El hipotálamo es una región cerebral fundamental en la regulación del equilibrio energético del organismo: integra señales de los diferentes tejidos periféricos como el tejido adiposo, el páncreas o el estómago, proporciona señales de saciedad y controla la ingesta de comida o el gasto energético cuando es necesario, entre otras funciones. Alteraciones en los genes que participan en esta regulación pueden llevar a obesidad, por lo que existe un gran interés en caracterizar todos los elementos implicados, con el objetivo, no solo de conocer mejor los mecanismos relacionados con el desarrollo de la obesidad, sino también de identificar dianas terapéuticas sobre las que desarrollar tratamientos.

Un reciente estudio de la Universidad de Cambridge acaba de identificar a las proteínas semaforinas de clase tres como un componente importante en el desarrollo de los circuitos hipotalámicos que controlan el equilibrio energético en mamíferos.

Las semaforinas son proteínas de señalización implicadas en diversas funciones, que abarcan desde la formación de vasos sanguíneos a la formación de sinapsis. Las semaforinas de la clase tres  están relacionadas con el desarrollo de las neuronas del hipotálamo encargadas de liberar hormona gonadotropina. Además, contribuyen al desarrollo de los circuitos hipotalámicos relacionados con el equilibrio energético.

Con el objetivo de determinar si alteraciones en la función de las semaforinas de la clase tres podían estar relacionadas con la regulación energética del organismo y con la obesidad como alteración de esta regulación, los investigadores secuenciaron los genes que codifican estas semaforinas y sus correspondientes receptores en  573 personas con obesidad grave. El análisis reveló 40 variantes poco frecuentes en los genes evaluados en los pacientes con obesidad, la mayoría de las cuales alteraban la función proteica. Además, en un análisis más amplio el equipo encontró que la presencia de variantes poco frecuentes estaba enriquecida en pacientes obesos respecto a la población control.

El siguiente paso de los investigadores fue comprobar en diferentes modelos si estos cambios genéticos tenían una repercusión en la homeóstasis energética. En primer lugar, el equipo encontró que eliminar 7 de los genes de la ruta de las semaforinas 3 en pez zebra llevaba a cambios en el crecimiento y en la proporción de tejido graso en los animales.

Además, los investigadores encontraron que la eliminación de uno de los receptores de las SEMA3 en neuronas del hipotálamo que regulan el equilibrio energético influye en la comunicación de estas neuronas y lleva a una ganancia de peso en ratones.

Con todos estos resultados los investigadores muestran evidencias de un papel de las semaforinas de tipo 3 en la regulación energética del organismo. ?Sabemos que el cerebro y en particular un área conocida como hipotálamo, tiene un papel importante en la regulación del consumo de comida y el azúcar en sangre?, señala Sebastian Bouret, investigador de la Universidad de Cambridge y uno de los directores del trabajo. ?Lo que vemos es que las semaforinas están guiando y dando forma al desarrollo de los circuitos hipotalámicos que en última instancia regulan el consumo de calorías?.

Dada la función de las semaforinas en la maduración de las espinas dendríticas, formación de sinapsis y plasticidad sináptica, los investigadores concluyen que una mayor caracterización de las variantes de estas proteínas sería de gran interés para entender los mecanismos que influyen en la disfunción hipotalámica de diferentes trastornos humanos.

febrero 26/ 2019 (revistageneticamedica)

Referencia:

Van der Klaauw A, et al. Human Semaphorin 3 Variants Link Melanocortin Circuit Development and Energy Balance. Cell. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.009

Fuente: Wired for obesity. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/chla-wfo011719.php

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una disminución progresiva del volumen de diferentes zonas de la corteza cerebral. Esta disminución en volumen produce inicialmente una pérdida progresiva de memoria que, en pacientes con avanzado estado de la enfermedad, se desarrolla en dificultades motoras y lingüísticas. En la mayoría de los casos, la neurodegeneración genera una grave situación de incapacidad en los enfermos.

Según describe el último Informe Mundial sobre el alzhéimer, en 2015 habían diagnosticadas 46 millones de personas en todo el planeta. Esta cifra, tal y como pronostica el mismo informe, aumentará hasta los 131 millones en el año 2050. Las alarmantes cifras que se plantean los diferentes informes sobre la situación actual del alzhéimer hacen notoria la necesidad de diseñar, tanto métodos para identificar la enfermedad de forma temprana, como tratamientos para paliar los efectos del alzhéimer.

