AHCY, una proteína sensor del metabolismo de nutrientes, es un activador directo de genes implicados en la proliferación de las células madre embrionarias. Así concluye un estudio que abre la puerta al diagnóstico

Cuando un óvulo y un espermatozoide se unen, comienza un complejo proceso de división celular que dará lugar a un nuevo ser vivo. De hecho, todas las células del organismo proceden de células madre embrionarias que deben dividirse de forma controlada y precisa para formar los órganos y tejidos del embrión.

Sin embargo, todavía quedan muchas preguntas sin resolver: cómo las células madre logran controlar ese proceso de división acelerado sin descontrolarse, qué les ocurre a las células tumorales, y cómo la velocidad de división se adecua a las provisiones energéticas y moleculares de que disponen en cada momento.

Los científicos han descrito una función desconocida de la proteína AHCY que regula la activación de genes en las células madre embrionarias

Ahora, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) han identificado un mecanismo molecular que regula la velocidad de división de las células madre. Su descubrimiento podría tener una importante repercusión en la infertilidad.

En concreto, los científicos han descrito en el artículo publicado en Science Advances una función hasta ahora desconocida de una proteína, llamada AHCY, que regula de forma directa la activación de genes en las células madre embrionarias.

?Hemos logrado obtener una fotografía del proteoma ?conjunto de proteínas asociado al ADN? de las células madre embrionarias, que desvela muchos datos inesperados?, explica Sergio Aranda, primer autor del estudio.

Los expertos combinaron herramientas moleculares, celulares y computacionales para descubrir qué proteínas están unidas al genoma de las células madre embrionarias. ?Por ejemplo, descubrimos la presencia de ciertas enzimas del metabolismo, entre ellas AHCY, asociadas directamente a la regulación de genes?, añade.

Embrión de ratón a día E4.5 antes de implantarse en el útero de la madre.

Aplicaciones del estudio

Estos nuevos hallazgos no solo establecen AHCY como un regulador de la activación de genes, sino que sugieren una asociación molecular directa entre el metabolismo de nutrientes, la regulación genómica y el control de la velocidad de división de las células madre pluripotentes durante el desarrollo embrionario, y posiblemente en células tumorales.

La proteína AHCY en humanos tiene una función irreemplazable, como apuntan resultados preliminares del laboratorio

?La presencia de nutrientes es esencial para el crecimiento correcto del embrión. Hemos identificado a nivel molecular cómo se establece esta relación entre disponibilidad de nutrientes y control de la velocidad de división de las células madre embrionarias?, añade Luciano Di Croce,  profesor investigador ICREA y colíder del estudio.

Los resultados de este trabajo podrían tener una importante repercusión en la investigación de la infertilidad, ya que la proteína AHCY en humanos tiene una función irreemplazable, como apuntan resultados preliminares del laboratorio.

?Ahora queremos investigar si existe una asociación entre AHCY y defectos durante la gestación embrionaria en humanos. De esta forma podríamos ofrecer herramientas para el diagnóstico molecular y la predicción de posibles problemas de fertilidad en humanos?, concluye Aranda.

marzo 10/ 2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Aranda S, Alcaine-Colet A, Blanco E, Borràs E, Caillot C, Sabidó E, Di Croce L. ?Chromatin capture links the metabolic enzyme AHCY to stem cell proliferation?. Science Advances, 5:eaav2448 (2019).

La investigación ha recibido el apoyo del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad para el partnership con el EMBL, Centro de Excelencia Severo Ochoa, el programa CERCA/Generalitat de Catalunya, la Secretaría de Universidades e Investigación de la Consejería de Economía y Conocimiento de la Generalitat de Catalunya, y el Lady Tata Memorial Trust. La Unidad de Proteómica del CRG/UPF es miembro del consorcio ProteoRed PRB3, que cuenta con el apoyo de la ayuda PT17/0019 del PE I+D+i 2013-2016 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), FEDER, y la Secretaría de Universidades e Investigación de la Consejería de Economía y Conocimiento de la Generalitat de Catalunya (2017SGR595). El laboratorio de Di Croce recibe apoyo a través de ayudas del Ministerio de Educación y Ciencia (BFU2016-75008-P), el AGAUR, La Marató de TV3, y el programa europeo Horizon2020 de investigación e innovación, bajo el convenio de ayuda núm. 823839.

