El síndrome de Opitz C (OCS), una enfermedad rara que causa graves discapacidades físicas e intelectuales, tiene una base genética muy heterogénea que dificulta el diagnóstico médico y la intervención terapéutica, según confirma una nueva publicación de los profesores Daniel Grinberg, Susanna Balcells y Roser Urreizti, del Grupo de Genética Molecular Humana de la Universidad de Barcelona y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

El nuevo trabajo, publicado en la revista Expert Opinion on Orphan Drugs, concluye que esta enfermedad grave y extremadamente rara del neurodesarrollo podría considerarse como un auténtico ?síndrome privado? en cada paciente.

Descrita en el 1969 por el genetista John M. Opitz, esta dolencia ultrarrara ?con pocos casos diagnosticados en el mundo? presenta una gran variabilidad clínica con diferentes grado de severidad (trigonocefalia, discapacidad intelectual, retraso psicomotriz, etc.). Por ello, la sintomatología clínica de esta enfermedad se puede solapar con la de otras dolencias minoritarias similares (síndromes de Kleefstra, Kabuki, Bohring-Opitz, etc.).

Sin embargo, a pesar de compartir diversas manifestaciones clínicas, «esta enfermedad no muestra una base genética común a todos los afectados y su modelo de transmisión hereditaria es todavía desconocido», destacan los autores, que también son miembros del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD).

Tecnologías de secuenciación masiva para un diagnóstico genético preciso

Desde el año 2007, diversos genes han sido asociados con esta enfermedad -por ejemplo, ASXL1, CD96, ASXL3 y MAGEL2- de difícil diagnóstico por su amplio patrón clínico. En este contexto, las líneas de trabajo del Grupo de Genética Molecular Humana (UB-CIBERER-HSJD) -en el que participan también Raquel Rabionet y Laura Castilla- están ampliando el conocimiento de las bases genéticas de esta enfermedad sin posibilidades de tratamiento, diagnóstico prenatal o consejo genético hasta la actualidad.

«En este tipo de enfermedades ultrarraras, la aplicación de nuevas tecnologías de secuenciación masiva es un factor decisivo para facilitar el diagnóstico molecular de los pacientes y así poder avanzar en la exploración de aplicaciones terapéuticas», apuntan los expertos.

Opitz C: cuando el diagnóstico inicial es erróneo

En algunos casos, los pacientes afectados por este tipo enfermedades ultrarraras pueden recibir un diagnóstico inicial incompleto y demasiado genérico, que dificulta cualquier iniciativa de intervención terapéutica. Este es el caso de un estudio reciente con participación del Grupo de Genética Molecular Humana que ha identificado dos mutaciones en el gen PIGT en un paciente inicialmente diagnosticado con el síndrome de Opitz C.

Dicho estudio ha podido perfilar un diagnóstico molecular más preciso de la causa de la enfermedad real -con pocos casos citados en la literatura científica- que afectaba a este paciente, considerado en un primer momento como Optiz C. La investigación, publicada en la revista Medicine, se ha desarrollado en colaboración con expertos del Centro de Genética Clínica y la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia), entre otras instituciones.

De Malta al Yemen: genes, familias y enfermedades ultrarraras

La colaboración científica internacional también ha sido decisiva para el diagnóstico genético en más casos de afectaciones severas en el neurodesarrollo que se habían considerado como síndrome de Opitz C. En concreto, el equipo de la UB también ha participado en la identificación de nuevas mutaciones genéticas asociadas al síndrome DPH1 -una enfermedad minoritaria con baja prevalencia en la población- en pacientes de dos familias distintas y originarias de Malta y el Yemen.

En el estudio, publicado en el European Journal of Human Genetics, se ha analizado el efecto de las nuevas mutaciones en el gen DPH1 identificadas en estos pacientes y también las que se habían citado previamente en la literatura científica. Mediante la aplicación de un ensayo bioquímico y de un modelo computacional de la proteína DPH1 y sus variantes, se ha podido evaluar la capacidad enzimática de la forma natural y mutada de esta proteína, que está relacionada con los procesos de embriogénesis y organogénesis.

En la investigación también han colaborado los equipos dirigidos por la profesora Bryn D. Webb, de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai en Nueva York (Estados Unidos), y los expertos Guillem Plasencia (empresa Lead Molecular Design, Sant Cugat del Vallès) y Ulrich Brinkmann (Centro de Innovación Roche, Alemania).