Uno de los métodos de identificación del alzhéimer que se conocen se basa en la cuantificación de los niveles del polipéptido de cadena ligera de los neurofilamentos (NfL) en el líquido cefalorraquídeo. El polipéptido NfL es una proteína codificada por el gen NEFL que, en individuos sanos, solo se puede encontrar en el interior de algunas de las células del sistema nervioso. Tras la muerte celular característica de las enfermedades neurodegenerativas este polipéptido se libera al líquido cefalorraquídeo. El problema de utilizar el Nfl como biomarcador en líquido cefalorraquídeo es que la extracción es extremadamente invasiva y, por tanto, no es una opción realmente viable para la detección precoz del alzhéimer.

Un reciente estudio publicado el pasado mes de enero plantea un nuevo enfoque para utilización de la proteína NfL como biomarcador de la neurodegeneración temprana en pacientes con alzhéimer hereditario. Tal y como exponen los autores del artículo, los niveles de NfL en sangre podrían ser utilizados para el diagnóstico temprano de la neurodegeneración en este tipo de pacientes.

Aunque no todos los casos de enfermos alzhéimer son causados por mutaciones genéticas, sí existe un pequeño porcentaje de pacientes con alzhéimer hereditario. Normalmente este tipo de alzhéimer se produce por mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2, que generan altas concentraciones de un fragmento peptídico tóxico llamado péptido beta-amiloide. El péptido beta-amiloide es capaz de depositarse y acumularse en placas en el interior de las células nerviosas, produciendo, en última instancia, la muerte celular.

Para el estudio, publicado en la revista Nature, los autores obtuvieron muestras del líquido cefalorraquídeo y suero de 187 pacientes, de los cuales 107 eran portadores de alguna mutación en los genes APP, PSEN1 y PSEN2. Tras cuantificar mediante un inmunoensayo los niveles de polipéptido de cadena ligera de los neurofilamentos en las muestras, el equipo de investigación identificó cierta correlación entre los niveles de NfL en suero y en líquido cefalorraquídeo. Además, a diferencia de lo que se observaba en pacientes no portadores de mutaciones genéticas, en los portadores los niveles de Nsf se incrementaban significativamente unos 6,8 años antes del tiempo estimado para el inicio de la sintomatología.

Un análisis longitudinal posterior de la muestra confirmó el incremento de los niveles séricos de NfL en portadores. En este caso, los autores advirtieron que el incremento comenzaba a volverse significativo 16,2 años antes del inicio de la sintomatología. Esta cifra, lejos de ser alarmante, supone una mejora en la predicción de la sintomatología del alzhéimer.

Con el objetivo de comprobar que los niveles séricos de Nfl se correspondían a cambios cerebrales, los autores realizaron una serie de análisis de regresión utilizando como variables el volumen, el metabolismo y la deposición de proteína beta-amiloide en ciertas regiones cerebrales. Los autores observaron que, en el caso de las otras dos variables, no existía una correlación significativa en pacientes pre-sintomáticos. Sin embargo, los resultados indicaron una correlación significativa entre la pérdida de volumen cerebral y el aumento de los niveles séricos de NfL tanto en pacientes sintomáticos, como en pacientes pre-sintomáticos. La existencia de esta correlación permite utilizar los niveles de NfL en suero como biomarcador pre-sintomático de la disminución del volumen cerebral.

Aunque no se trata del primer estudio que sugiere utilizar el péptido NfL como biomarcador en suero del desarrollo de una enfermedad, su utilización en el caso del alzhéimer hereditario podría adelantar su diagnóstico hasta 16,2 años antes del comienzo de los primeros síntomas.

La importancia del estudio no radica únicamente en el diagnóstico precoz del alzhéimer, sino también en la monitorización del desarrollo de la enfermedad, ya que conociendo la tasa de cambio en los niveles séricos de NfL se puede determinar la tasa de disminución volumétrica del cerebro.

