Un estudio con ratones y ratas ha identificado una vía molecular relacionada con la actividad física que estimula la regeneración de los nervios después de una lesión medular

Un equipo internacional de investigadores con participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha observado por primera vez la influencia que un estilo de vida activo tiene sobre la capacidad regenerativa del sistema nervioso periférico, es decir, el conjunto de nervios craneales y espinales que controlan las funciones motoras y sensoriales.

Así lo explica el investigador Ángel Barco, que ha liderado la participación del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC, en Alicante, en este estudio internacional. Los resultados se publican en la revista Science Translational Medicine.

Ya se sabía, por estudios con roedores, que el cerebro se beneficia de un estilo de vida activo, explica el doctor Barco: ?Los animales de laboratorio que viven en ambientes enriquecidos, con ruedas para hacer ejercicio, juguetes y presencia de otros animales, muestran mejor rendimiento en las pruebas de memoria y orientación, tienen más neurogénesis en el hipocampo, y también más espinas dendríticas, las estructuras de las neuronas que permiten la formación de sinapsis o contactos entre las células nerviosas. Y ahora, con este trabajo se comprueba que también el sistema nervioso periférico se beneficia de un estilo de vida activo?, resalta el doctor Barco.

Este hallazgo explica por qué las personas que han llevado un “estilo de vida activo” se recuperan en mayor medida después de una lesión medular que aquellas con estilo de vida “menos activo?, apuntan los investigadores del Imperial College de Londres, liderados por la doctora Simone Di Giovanni.

Aunque el trabajo aún se encuentra en una etapa temprana, los hallazgos abren un “camino realista” que prueba los vínculos entre el estilo de vida activo preexistente y la recuperación posterior de una lesión en la columna vertebral, y posiblemente a ensayos clínicos en pacientes humanos.

?Esencialmente, al aumentar la actividad de las neuronas que detectan estímulos ambientales, hemos sido capaces de promover el potencial regenerativo de los nervios después de una lesión de la médula espinal”, explica Di Giovani. ?Descubrimos que el enriquecimiento ambiental, como alojar ratones en una jaula más grande de lo habitual, con otros ratones, más juguetes, túneles, columpios, ruedas, etc., aumenta la actividad de las neuronas. Esto conduce a cambios en la expresión génica que hacen que el nervio sea más propenso a regenerarse”, explica Di Giovanni, que ha coordinado el estudio internacional.

Participación del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC

Los investigadores identificaron una molécula clave llamada CREB-Binding Protein (CBP), un regulador de la expresión génica capaz de reprogramar las neuronas, alterando la expresión de varios genes, y aumentando así su capacidad para regenerar los nervios dañados.

El equipo de Ángel Barco lleva mucho tiempo trabajando con la proteína CBP, y tienen un modelo de ratón que carece de ella. ?Al poner a los animales deficientes en CBP en un ambiente enriquecido, vimos que no son capaces de responder a estos estímulos y no se produce el incremento en la reparación de las lesiones?, explica el doctor Barco. Gracias a este modelo animal quedó claro que CBP era una molécula clave, susceptible de convertirse en una diana terapéutica para aumentar la regeneración después de una lesión medular.

Cada célula del cuerpo humano contiene una larga hebra de ADN, de unos dos metros, con la información genética. Para que quepa en el interior del núcleo celular este ADN está enrollado sobre unas proteínas denominadas histonas, formando una especie de collar de perlas. Para que los genes puedan expresarse, las cuentas de ese collar deben desenrollarse parcialmente y con precisión en el momento adecuado. Y es en este punto donde interviene la proteína CBP.

En ensayos con ratones y ratas, administrar un compuesto que aumenta la actividad de la proteína CBP seis horas después de la lesión de la columna, y posteriormente una vez por semana, promovió la regeneración de las fibras nerviosas dañadas. Tras la lesión y el tratamiento con el fármaco, las ratas, que de otro modo no podían caminar correctamente, recuperaron una movilidad significativa en sus patas traseras, en comparación con los animales de control, sin tratamiento.