En este escenario de retos científicos para mejorar el diagnóstico molecular en biomedicina, «la posibilidad de realizar análisis familiares ?mediante secuenciación del exoma o whole-exome sequencing, WES- y la colaboración internacional resultan imprescindibles para impulsar el conocimiento de las enfermedades raras del neurodesarrollo», destacan los expertos del equipo del Grupo de Genética Molecular Humana (UB-IBUB-CIBERER-IRSJD).
abril 10/2019 (dicyt.com)

Pocos días después, el número de marzo de la revista Neuron publicaba un trabajo de la Universidad de Maryland en ratas macho que explicaba cómo los andrógenos, los esteroides masculinos, esculpen el desarrollo cerebral, lo que explicaría diferencias de comportamiento entre sexos. Un contribuyente clave a tales diferencias es el número de células de la amígdala en recién nacidos: los machos tienen muchas menos, ya que son eliminadas por las células inmunes por influjo de la testosterona y los receptores de endocanabinoides.

Otro estudio de la Universidad de Lund, en Suecia, publicado en agosto pasado en Proceedings of the Royal Society B confirmó ese conflicto sexual en el sistema inmunológico de los animales. En hembras, la variación en los genes centrales del sistema inmune es demasiado alta, mientras que en machos es demasiado baja. De ahí que los varones contraigan más infecciones que las mujeres. Que el sexo influye en muchos aspectos, no solo morfológicos sino fisiológicos y patológicos, es bastante obvio: por ejemplo, solo una de cada ocho mujeres siente dolor torácico durante un infarto; por no hablar de la distinta incidencia de trastornos neurológicos y psiquiátricos en hombres y mujeres.

Sí habría neurosexismo, viene a decir Larry Cahill, profesor de Neurobiología en la Universidad de California en Irvine, en la revista Quillette, respondiendo al libro de Rippon y a la reseña de Nature, en el sentido de que ?durante décadas, la neurociencia, como la mayoría de las áreas de investigación, ha estudiado de manera abrumadora solo a los hombres, asumiendo que los resultados valdrían también para las mujeres?. Profunda discriminación que ha perjudicado a las mujeres. ?El cerebro de los mamíferos -añade- está muy influido por el sexo, aunque muchas de sus manifestaciones son a menudo difíciles de identificar (como para casi todos los problemas de la neurociencia)?.

En apoyo de la segregación científica en todos los dominios, no solo en la neurociencia, Cahill recuerda la normativa El sexo como variable biológica, adoptada por los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos el 25 de enero de 2016, y que reclama la inclusión equitativa de ambos sexos en todos los ensayos y estudios, desde los celulares a los animales y, por supuesto, en los humanos.

Curiosamente, esta manera de visibilizar a las mujeres no ha gustado en algunos movimientos feministas e igualitaristas, seguidores de la máxima de Simone de Beauvoir de que ?uno no nace, sino que se convierte en mujer?, y convencidos de que no existen diferencias en el cerebro de mujeres y hombres.

Sin embargo, como señala en Scientific American la periodista Caroline Criado, autora del libro Invisible Women: Exposing Data Bias in a World Designed for Men, ?las diferencias entre mujeres y hombres operan hasta en el nivel celular. Las mujeres reaccionan de manera diferente a los fármacos y presentan síntomas peculiares en algunas enfermedades. Si basamos nuestro conocimiento en el varón, no podremos detectar y tratar las enfermedades en las mujeres?. Lo ilustra con las reacciones adversas a los fármacos que las mujeres sufren más que los hombres, y con el hecho de que en ellas algunos fármacos simplemente no funcionan, porque ?han sido probados en hombres?.

Cahill denuncia en su artículo algunas de las tergiversaciones de Rippon, como la del ?mosaico de rasgos femeninos y masculinos? que todos llevaríamos en el cerebro, interpretada torpemente en 2015 por el equipo de Daphna Joel en Proceedings of the National Academy of Sciences y rebatida más tarde por otros tres grupos en la misma revista: con los mismos datos del grupo de Joel, el equipo de Marco Del Giudice, de la Universidad de Nuevo México, obtuvo resultados opuestos: mujeres y hombres divergerían en el 69-77 % de las veces con las mismas variables cerebrales. ?Otros equipos han informado de niveles aún más altos de distinción con respecto a la estructura y función del cerebro; sin duda que hay muchas similitudes pero también muchas diferencias?.