Este estudio marca un paso decisivo para el tratamiento, la monitoriación y la prevención de la enfermedad, ya que, tal y como asegura el director del estudio, Mathias Jucker, ?El hecho de que todavía no haya un tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer se debe en parte a que las terapias actuales comienzan demasiado tarde?.
febrero 26/2019 (revistageneticamedica.com)

Referencia:

Preische O. et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer?s disease. Nat Med. 2019 Feb;25(2):277-283. doi:
10.1038/s41591-018-0304-3

Una gran parte de nuestras vidas transcurre en los brazos de Morfeo. Dormir es una actividad necesaria y la falta de sueño o su desregulación se han relacionado con diversas condiciones patológicas. Sin embargo, todavía se desconocen muchos de los procesos que intervienen poco antes o durante el sueño, así como cuál es su influencia sobre la salud y, especialmente, su relación con el sistema inmunitario.

Un reciente estudio de la Universidad de Pensilvania acaba de proporcionar algunas claves más sobre la relación entre el sueño y el sistema inmunitario al identificar un gen con actividad antimicrobiana que promueve el sueño cuando se produce una infección.

Interesados en los mecanismos moleculares que intervienen en el sueño los investigadores rastrearon más de 12 000 líneas de la mosca de la fruta, Drosophila, hasta encontrar un gen que al ser expresado en exceso inducía el sueño en las moscas. Este gen, denominado nemuri, de la palabra japonesa para ?sueño?, codifica para una proteína con capacidad antimicrobiana que contribuye a la inmunidad innata de las moscas.

El equipo de investigadores observó que en ausencia de nemuri las moscas eran más fáciles de despertar durante su periodo de sueño, mientras que cuando se sobreexpresaba el gen ocurría lo contrario, sin producir efectos significativos sobre  los ritmos circadianos.

Además, los investigadores encontraron que ante una situación de privación del sueño o de infección, se induce de forma natural la expresión de nemuri en ciertas neuronas de Drosophila y el péptido se acumula en una región del cerebro que participa en la inducción del sueño.

Los resultados del trabajo proporcionan una conexión entre el sistema inmunitario y el sueño y contribuyen a explicar por qué en ciertas ocasiones, como por ejemplo cuando sufrimos una infección, la necesidad de dormir se ve incrementada. La acción de nemuri proporciona una explicación biológica a la correlación observada en diversos estudios con modelos animales donde se observaba que animales que duermen más tras una infección muestran una tasa mayor de supervivencia.

?Aunque es una noción común que el sueño y la curación están fuertemente relacionados, nuestro estudio conecta directamente el sueño con el sistema inmunitario y proporciona una explicación potencial de cómo aumenta el sueño durante la enfermedad?, señala Amita Sehgal, profesora en la Universidad de Pensilvania y directora del trabajo.

Si bien el estudio se ha realizado en Drosophila, los investigadores señalan que podría tener también gran repercusión en humanos. Nemuri codifica para un péptido antimicrobiano, de los cuales las personas sintetizamos más de 100 tipos diferentes. La actividad de los péptidos antimicrobianos y algunas citoquinas del sistema inmunitario está interrelacionada. Ambos pueden influir en la producción del otro. Por otra parte, citoquinas como la interleucina 1 pueden funcionar como un péptido antimicrobiano y promover el sueño en ciertas ocasiones.

El equipo considera que nemuri puede ser una conexión molecular entre el sueño y el sistema inmunitario.  ?La proteína nemuri dirige de forma genuina el sueño en condiciones en las que se necesita dormir mucho como cuando estamos enfermos?, señala Hirofumi Toda, investigador posdoctoral en el laboratorio de Sehgal. ?En la siguiente fase de nuestro trabajo planeamos investigar el mecanismo por el que nemuri dirige el sueño?.
febrero 26/2019 (revistageneticamedica.com)

Referencia:

Toda H, et al. A sleep-inducing gene, nemuri, links sleep and immune function in Drosophila. Science. 2019.

Un equipo de científicos ha demostrado que las células B, pese a que son importantes para ayudar al sistema inmunológico a combatir los patógenos, pueden dañar el sistema nervioso en la esclerosis múltiple.

En los últimos años, ciertas células inmunitarias, las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), han estado recibiendo una atención creciente en este contexto. Funcionan como un importante mecanismo de control en el sistema inmunitario y se aseguran de que las reacciones inmunológicas no se vuelvan excesivas, pero en el caso de la esclerosis múltiple, estos controles en el sistema nervioso parecen fallar en parte.

