Una investigación ha aplicado un nuevo método de valoración de la conectividad cerebral en reposo para mostrar cómo estas alteraciones, características del trastorno obsesivo-compulsivo, aparecen de hecho en cualquier región de la corteza cerebral.

El hallazgo más novedoso del estudio, realizado a 160 pacientes adultos con trastorno obsesivo-compulsivo diagnosticado al menos un año antes, ha sido observar que la disfunción de conectividad entre cada región cortical se manifiesta preferentemente en relación con grupos de neuronas situados a distancias variables. Así, por ejemplo, estos pacientes mostraban disminuciones de conectividad entre la parte más anterior de la corteza orbitofrontal y regiones de su entorno más inmediato, mientras que la parte posterior de la misma corteza mostró una conectividad disminuida con cortezas más alejadas.

Asimismo, todas las cortezas sensoriales primarias (somatosensorial, visual, auditiva, gustativa y olfativa) mostraron disminuciones de conectividad tanto con grupos neuronales próximos como alejados. Este hecho podría explicar la presencia de pensamientos intrusos (absurdos y no deseados) en esta población de pacientes como consecuencia de un filtrado sensorial ineficiente, que no permitiría descartar aquellos estímulos irrelevantes.
El trabajo abre la vía de nuevas posibilidades terapéuticas para el trastorno obsesivo-compulsivo basadas en la neuromodulación inhibitoria de aquellas regiones corticales con un mayor número de conexiones. El estudio se publica en Cereb Cortex 2019.
marzo 28/2019 (neurologia.com)

Por primera vez, el equipo de investigadores del Laboratorio de Investigación Aplicad a las Neurociencias (LIAN) del Fleni y el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), logró la aplicación de inteligencia artificial a la detección de la diferenciación de células madre en periodos ultra precoces. Esto podría permitir en un futuro cercano la detección automática de diferentes funciones celulares, según la investigación publicada en la revista científica Sterm Cell Reports.

Las células madre pluripotentes tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula adulta del cuerpo humano. Identificar esta diferenciación puede llevar muchas horas y costosos procedimientos. Con este hallazgo, es posible hacerlo en tan solo una hora y solamente con una foto en un microscopio.

Inteligencia Artificial y aprendizaje profundo

La inteligencia artificial (IA) registró importantes avances en los últimos años. Nuevos hardware con capacidades de cálculo ampliadas y nuevo software para una aplicación más simple de algoritmos complejos permiten ahora aplicar poderosas predicciones en numerosos campos.

El aprendizaje profundo o deep learning es un modo específico de aprendizaje de las máquinas. En este caso, este aprendizaje se realiza a través de una red neuronal, es decir, algoritmos que tratan de imitar la manera en que funciona el cerebro y aprender de la experiencia.

?La inteligencia artificial está cambiando cada aspecto de nuestras vidas. En el área de biología celular, estamos viviendo una nueva etapa en la aplicación rutinaria del aprendizaje profundo. Y tenemos que estar preparados?, apuntó el doctor Santiago Miriuka, autor principal e investigador independiente del CONICET.

La investigación

Para el estudio, células madre pluripotentes murinas fueron inducidas a diferenciarse en células similares a la del epiblasto, un tipo de célula similar a la que emerge bien temprano durante el desarrollo embrionario. Apenas 30 minutos después del inicio, las redes neuronales pudieron predecir qué imágenes contenían células a las que se había inducido a la diferenciación. Una hora después del comienzo de la diferenciación, las predicciones eran correctas en más del 99 % de los casos. ?Estamos sorprendidos con la precisión que alcanzan estos modelos?, apunta Miriuka.

Según Ariel Waisman, becario postdoctoral del CONICET y primer autor de esta publicación, el objetivo era clasificar qué imágenes correspondían a células que se estaban diferenciando y cuáles a células no diferenciadas. ?Si se miran estas células se reconocen cambios sutiles después de algunas horas, en particular si se está entrenado en el trabajo con estas células. Pero queríamos ver si podía hacerlo un algoritmo de aprendizaje profundo y cuán rápido podía reconocer esos cambios?, señala.

En miras de aplicar las células madre a la terapia van a tener que existir muchos controles de calidad. ?Para eso se necesita un mecanismo de control del estado de las células. De la misma manera, que le puedo enseñar a la computadora a reconocer células madre de células que se están diferenciando, también puedo enseñarle a reconocer cuándo un cultivo tiene algún problema, o si cuenta con buena salud. La importancia es que quita la subjetividad al estudio de la morfología de las células?, sostiene.