Pocos ancianos son sometidos a exámenes para ver si muestran signos de confusión o de pérdida de memoria durante sus visitas médicas de rutina, según un informe de la Asociación del Mal de Alzheimer que plantea interrogantes acerca de cómo detectar esa enfermedad.

La mitad de los ancianos consultados en un informe dado a conocer el martes dijeron haber tocado alguna vez el tema con sus médicos y menos de una tercera parte afirmó haber sido sometido a exámenes para detectar problemas cognitivos, que pueden ser un síntoma de Alzheimer.

Solo el 16% dijo que es sometido a evaluaciones cognitivas.

Muchos ancianos dicen que notan cambios en sus facultades mentales, pero ?la mayor parte de las veces esperan que el médico plantee el tema?, indicó la portavoz de la Asociación de Alzheimer Joanne Pike.

¿POR QUÉ ES IMPORTANTE?

Unos 50 millones de personas tienen demencia en todo el mundo, y el Alzheimer es la manifestación más frecuente. El mal germina en el cerebro por décadas antes de que los síntomas se hagan visibles. No tiene cura. Los tratamientos de hoy solo alivian los síntomas, sin impedir el progreso de la enfermedad.

 De todos modos, es importante estar pendiente de los indicios de una declinación de las facultades mentales. Es normal que, con el correr de los años, surjan problemas con la memoria y la gente se olvide de donde dejó las llaves. Pero deterioros más importantes de la memoria, las facultades cognitivas y el comportamiento requieren atención médica.

Esos síntomas pueden ser producto de cosas tratables, como apnea del sueño, depresión o reacción a algún medicamento.

Pero si alguien está desarrollando una demencia, detectar los síntomas tempranamente puede ayudar a planificar un tratamiento y da la posibilidad de participar en estudios de nuevos tratamientos, de acuerdo con Pike.

¿EN QUÉ CONSISTE UNA EVALUACIÓN COGNITIVA?

Los médicos buscan por síntomas de algún impedimento al revisar al paciente, le preguntan si percibe algún cambio y también le preguntan a cualquier acompañante si tiene alguna inquietud.

Acto seguido el médico puede hacer una prueba, como pedirle al paciente que recuerde una lista corta de palabras o que dibuje un reloj que marca determinada hora.

Pruebas escritas a menudo revelan déficits sutiles, pero son demasiado simplistas como para descartar problemas en personas que funcionan al máximo. Al mismo tiempo, una puntuación baja tampoco implica que haya un problema realmente. Para llegar a esa conclusión hacen falta exámenes más sofisticados.

¿POR QUÉ NO TODOS LOS PACIENTES SON SOMETIDOS A EXÁMENES?

Este tipo de exámenes generalmente no son un requisito. Y a menudo una persona es sometida a una prueba cognitiva sin que se dé cuenta, de acuerdo con la doctora Sumi Sexton, de la Facultad de Medicina de la Universidad Georgetown, editora de la revista American Family Physician y quien no participó en el estudio.

La conversación con el médico puede indicar que el paciente es una persona activa, que se maneja bien. O el médico puede darse cuenta de que el paciente está tomando medicinas que le generan déficits cognitivos y cambia de medicina. Luego espera a ver si eso resuelve los problemas antes de buscar otras posibles causas.

?Todos estamos pendientes de los problemas con la memoria?, dijo Sexton, añadiendo que el hecho de que no se hagan muchos exámenes responde en parte a que las charlas sobre ese tema toman tiempo y los consultorios están cada vez más atestados.

Además, a los pacientes les cuesta plantear el tema, como dice Jim Gulley, de 69 años y a quien se le diagnosticó principios de Alzheimer en el 2015. Cuenta que marcó la casilla de ?problemas de memoria? en el formulario que debe llenar todo paciente, pero luego lo tachó. Su médico de años, no obstante, insistió en hablar del tema.

?Estaba asustado, sin duda?, dijo Gulley, de Penfield, estado de Nueva York. Su padre tuvo demencia y él sabe que ?el estigma no ha desaparecido?.

Gulley dice que comentó la diagnosis en su iglesia y que recibió mucha ayuda. Otros ancianos le preguntaron cómo se determina si algo no funciona. Ahora aconseja a la gente que hable con su médico.

marzo 10/ 2019  (AP) ? Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .

 Investigadores de la Universidad de La Rioja y otros centros europeos han diseñado moléculas que imitan a las que se encuentran de forma específica en los tumores, pero en este caso el sistema inmunitario las reconoce mejor como malignas, lo que facilita su ataque. El ensayo se ha realizado en ratones mediante el cambio de un átomo de oxígeno por otro de azufre en las moléculas.