El libro de Rippon, resume con cierta hartura Cahill, ?ignora además la mayoría de las investigaciones en animales, y las profundas implicaciones que tienen en la evolución y estudio de los humanos. Parece creer que la evolución humana se detuvo en el cuello?. A Rippon le asusta que se usen los hallazgos con fines sexistas, ?pero con esa lógica también deberíamos dejar a un lado la genética?.

En el fondo subyace la falsa suposición de que si las mujeres y los hombres deben considerarse ?iguales? tienen que ser ?iguales? y no debe haber diferencias biológicas. ?Irónicamente -razona Cahill-, la igualdad forzada donde dos grupos realmente difieren en algún aspecto significa una desigualdad forzada en ese sentido, tal y como vemos en la medicina actual. Hoy en día, las mujeres no reciben el mismo tratamiento que los hombres porque siguen recibiendo el mismo tratamiento que los hombres (aunque esto está empezando a cambiar). Rippon no se da cuenta de que, al negar e incluso vilipendiar la investigación sobre las influencias sexuales en el cerebro, consiente en que la investigación biomédica siga dominada por el varón como único modelo?.
abril 10/2019 (diariomedico.com)

Pero un metanálisis de la Universidad de Colorado que se publica este mes en American Journal of Psychiatry y que ha analizado datos genéticos y de encuestas de 620 000 individuos concluye que los 18 genes candidatos para la depresión más estudiados -como el SLC6A4, involucrado en el transporte de la serotonina, o los implicados en el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)- en realidad tienen poco que ver con ese trastorno, tanto como otros genes elegidos al azar. La comunidad científica debería por tanto abandonar lo que se conoce como ?hipótesis de genes candidatos?.

Es más, Richard Border, autor principal, sentencia que ?los esfuerzos por encontrar un gen o un conjunto de genes que determinen la depresión están condenados al fracaso?. Para no deprimir demasiado a la comunidad científica, el neurocientífico Matthew Keller, coautor del análisis, matiza que ?no estamos diciendo que la depresión no sea hereditaria en absoluto. Lo es. Pero en ella influyen muchas variantes, y cada una tiene un efecto minúsculo?. Hay que tener por tanto mucho cuidado con las afirmaciones de que genes individuales tienen grandes efectos en comportamientos complejos. A estas alturas debería ser algo muy sabido, pero parece que algunos faltaron a esa clase.
abril 10/2019 (diariomedico.com)

Algunos países, como el Reino Unido en 2005 o el estado australiano de Victoria en 2016, ya han decidido acabar con el anonimato de las donaciones de gametos. Los defensores de mantener el secreto rehúyen la conexión personal con una situación de la que no quieren saber nada: no fue más que una relación altruista, instrumental o mercantil, según las condiciones de cada país. Aportaban algo que otras personas necesitaban, como un donante de cualquier otro órgano.

Los partidarios de poder disponer de la identidad de su padre o madre biológicos, si así lo desean, insisten en que una persona tiene derecho a conocer de dónde proceden sus genes, su herencia corporal. En las últimas décadas han ido apareciendo páginas web en las que se invita a donantes y descendientes a quienes se ha comunicado su origen anónimo a desenmascararse. Tanto legislaciones como sociedades científicas implicadas tienden ahora, aún con cierta timidez, a que los padres que han acudido a la reproducción asistida y han empleado algún gameto de donante informen de esa circunstancia a su prole cuando esté en disposición de entenderlo, del mismo modo que se actúa con los hijos adoptados.

Además de satisfacer esa curiosidad genealógica que a la mayoría de las personas les asalta en algún momento de su vida y que en el caso de los padres biológicos es algo mucho más serio que un cotilleo televisivo, un registro clínico de los donantes puede ser en ocasiones vital para la salud de esas descendencias, por ejemplo, ante alguna enfermedad rara, o en casos extremos, para evitar futuros incestos.