Los investigadores comenzaron a probar con periodos más largos, ya que el experimento inicial tenía como objetivo detectar la diferenciación después de 12 o 24 horas. Pero una vez que descubrieron el excelente desempeño del algoritmo, lo intentaron con períodos más cortos. ?Finalmente notamos que el algoritmo podía detectar cambios sutiles en apenas 20-30 minutos?, afirma Waisman.

Y agrega: ?Los algoritmos que utilizamos son similares a los que utiliza Facebook para reconocer rostros y etiquetarlos automáticamente?.

Aplicaciones a futuro

En cuanto a los beneficios de la utilización de IA en células madre, Miriuka expresa que ?la capacidad de encontrar cambios morfológicos mínimos en una imagen simple de microscopía es un salto cualitativo. Con costo cero, ahorras tiempo porque no tienes que realizar un ensayo que involucre horas de trabajo y la capacidad de distinción es altísima. Permite que se acople a lo que probablemente venga en un futuro muy cercano, la automatización de los experimentos?.

Esto hace que las perspectivas de este tipo de análisis sean enormes. ?Hay que pensar que no hay ninguna complejidad: apenas una imagen tomada pocos minutos después del estímulo con un simple microscopio de luz transmitida?, concluye Miriuka.

La idea es que se puedan entrenar las redes neuronales para que aprendan los cambios en la morfología de las células y luego programar una respuesta automática una vez que esos cambios son detectados. De esta forma, se podría lograr en el futuro cercano la detección automática de apoptosis (muerte celular programada), crecimiento celular, contaminación, salud celular en general e incluso de la expresión de los marcadores en las células.
marzo 28/2019 (dicyt.com)

Es sabido que las personas obesas y con diabetes mellitus tipo 2 son más propensas a contraer enfermedades infecciosas, pues ambos estados afectan al sistema inmunológico, lo que abre el camino hacia un mayor riesgo de sufrir infecciones. Pero lo que no se sabía era cuál sería el mecanismo inherente a esta merma de las defensas del sistema inmunológico en obesos y diabéticos.

Ahora, en el marco de un estudio realizado en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, se ha demostrado que la mayor propensión de obesos y diabéticos tipo 2 a contraer enfermedades infecciosas está relacionada con alteraciones en los neutrófilos, un tipo de leucocitos. Son células que forman parte del sistema inmunológico y de la respuesta inflamatoria, y son las primeras que reaccionan ante la presencia de un agente invasor en el organismo.

Este trabajo, cuyos resultados se publicaron en Scientific Reports, del grupo Nature, es producto del proyecto doctoral del bioquímico Wilson Mitsuo Tatagiba Kuwabara y se realizó bajo la supervisión de la bióloga Tatiana Carolina Alba-Loureiro, actualmente en la Universidade Cruzeiro do Sul (Unicsul).

Este estudio se realizó en el ICB-USP, en el antiguo laboratorio del profesor Rui Curi, quien actualmente trabaja en el Instituto Butantan y en la Unicsul.

?El trabajo del Wilson Kuwabara tiene una gran relevancia, pues demuestra que las condiciones de resistencia a la insulina, lo que denominamos síndrome metabólico, están ligadas a una alteración importante en los neutrófilos. Indica también que esta alteración puede estar en el origen de la susceptibilidad que los obesos y los diabéticos tipo 2 muestran con relación a los procesos infecciosos”, dijo Curi.

Kuwabara recuerda que hasta ahora no se conocía el mecanismo por el cual los obesos y los diabéticos se encuentran más vulnerables al agravamiento de las enfermedades infecciosas. ?Encontramos la respuesta al investigar en los neutrófilos qué sucede con la proteína receptora de membrana TLR4 cuando ésta reconoce a la toxina LPS de los patógenos invasores?, dijo.

Los receptores tipo Toll (del inglés toll-like receptors, o TLR) constituyen una familia de proteínas que forman parte de las células del sistema inmunológico. Un mecanismo que lleva a las células del sistema inmunológico a desarrollar una menor capacidad de combatir a los microorganismos es la activación perjudicada del TLR4.