Los investigadores utilizaron un modelo de ratón de encefalomielitis experimental autoinmune. Extrajeron las MDSC del tejido meníngeo y luego observaron un aumento en la acumulación de células B. Al mismo tiempo, se produjeron inflamaciones y lesiones desencadenadas por el elevado número de células B en el tejido nervioso. Este fenómeno no ocurrió cuando estaban presentes suficientes MDSC para controlar el número de células B. El estudio se publica en  Nat Immunol 2018.
febrero 26/2019 (neurologia.com)

El trabajo, desarrollado por el grupo de Problemas Inversos, Optimización y Aprendizaje Automático de la Universidad de Oviedo, en colaboración con personal médico del Servicio de Anatomía Patológica del HUCA y personal investigador de la Universidad suiza de Berna, supone un avance en la predicción del grado histológico y el riesgo de metástasis ganglionar en cáncer de mama triplemente negativo. Los resultados han sido publicados en The Journal of Medical Informatics and Decision Making.

Para el desarrollo del estudio han trabajado con una base de datos clínicos y patológicos de 102 pacientes diagnosticadas con cáncer de mama triple negativo, es decir, en el que el crecimiento del tumor no está estimulado por receptores de estrógeno, receptores de progesterona ni por el receptor de factor de crecimiento epidérmico, y, por tanto, son tumores que no responden bien al tratamiento con hormonoterapia.

Se calcula que más del 10 % de los tumores de mama son triplemente negativos, según explica Juan Luis Fernández, coordinador del grupo de Problemas Inversos y uno de los coautores de la investigación.

Para el desarrollo del ensayo, este grupo elaboró diferentes modelos matemáticos, basados en técnicas de inteligencia artificial para facilitar la predicción del grado histológico y el riesgo de desarrollo de metástasis ganglionar en el momento del diagnóstico.

?El estudio del grado histológico, que realizan los médicos patólogos, posee una gran importancia para determinar cuál es el protocolo de tratamiento adecuado, ya que consiste en ver la diferencia entre las células del tumor y las células sanas del mismo tejido, y determinar la posible velocidad de su desarrollo?, ha indicado Juan Luis Fernández. Para ello se suele recurrir al método de Scarff-Bloom-Richardson, que utiliza diferentes variables cuya determinación es un tanto laboriosa, según este investigador.

Robot biomédico

Para simplificar el proceso y facilitar la toma de decisiones en cuanto a clasificación y pronóstico del tumor y determinación del tratamiento, el grupo de Problemas Inversos diseñó un robot biomédico combinando seis variables, ?con las que conseguimos predecir el grado histológico con un 94 % de exactitud?, indica Fernández. Dos de esas variables están relacionadas con el consumo de anticonceptivos orales y la talla del tumor, mientras que las otras cuatro son variables inmunohistoquímicas utilizadas por los patólogos.

Así han visto que el consumo nulo de anticonceptivos orales se asocia con menor grado histológico y mejor pronóstico. ?También aparece una relación interesante con las proteínas Ki67, ColA11 y p53, así como con la edad a la hora del diagnóstico?.

Los investigadores analizaron también el riesgo de metástasis ganglionar, encontrando que las variables más importantes son la invasión vascular y perineural, junto a la talla del tumor, la edad y la historia familiar, una combinación de variables con la que se consiguió un 85 % de exactitud. ?Además, los dos problemas de predicción analizados parecen estar conectados?. La utilización de estos métodos basados en la inteligencia artificial permite el diseño y uso de robots biomédicos que ?facilitarán el diagnóstico, ayudando a los médicos y aligerando el proceso?, señala el profesor de la Universidad de Oviedo.

?Trabajamos con técnicas matemáticas que nos permiten el análisis y la modelización, para establecer redes y variables discriminatorias asociadas que sirven para predecir un problema y resolverlo con una exactitud elevada?, indica Fernández, quien destaca además que los robots aprenden de una forma dinámica ?a medida que contamos con datos de más pacientes, de modo que si en su alimentación intervienen diferentes hospitales con el mismo protocolo de actuación, se genera una especie de aprendizaje federado?. Estos métodos, según Fernández, mejoran ?el diagnóstico de cualquier especialista en el sentido de que se capturan relaciones implícitas que la mente humana no puede captar?.