Al margen del matiz mercantilista de esta práctica, de la tecnificación de la hasta no hace mucho romántica, amorosa, reproducción humana, algunos vaticinan que los avances y popularidad de las secuenciaciones genómicas y el rastreo genético que suponen terminarán por forzar el fin de ese anonimato.
abril 10/2019 (diariomedico.com)

Se desconocen las causas de esta enfermedad que se produce por isquemia  y debuta inesperadamente, por lo general en sujetos sanos que un día comienzan a tener dolor de cadera, cojera y pérdida de movimiento. Aunque es muy similar a la enfermedad de Legg-Calve-Perthes (igualmente necrosis avascular en la cabeza del fémur, pero en niños de 3 a 10 años) hay algunas diferencias en el tratamiento que se han debatido durante el XII Congreso de la Sociedad Española de Fijación Externa y Cirugía Reconstructiva del Aparato Locomotor (SEFEx-CR) que se ha celebrado en Murcia.

Así lo ha recalcado Rosendo Ullot, responsable de la Unidad de Fijación Externa del Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario Dexeus de Barcelona, al subrayar que el debut y sintomatología de la enfermedad es prácticamente idéntico, sin que se detecte nada en las primeras radiografías de control hasta que las molestias persistentes hagan recomendable una gammagrafía ósea o resonancia en la que, finalmente, se apreciará que una parte de la cabeza femoral no tiene irrigación sanguínea.

Pero a partir de los 10 años esta entidad se diferencia de la enfermedad de Legg-Calve-Perthes, aunque se produzca una isquemia similar, en que durante la primera infancia suele regenerarse el hueso necrosado, mientras que en la adolescencia o edad adulta la necrosis empeora hasta colapsar la cabeza femoral si no se interviene con presteza. ?Ello conlleva graves secuelas, como la necesidad de prótesis de cadera, muchas visitas al quirófano y probables complicaciones que son más impactantes en la vida de los más jóvenes y por ello hay que tratarlos con técnicas reconstructivas de vascularización?, explica el traumatólogo, que acaba de ser elegido presidente de la SEFEx-CR.

Desde 2008 Ullot ha venido aplicando una técnica combinada, ideada por él, que consiste en la aplicación del fijador externo en la cadera con técnica de artrodiastesis y el injerto de un peroné vascular que se extrae de la pierna sana del paciente. Según este experto hasta entonces solo se aplicaba uno u otro procedimiento por separado con resultados parciales, mientras que defiende la idoneidad de la doble intervención al considerar insuficiente que se descomprima la cabeza femoral con un fijador externo para prevenir su colapso. ?Es evidente que hay que evitar que se hunda  la cabeza del fémur pero si solo se aplica esa cirugía no habrá revascularización y el beneficio será muy parcial?, arguye.

Para mayor eficacia de la doble intervención en Dexeus se hace con dos equipos quirúrgicos que trabajan simultáneamente. Uno prepara la cabeza  femoral vaciando la zona necrótica mientras el otro extrae el peroné vascular del lado contralateral. Este abordaje por el cuello del fémur requiere expertos en microcirugía que implantan un fragmento de peroné vascular del miembro sano del propio individuo, logrando que la sangre vuelva a irrigar la cabeza femoral tras suturar los vasos con alta precisión. Y en la pierna ?donante? se une la zona distal con un tornillo a la tibia para que no se altere la articulación.

La cirugía bilateral implica un postoperatorio incapacitante porque ambas piernas están afectadas, pero en unas seis semanas el paciente empieza a deambular sin que se retire el fijador externo del lado afectado. Para ir facilitando el movimiento se utiliza un fijador articulado que se afloja paulatinamente  y permite al paciente sentarse.

En los últimos once años Ullot ha intervenido a una quincena de pacientes de entre 10 y 15 años de edad con la doble técnica. Los resultados se mantienen en los adolescentes pioneros, hoy adultos,  que tras 8 o 10 años siguen sin necesitar prótesis de cadera y en algunos casos incluso practican deporte recreativo. ?No todos los pacientes presentan igual afectación cuando llegan a consulta. Unos tienen el 100 % de la cabeza femoral  sin vascularización y otros el 50 % y o el 75 %. A partir del 50 % de necrosis estaría indicada esta cirugía para evitar el colapso de la cabeza femoral y por tanto la funcionalidad de la cadera, o solo se podrá recurrir a tratamientos paliativos.
abril 8/2019 (diariomedico.com)