“El TLR4 es un receptor de membrana, es decir que existe en la membrana externa de la mayoría de las células del organismo. Pero su rol principal se activa en las células del sistema inmunológico. Al entrar en contacto con patógenos invasores, el TLR4 desencadena la respuesta inmunitaria del organismo”, dijo Kuwabara.

El TLR4 se activa cuando entra en contacto con bacterias gramnegativas. Más específicamente, la activación del TLR4 se produce cuando éste reconoce en la membrana externa de las bacterias gramnegativas una toxina llamada lipopolisacárido (LPS). Cuando esto sucede, el TLR4 le indica al organismo que debe aumentar la producción de sustancias inflamatorias y ayuda así en el combate contra los microorganismos invasores. El LPS es una endotoxina soluble y puede también hallársela en el torrente sanguíneo de las personas infectadas.

Las bacterias gramnegativas se ubican entre las principales causas de enfermedades tales como la clamidiasis, la brucelosis, la salmonelosis, la meningitis, el cólera, la sífilis y la peste bubónica, entre muchas otras enfermedades infecciosas graves.

Este estudio formó parte del proyecto que contó con una ayuda regular de la FAPESP denominado ?El rol de los neutrófilos en la respuesta inflamatoria ante la diabetes mellitus tipo 2. Un estudio de los mecanismos celulares y moleculares?, coordinado por la profesora Tatiana Alba-Loureiro, y también estuvo asociado al Proyecto Temático ?Los mecanismos celulares y moleculares implicados en la resistencia a la insulina y en la inflamación en ratas Wistar obesas y Goto-Kakizaki delgadas. Causas y asociaciones con la dieta y el ejercicio físico?, coordinado por Curi.

Kuwabara actualmente es posdoctorando en el ICB-USP bajo la supervisión del profesor José Cipolla Neto y con beca de la FAPESP -Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo.

Modelos experimentales

Para entender qué sucede con la activación del TLR4 en personas obesas y en diabéticos tipo 2, Kuwabara realizó experimentos con dos modelos experimentales distintos: con ratas del linaje Goto-Kakizaki y con ratas Wistar.

El linaje Goto-Kakizaki se seleccionó en Japón en la década de 1970 para el estudio de la diabetes. Las ratas Goto-Kakizaki presentan naturalmente todos los síntomas clásicos de la diabetes mellitus tipo 2, tales como resistencia a la insulina, hiperglucemia en ayuno, hiperinsulinemia y aumento de los niveles de triglicéridos y de colesterol plasmáticos. Estas ratas se importaron especialmente para el experimento realizado en el ICB-USP y son las únicas representantes del linaje Goto-Kakizaki en Brasil.

El segundo modelo del estudio se realizó con ratas Wistar, un linaje común utilizado en laboratorios. Éstas se alimentaron durante ocho semanas con una dieta rica en grasas (el 60 % de la energía proveniente de grasa) o con una dieta de control. Se utilizaron al menos ocho animales en cada modelo del experimento.

Al cabo de las ocho semanas de dieta de engorde, las ratas Wistar estaban obesas, con acumulación de grasa hepática, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e inflamación.

A los efectos de evaluar la respuesta neutrofílica al LPS, se procedió a la instilación intratraqueal de LPS en las ratas de los modelos para obesidad y diabetes tipo 2. Se dispusieron cánulas en las tráqueas de cada una de las ratas y, con una jeringa, se les inyectó una solución con LPS directamente en sus pulmones.

Al cabo de seis horas, se sacrificó a las ratas para determinar la reacción del sistema inmunológico de cada grupo ante la instilación de LPS. En ese momento se extrajeron muestras de sangre de cada animal, como así también se efectuó un lavado broncoalveolar para la recolección de los neutrófilos de ese ambiente inflamatorio.

Para evaluar la respuesta de neutrófilos al LPS, se procedió al conteo de neutrófilos en el contenido del lavado broncoalveolar de los distintos grupos, como así también a la determinación de citocinas y quimiocinas, y se analizó la actividad de la enzima mieloperoxidasa (MPO), marcadora de la presencia de neutrófilos.

Se constató que la instilación intratraqueal de LPS promovió la migración de neutrófilos hacia los pulmones. La cantidad de neutrófilos extraídos durante el lavado broncoalveolar fue menor en las ratas obesas y en las ratas Goto-Kakizaki que en el grupo de control. De igual modo, las ratas Goto-Kakizaki y las ratas obesas mostraron una menor actividad de MPO y menor producción de citocinas proinflamatorias en comparación con el grupo de control.