Un equipo científico internacional, liderado por la Universidad de La Rioja, ha logrado diseñar nuevas moléculas ?mediante el cambio de un átomo de oxígeno por otro de azufre? que aumentan la respuesta inmune contra el cáncer en ratones, al ?enseñar? al sistema inmunitario de estos animales a reconocer el tumor y combatirlo.

Estas moléculas ?enseñan? al sistema inmunitario de ratones a reconocer el tumor y combatirlo

Este avance en el desarrollo de vacunas terapéuticas contra el cáncer, ensayadas de momento en el laboratorio, ha sido publicado en el Journal of the American Chemical Society.

Los autores han diseñado un tipo de molécula (llamada glicopéptido) que imita a las encontradas de forma específica en tumores. Es más fácil de reconocer como maligna que las que existen de forma natural en los tumores, por lo que enseña al sistema inmunitario a reconocer el cáncer y atacarlo.

De esta manera, actúa como una vacuna terapéutica. Es decir, funciona como un fármaco que identifica el tumor en sus primeras fases de formación y evitar su expansión.

La activación del propio sistema de defensa del paciente es la base de la inmunoterapia, una de las estrategias más prometedoras para combatir el cáncer. El objetivo final de estas vacunas terapéuticas es instruir al sistema inmunológico del paciente para que identifique y destruya las células cancerosas sin afectar a las sanas. Con este nuevo hallazgo los científicos han demostrado que es posible hacerlo de forma muy eficaz.

?Para lograr esta eficacia ?explica uno de los autores, Francisco Corazana? hemos modificado el glicopéptido (que actúa como un antígeno) sustituyendo uno de los átomos de oxígeno puente entre el carbohidrato y el péptido, por un átomo de azufre. Éste es más difícil de descomponer por las enzimas del organismo, por lo que resiste más tiempo en el ratón y desencadena una mayor respuesta inmune?.

En un glicopéptido (antígeno) se han sustituido uno de los átomos de oxígeno por otro de azufre

Vacuna terapéutica

La vacuna consiste en inmovilizar cientos de copias de este glicopéptido de diseño en la superficie de nanopartículas de oro, que por su minúsculo tamaño llegan mejor a las células del sistema inmune y, por las características de este metal noble, no generan reacción del organismo contra ellas.

Las pruebas realizadas en ratones con este material muestran que la potencial vacuna induce una respuesta inmunitaria fuerte y específica dirigida contra los antígenos asociados al tumor, lo que demuestra que las células del sistema inmunitario han sido instruidas correctamente.

Estos avances han sido posibles gracias a la colaboración de varios grupos de investigación. En concreto, Francisco Corzana y sus colaboradores de la Universidad de La Rioja son expertos en el diseño de nuevos glicopéptidos y han sido los responsables del desarrollo y la síntesis del potente antígeno.

Por su parte, el equipo del Instituto Italiano de Tecnología (IIT) de Lecce (Italia) ha preparado las nanopartículas de oro a medida y las ha recubierto con moléculas del glicopéptido. Finalmente, la vacuna ha sido probada en ratones en el Instituto de Medicina Molecular de Lisboa (Portugal).

marzo 10/ 2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Ismael Compañón, Francisco Corzana et al. “Structure-Based Design of Potent Tumor-Associated Antigens: Modulation of Peptide Presentation by Single-Atom O/S or O/Se Substitutions at the Glycosidic Linkage“. Journal of the American Chemical Society, 2019.

Trabajo llevado a cabo por los grupos de investigación de la Universidad de La Rioja ?Bioconjugación de proteínas? (BioLink), liderado por Francisco Corzana, y ?Química Biológica? (QuiBi), dirigido por Alberto Avenoza y Jesús M. Peregrina; junto a colegas italianos y portugueses.

El Ministerio de Salud de Japón otorgó recientemente  permiso para la primera prueba clínica del mundo con células madre cultivadas artificialmente para el tratamiento de una enfermedad de la córnea que causa disminución de la visión.

La prueba, que utiliza células madre pluripotentes inducidas (iPS), será realizada por investigadores de la Universidad de Osaka. Se aplicará en cuatro pacientes adultos que sufren de la enfermedad de córnea que causa reducción de la visión, con el trasplante de una capa de 0,05 milímetros de tejido cultivado de células iPS.