Aunque este tratamiento no está muy lejos de ser probado en la clínica, se necesitan más estudios para demostrar que el medicamento es seguro en humanos. Una vez comprobado, podría potencialmente combinarse con la neurorrehabilitación en las personas que han sufrido una lesión medular.

abril 16/ 2019 (DICYT )

Referencia bibliográfica:

H. Hutson et al, “Cbp-dependent histone acetylation mediates axon regeneration induced by environmental enrichment in rodent spinal cord injury models“, Science Translational Medicine, abril 2019, DOI: https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aaw2064

El análisis de vesículas extracelulares y ADN circulante en los drenajes que se implantan después de la cirugía, y que normalmente se desechan como ?desperdicio?, identifica a pacientes de melanoma en riesgo de recaída y, por lo tanto, determina qué pacientes deberían someterse a terapias adicionales tras la cirugía. Esta técnica podría revolucionar el seguimiento de la progresión de este tipo tumoral, que cuenta con una tasa de recaída del 50%.

En ocasiones, el día en que un cirujano opera a un paciente de melanoma, este deja de recibir otros tratamientos ya que se le considera ?libre de cáncer?. Sin embargo, si se le realizara un sencillo análisis en el drenaje que se extrae después de la cirugía y que se desecha como ?desperdicio?, este análisis ?la llamada biopsia líquida? podría indicar si el paciente acabará teniendo una recaída, lo que aconsejaría continuar con terapias adicionales para prevenirla.

La biopsia líquida podría indicar si el paciente acabará teniendo una recaída, lo que aconsejaría continuar con terapias adicionales para prevenirla

Así lo han demostrado por primera vez científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que han confirmado que este fluido contiene biomarcadores que delatan la presencia de mutaciones específicas del melanoma y ayudan a identificar qué pacientes corren el riesgo de sufrir una recaída tras la operación quirúrgica: una estrategia especialmente importante en melanoma, al tratarse de uno de los tumores con mayor capacidad metastásica.

Los próximos objetivos serán comprobar si esta biopsia líquida podría hacerse de forma aún más sencilla, no en este fluido sino directamente en sangre, y explorar el potencial de la técnica para ampliar su uso a otros tumores. El trabajo se publica en Journal of Experimental Medicine.

Detectando el riesgo de recaída
Cuanto más se conoce sobre la metástasis, más se descubre que es un proceso que los tumores primarios organizan a conciencia, enviando avanzadillas a otros órganos y preparando en ellos un entorno propicio en el que asentarse y seguir desarrollándose.

Estas avanzadillas son las vesículas extracelulares, partículas que desprende el tumor primario y que preparan a otros órganos para que acojan a las células cancerosas. Esta es una de las principales líneas de investigación de Héctor Peinado, director del estudio, en el grupo de Microambiente y Metástasis que dirige en el CNIO.

?En este estudio hemos confirmado que, en pacientes de melanoma, podemos identificar al grupo de riesgo que tiene más probabilidades de experimentar una recaída, a partir de un análisis muy sensible y preciso de su seroma exudativo?, explica Peinado. El seroma exudativo es un fluido que se obtiene a partir del drenaje que se implanta a los pacientes tras la cirugía, y que normalmente se desecha.

?La biopsia líquida aplicada a este seroma ha delatado la presencia de vesículas extracelulares y ADN circulante que contienen mutaciones en el gen BRAF, las cuales están asociadas a una peor supervivencia en melanoma?. En torno al 40-60% de los melanomas muestran mutaciones en BRAF, y la más común de ellas (BRAFV600E), es la que han estudiado los investigadores en este trabajo.

Este análisis podría revolucionar el seguimiento de la progresión del melanoma, uno de los tumores más invasivos. Se sabe que hasta el 50% de los pacientes experimentan una recaída tras la cirugía, pero hasta ahora no se sabía cómo identificar a quienes recaerán.

Diagnosticar con una gota de sangre
La biopsia líquida ?que rastrea la presencia de células tumorales en el organismo mediante análisis de fluidos? es una técnica de detección novedosa con respecto a la tradicional, a la que complementa y con respecto a la que cuenta con dos grandes ventajas: por un lado, no es invasiva (la tradicional toma muestras del tejido del propio tumor); por otro, proporciona información en tiempo real sobre la progresión de la enfermedad.