“Luego del estímulo con LPS, se observó una menor viabilidad en neutrófilos extraídos de las ratas Goto-Kakizaki. En comparación con la de los animales del grupo de control, los neutrófilos de la sangre de las ratas Goto-Kakizaki exhibieron una mayor tasa de muerte, representada por la pérdida de integridad de la membrana celular y el aumento del contenido de caspasa-3 escindida, la proteína que desencadena la muerte celular?, dijo Kuwabara.

“Con relación a las ratas obesas, notamos que sus neutrófilos estaban más susceptibles a la muerte celular incluso cuando todavía se encontraban en la sangre, por ende, antes de migrar hacia los pulmones para combatir la inflamación que provocó la instilación de LPS”, dijo.

El investigador explica que los datos demuestran que la respuesta al LPS de los neutrófilos de los grupos Goto-Kakizaki y obesos apareció perjudicada, es decir que son tolerantes al LPS. ?Esta tolerancia puede ser la explicación de las mayores tasas de muerte en individuos obesos y diabéticos como consecuencia de infecciones por bacterias?, dijo Kuwabara.

La razón bioquímica

De acuerdo con el profesor Curi, este trabajo es importante, pues se logró demostrar que los neutrófilos de las ratas obesas y de las ratas diabéticas aparecen en un nivel más elevado de proceso inflamatorio.

?De esta forma, cuando los neutrófilos entran en contacto con bacterias, no logran reaccionar con eficacia a tales agentes. Así es como se instala el proceso infeccioso?, dijo.

El TLR4 es un receptor esencial para la respuesta inmunitaria innata, y la pérdida de su capacidad de activación compromete el proceso inflamatorio y la respuesta infecciosa.

“Ahora conocemos la razón bioquímica por la cual los obesos y los diabéticos son más propensos a desarrollar enfermedades. Se hacen necesarios nuevos estudios para dilucidar por qué el TLR4 es inactivado en los neutrófilos como se ha descrito?, dijo Curi.
marzo 28/2019 (dicyt.com)

A pesar de que en los últimos años se han logrado grandes avances en el tratamiento del cáncer, también han quedado demostrados los graves efectos secundarios que experimentan los pacientes. Entre ellos, la cardiotoxicidad producida por los tratamientos antineoplásicos es uno de los efectos secundarios más importantes, repercutiendo negativamente tanto en la calidad de vida como en la morbimortalidad.

Los investigadores del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), del grupo cardioCHUS del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, liderados por José Ramón González Juanatey, trabajan en la prevención o tratamiento de la cardiotoxicidad a través de terapias específicas. En un estudio reciente de Ricardo Lage e Isabel Moscoso y financiado por la Fundación Mutua Madrileña, han demostrado que la omentina disminuye el daño inducido por el docetaxel en cardiomiocitos, sugiriendo que los niveles de esta proteína podrían modular la tendencia al desarrollo de cardiotoxicidad en pacientes oncológicos.

Una adipoquina con efectos beneficios contra la inflamación

Si bien existe una sólida conciencia de la asociación entre la obesidad y la enfermedad cardiovascular, es menos conocida su asociación con el desarrollo de distintos tipos de cáncer y una mayor susceptibilidad a la toxicidad cardiaca. La omentina, cuyos niveles disminuyen con el sobrepeso y la obesidad, es una adipoquina (una proteína metabólicamente activa cuya síntesis tiene lugar en el adipocito y desempeñan función muy importante en la regulación de procesos metabólicos) con efectos beneficiosos en las respuestas inflamatorias, la homeostasis de glucosa y la enfermedad cerebro vascular. Niveles bajos de omentina, están relacionados con enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca e infarto agudo de miocardio.

Según explica Ricardo Lage, ?en el trabajo evaluamos los efectos del tratamiento con omentina frente a la toxicidad inducida por docetaxel, un fármaco ampliamente prescrito en el manejo del cáncer de mama y cuyo uso se ha asociado a problemas electrofisiológicos, isquémicos e insuficiencia cardiaca?.