El equipo de investigadores planea llevar a cabo el primer trasplante en junio e intentará hacer que la operación sea accesible para uso práctico en los próximos cinco o seis años. El Ministerio de Salud ha solicitado más documentos que expliquen la prueba en detalle antes de su realización. Con el cultivo artificial, las células iPS pueden crecer en cualquier tipo de tejido del cuerpo. Las células fueron desarrolladas por Shinya Yamanaka en la Universidad de Kyoto, quien ganó el Premio Nobel en Medicina en 2012 por el logro.

marzo 10/ 2019  (Xinhua) — Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .

El equipo de investigación de enfermedades neurodegenerativas del Instituto de Investigación Vall d?Hebron ha diseñado el primer ratón con neuromelanina en el cerebro, un pigmento relacionado con el párkinson que solo acumulan los humanos. El nuevo modelo animal podría mejorar el diagnóstico y el tratamiento de esta patología.

Si uno cortase un cerebro humano por la mitad, se daría cuenta a simple vista de por qué la sustancia negra recibe este nombre. Hace un siglo, el ruso Konstantin Tretiakoff fue el primero en asociar la pérdida selectiva de neuronas pigmentadas en esta región con la enfermedad de Parkinson.

La degeneración de estas neuronas, que producen dopamina, impacta en el córtex motor y dificulta el control de los movimientos voluntarios. Esto provoca los síntomas de rigidez muscular, ralentización motora y temblores de la patología.

Ahora, el testimonio de su color puede escribir un nuevo relato en la investigación del párkinson.

La edad es factor de riesgo por acumulación

A partir de los tres años, el cerebro humano acumula un pigmento ?similar al que produce la piel cuando se tuesta al sol?, que lo va oscureciendo sin que el mecanismo de reciclaje de las células pueda hacer nada para eliminarlo.

A pesar de la asociación entre la neuromelanina, la sustancia negra y el párkinson, nunca se había investigado el rol del pigmento en la enfermedad

?La neuromelanina es un marcador de la edad biológica de tu cerebro?, asevera Miquel Vila, profesor de investigación ICREA en el Instituto de Investigación Vall d?Hebron (VHIR, por sus siglas en catalán).

El cerebro humano es el único que la acumula y tiene predilección por pintar las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, de ahí su nombre. Cuando sobrepasa un umbral, aparecen las primeras disfunciones del párkinson, cuyo factor de riesgo principal es la edad.

A pesar de la asociación entre la neuromelanina, la sustancia negra y el párkinson, nunca se había investigado el rol del pigmento en la enfermedad porque los animales de laboratorio no la acumulan en las mismas cantidades.

El equipo de enfermedades neurodegenerativas que lidera Vila presenta en la revista Nature Communications la primera rata con neuromelanina en su cerebro y demuestra la predilección del pigmento por las neuronas de la sustancia negra y su correlación con el párkinson, que había observado Tretiakoff.

El umbral patológico

Este roedor abre una nueva vía para determinar el umbral patológico de neuromelanina que permitiría mejorar en humanos el diagnóstico de párkinson, e incluso adelantarse a la pérdida neuronal.

Los resultados también pueden contribuir a terapias novedosas que logren limpiar el cerebro de pigmento para rejuvenecerlo, activando un factor implicado en el mecanismo de reciclaje celular, que ya ha funcionado en ratones.

Los resultados pueden contribuir a terapias novedosas que logren limpiar el cerebro de pigmento

?Es sorprendente que la neuromelanina nunca se haya tenido en cuenta a nivel experimental?, comenta Vila. El investigador ha inyectado una enzima en la sustancia negra del ratón que contribuye a la producción del pigmento.

Por ahora, los científicos desconocen porqué el cerebro genera neuromelanina, pero sospechan que su síntesis no sería perjudicial en sí misma. Es más, incluso podría llegar a ser beneficiosa al proteger la célula de la dopamina que no consigue transmitir la señal neuronal y se queda merodeando en el citoplasma, alrededor del núcleo.

El ratón diseñado por el equipo de Vila es el primer paso para entender mejor el rol de la neuromelanina en el proceso de la neurodegeneración del párkinson, una enfermedad que solo afecta a humanos.

marzo 10/ 2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Carballo-Carbajal I, Laguna A, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bové T, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Peñuelas N, Torra A, Rodriguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E, Vila M. Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson?s disease pathogenesis. Nature Communications (2019)