR, que codifica para una proteína que regula el flujo de iones y agua a través de las membranas celulares. Como resultado de la falta de función de CFTR el mucus producido por las células que cubren pulmones, páncreas y otros órganos tiene una consistencia menos fluida y más pegajosa lo que compromete la respiración y las funciones digestivas, entre otros proceso vitales.
El objetivo de los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts era desarrollar un sistema por el que hacer llegar a las células afectadas por enfermedades pulmonares ARNs mensajeros terapéuticos.
Cualquier estrategia terapéutica basada en la utilización de ARNs mensajero requiere proteger las moléculas de ARN mensajero de la degradación y conseguir que lleguen a su destino. Para resolver el problema de la protección del ARN mensajero, el equipo desarrolló partículas esféricas compuestas de una mezcla de un polímero biodegradable y ARN mensajero.
Respecto a conseguir que el ARN mensajero llegue a su destino, en el caso de las enfermedades que afectan a los pulmones una forma de hacer llegar el tratamiento a las células que lo necesitan es bajo la forma de inhaladores que generan una suspensión de partículas sólidas en forma de gas, como los que se utilizan para tratar el asma. Así pues, los investigadores se plantearon un sistema en el que el ARN pudiera inhalarse y distribuirse por los pulmones.
Como prueba de concepto los investigadores utilizaron partículas cargadas con un ARN mensajero que codifica para una proteína bioluminiscente, las suspendieron en gotas minúsculas y las administraron con un nebulizador como una niebla inhalable a los ratones modelo. El equipo detectó que el ARN mensajero inhalado se distribuía de forma uniforme en los pulmones. Además, 24 horas tras el tratamiento, los investigadores observaron proteína bioluminiscente en las células pulmonares de los ratones tratados. La señal disminuía en el tiempo, pero el equipo consiguió mantener los niveles estables mediante dosis repetidas, sin signos de toxicidad.
El equipo ha demostrado también que las partículas cargadas de ARN mensajero pueden congelarse y transformarse en polvo, lo que sugiere que podría ser posible administrarlas mediante un inhalador. Esta estrategia facilitaría el almacenamiento y la distribución de medicamentos de ARN inhalable, mejorando su acceso a los afectados por enfermedades susceptibles de ser tratados mediante esta estrategia.
La empresa Translate Bio, que ha financiado parcialmente el estudio ha comenzado un ensayo clínico para evaluar el potencial de esta estrategia en pacientes con fibrosis quística.
enero 30/2019 (revistageneticamedica.com)
Referencia:
Patel AK, et al. Inhaled Nanoformulated mRNA Polyplexes for Protein Production in Lung Epithelium. Adv Mat. 2019.
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Investigadores del Instituto Salk han aplicado una técnica basada en “machine learning” para predecir el nivel de salud en el envejecimiento a partir de la firma molecular del transcriptoma humano. El algoritmo ha sido desarrollado utilizando fibroblastos dérmicos (FDs), una población que prolifera poco y mantiene, por tanto, el daño asociado al paso del tiempo. […] ... más...
Investigadores del Instituto Salk han aplicado una técnica basada en “machine learning” para predecir el nivel de salud en el envejecimiento a partir de la firma molecular del transcriptoma humano. El algoritmo ha sido desarrollado utilizando fibroblastos dérmicos (FDs), una población que prolifera poco y mantiene, por tanto, el daño asociado al paso del tiempo.
Así lo afirma Saket Navlakha, director del estudio, quien añade que estas células también se caracterizan por experimentar cambios fenotípicos, epigenómicos y transcripcionales dependientes de la edad. Aunque no es la primera vez que los FDs son utilizados para este propósito, la mayoría de estudios previos han estado basados en modificaciones epigenómicas, tales como la metilación, prosigue Navlakha.
Además, nunca antes se habían analizado los datos de 133 individuos de un rango de edad tan amplio (1-94 años). Partiendo de los datos de secuenciación de ARN, los investigadores han generado unos clasificadores aplicables a diferentes rangos de edad, con los que es posible realizar una predicción con un error de 4 y 7.7 años de mediana y media, respectivamente. En el examen de los FDs de pacientes con progeria, una enfermedad caracterizada por un rápido envejecimiento, el algoritmo predijo una edad 10 años superior a la basada en la fecha de nacimiento, poniendo así de manifiesto su fiabilidad.