Los investigadores han demostrado en este estudio que la omentina inhibe la muerte celular inducida por docetaxel. La pérdida de cardiomiocitos es uno de los determinantes principales en la progresión de la disfunción cardiaca. Aunque la omentina no logró reducir el estrés oxidativo inducido por el fármaco, si fue capaz de disminuir el estrés del retículo endoplásmico sugiriendo su posible papel cardioprotector frente a la toxicidad por este tipo de fármacos.

Implementar terapias dirigidas, en el objetivo

?Se trata de un estudio preliminar que ha de escalarse en pacientes. En primer lugar hemos de estudiar si el desarrollo de toxicidad en los pacientes está relacionado con los niveles de omentina y si estos están a su vez determinados por la obesidad? afirma Isabel Moscoso, última firmante del estudio. ?Localizar a los pacientes con mayor riesgo de cardiotoxicidad permitirá implementar terapias dirigidas a prevenirla y un manejo adecuado y personalizado del tratamiento oncológico?, detalla.

Actualmente, la atención cardiovascular se enfrenta a un cambio de paradigma, ya no se trata de evitar la cardiotoxicidad sino prevenirla o tratarla en un paciente con el tratamiento oncológico óptimo desarrollando terapias específicas basadas en el conocimiento mecanístico del daño cardiaco, de ahí este trabajo impulsado por el grupo del CIBERCV en el Hospital Clínico Universitario de Santiago.
marzo 28/2019 (dicyt.com)

Referencia bibliográfica

Omentin protects H9c2 cells against docetaxel cardiotoxicity. Lage R, Cebro-Márquez M, Rodríguez-Mañero M, González-Juanatey JR, Moscoso I. PLoS One. 2019 Feb 22;14(2):e0212782.

Un innovador estudio de la Universidad James Cook en Australia ha revelado nuevas pruebas de que comer pescado puede ayudar a prevenir el asma.

El profesor Andreas Lopata, del Instituto Australiano de Salud y Medicina Tropical de JCU (AITHM), participó en el estudio que evaluó a 642 personas que trabajaban en una fábrica de procesamiento de pescado en una pequeña aldea en Sudáfrica.

‘Alrededor de 334 millones de personas en todo el mundo padecen asma, y alrededor de un cuarto de millón de personas mueren cada año. En Australia, uno de cada nueve tiene asma (aproximadamente 2,7 millones), y entre los australianos indígenas esta tasa es casi el doble -explica Lopata-. La incidencia de asma casi se ha duplicado en los últimos 30 años y casi la mitad de los pacientes con asma no obtienen ningún beneficio de los medicamentos disponibles para tratarla. Por lo tanto, hay un interés creciente en las opciones de tratamiento sin medicamentos’, dijo.

En este sentido, el investigador recuerda que la teoría actual es que el drástico cambio en la dieta en todo el mundo está detrás del aumento de la enfermedad. ‘Hay un consumo creciente de lo que se conoce como ácido graso poliinsaturado (PUFA) n-6 que se encuentra en los aceites vegetales y una disminución en el consumo de PUFA n-3, que se encuentra principalmente en los aceites de pescados. En pocas palabras, ha habido un movimiento global del pescado fresco a la comida rápida’.

El profesor Lopata explica que se eligió para la prueba una aldea de pescadores porque tenía una población con un alto consumo de pescado y un estatus socioeconómico bajo, por lo que era probable que los aceites marinos de pescado y otros productos del mar fueran la fuente principal de n-3, en lugar de suplementos.

‘Encontramos que ciertos tipos de n-3 (de aceite de pescado) se asociaron significativamente con un menor riesgo de tener asma o síntomas similares al asma hasta en un 62%, mientras que un alto consumo de n-6 (de aceites vegetales) se asoció con un aumento del riesgo hasta en un 67 %’, dijo.

Ello supone más evidencia de la sospecha de la función inflamatoria de n-6 en el desarrollo de asma, y más evidencia de que n-3 dio una protección significativa.

‘Incluso si se tienen en cuenta los contaminantes como el mercurio que se encuentra en algunas poblaciones de peces, los beneficios de la ingesta de pescado y mariscos superan con creces los riesgos potenciales’, asegura el profesor Lopata, que señala que es necesario trabajar más sobre qué efectos tienen los tipos específicos de n-3 y cómo podría optimizarse su función beneficiosa, y sobre cómo minimizar los efectos negativos de n-6.
marzo 28/2019 (Europa Press)