Navlakha concluye que el nuevo método ofrece la posibilidad de estudiar cuantitativamente cuestiones aún sin resolver acerca del envejecimiento humano, tales como su tasa de progresión en situaciones de estrés.
enero 30/2019 (immedicohospitalario.es)
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Investigadores de diversos centros han desarrollado un implante basado en grafeno capaz de detectar actividad eléctrica cerebral a frecuencias extremadamente bajas y sobre grandes superficies. Esta tecnología podría permitir un conocimiento más profundo del cerebro y facilitar la llegada de una nueva generación de interfaces cerebro-ordenador. Durante décadas se han usado guías de electrodos para […] ... más...
Investigadores de diversos centros han desarrollado un implante basado en grafeno capaz de detectar actividad eléctrica cerebral a frecuencias extremadamente bajas y sobre grandes superficies. Esta tecnología podría permitir un conocimiento más profundo del cerebro y facilitar la llegada de una nueva generación de interfaces cerebro-ordenador.
Durante décadas se han usado guías de electrodos para detectar la actividad eléctrica en el cerebro, mapeando la actividad de diferentes regiones. Sin embargo, hasta ahora, estos electrodos solo han podido detectar la actividad por encima de cierto umbral de frecuencia. La nueva tecnología supera esta limitación y hace accesible el gran volumen de información que se encuentra por debajo de 0,1 Hz.
Esta técnica usa una innovadora arquitectura basada en transistores que amplifica las señales del cerebro in situ antes de transmitirlas al receptor. El empleo de grafeno en la fabricación de esta nueva arquitectura significa que el implante resultante puede incorporar muchos más puntos de detección que una guía de electrodos estándar, al mismo tiempo que es suficientemente delgada y flexible como para poder aplicarse sobre grandes áreas de la corteza sin producir rechazo ni interferir en el funcionamiento normal del cerebro.
El resultado es un mapeado sin precedentes de la actividad cerebral de baja frecuencia donde se encuentra información crucial sobre diferentes eventos que tienen lugar en el cerebro, como el inicio y progresión de un ataque epiléptico. El estudio se publica en Nat Mater 2018.
enero 30/2019 (neurologia.com)
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Mediante un estudio de asociación de genoma completo en niños mayores y adultos, un equipo internacional de científicos descubrió que nuestra circunferencia final de la cabeza se predijo genéticamente a una edad muy temprana. Los expertos, del Instituto Max Planck de Psicolingüística, en Alemania, y la Universidad de Bristol, en Reino Unido, analizaron a 46 […] ... más...
Mediante un estudio de asociación de genoma completo en niños mayores y adultos, un equipo internacional de científicos descubrió que nuestra circunferencia final de la cabeza se predijo genéticamente a una edad muy temprana.
Los expertos, del Instituto Max Planck de Psicolingüística, en Alemania, y la Universidad de Bristol, en Reino Unido, analizaron a 46 mil adultos y niños, mediante los cuales investigaron variantes genéticas comunes y relativamente raras.
El análisis involucró muchas cohortes, incluido el Estudio Longitudinal Avon de Padres e Hijos, una muestra prospectiva donde los científicos pueden monitorizar el crecimiento de los pequeños desde el nacimiento en adelante.
Los especialistas descubrieron que las influencias genéticas en la circunferencia cefálica permanecen colectivamente estables durante el desarrollo y se correlacionan con factores genéticos que contribuyen al volumen intracraneal.
Nos sorprendió que los factores genéticos en la infancia expliquen más del 70 por ciento de la variante genética a los siete años, y más del 60 por ciento a la edad de 15 años, expone Chin Yang, primer autor del estudio.
Al considerar la circunferencia cefálica y el volumen intracraneal como dos medidas de una característica subyacente compartida, denominada por los autores ‘dimensión craneal final’, el equipo identificó nueve loci (posición fija sobre un cromosoma) asociados nuevos.
Lo anterior incluye una variación genética relativamente rara de gran efecto dentro del gen TP53 que solo ocurre en aproximadamente el dos por ciento de la población.
Los especialistas explican que el TP53 codifica la proteína p53, que controla la división y la muerte celulares, por lo que podría ser importante para el desarrollo de las meninges, las membranas gruesas que cubren el cerebro y se encuentran directamente debajo del cráneo.
Nuestros hallazgos muestran que los enfoques de todo el genoma que combinan fenotipos relacionados genéticamente y de desarrollo pueden mejorar el poder de identificar variaciones genéticas relativamente raras con un gran efecto, resume Simon Haworth, asociado con la Universidad de Bristol.
enero 30/2019
actualizado: 19/04/2024 5:14:21 (5/15)
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