Su implantación es relativamente reciente, ha ido ganando solidez en los últimos cinco años y, desde hace tres, cada vez más estudios clínicos están demostrando su eficacia.

El jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO abordó esta estrategia junto a Piotr Rutkowski, investigador del Instituto Maria Sklodowska-Curie de Polonia, y José Luis Rodríguez Peralto y Pablo Ortiz, del Hospital 12 de Octubre de Madrid, utilizando el seroma exudativo de pacientes de melanoma para identificar grupos de riesgo de recaída.

El grupo está evaluando la posibilidad de realizar la biopsia líquida directamente en plasma, a través de una muestra de sangre

Peinado decidió explorar el potencial de la técnica mediante el análisis conjunto de vesículas extracelulares y ADN circulante ?ADN del tumor que circula por los fluidos del organismo del paciente?, ya que ?nuestro objetivo principal no era saber qué fracción específica lleva las señales rastreables de melanoma, sino aumentar la sensibilidad del test?.

Con los resultados en la mano, este análisis se podría incorporar ya en los hospitales. ?Está realizada en colaboración con laboratorios de diagnóstico clínico y sería fácilmente aplicable en clínica. Solo haría falta recoger el seroma y establecer un protocolo para su recogida, almacenaje y análisis?, continúa explicando Peinado.

Aplicable a otros tipos de cáncer
Esta biopsia líquida es aplicable a otros tipos de cáncer, como mama y todos aquellos en los que al paciente se le realice una linfadenectomía ?la extracción de los ganglios linfáticos para observar si hay presencia tumoral? y se le implante un drenaje tras la operación. Además, aunque este trabajo se ha centrado en el gen BRAF, se podría aplicar a otras pruebas para mutaciones en otros genes relacionadas con otros tumores.

Sin embargo, y como cada vez es más habitual someter a los pacientes a tratamientos en lugar de a cirugías, es de prever que el protocolo de analizar el seroma exudativo se utilice cada vez menos. Por ello, el grupo está evaluando la posibilidad de realizar la biopsia líquida directamente en plasma, a través de una muestra de sangre. ?Todo parece indicar que se podrá?, dice Peinado, ?pero debemos confirmarlo con más investigación?.

Referencia bibliográfica:

García-Silva et al.: Use of extracellular vesicles from lymphatic drainage as surrogate markers of melanoma progression and BRAFv600E mutation. Journal of Experimental Medicine, 2019. DOI: 10.1084/jem.20181522

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, el programa Ramón y Cajal, la Fundación La Caixa, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación FERO, la Fundación Ramón Areces, Constantes y Vitales -la iniciativa de responsabilidad corporativa de laSexta y Fundación AXA-, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Fundación Feldstein y el Consorcio Starr Cancer.

abril 16/ 2019 (SINC)

El equipo que dirige Mariano Barbacid, Grupo AXA-Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Oncología Experimental, ha conseguido eliminar las células tumorales, en modelo experimental de ratón, de un subtipo de cáncer de páncreas, concretamente el adenocarcinoma ductal avanzado, tras la inhibición combinada de dos dianas moleculares, EGFR y c-RAF, mediadoras de las señales de KRAS, proteína involucrada en la mayoría de los cánceres humanos y responsable del inicio de este tipo de cáncer pancreático en más del 95 por ciento de los casos. Los datos de este hallazgo acaban de ser publicados en la revista  Cancer Cell.

A pesar de que, hasta el momento, nunca se ha había conseguido la regresión completa del cáncer pancreático, lo que ya constituye un hito dadas las características de un tumor agresivo y que dispone de limitadas opciones terapéuticas, Barbacid ha pedido, una vez más, prudencia, ya que ?su aplicabilidad u utilidad clínicas no será posible hasta, como mínimo, dentro de 5-10 años?, aún reconociendo de que se trata de un paso importante que abre nuevas expectativas y para ?dejar de utilizar, en el futuro, la quimioterapia sistémica, no personalizada, como única vía actual terapéutica para cáncer de páncreas?·.

La  utilidad y aplicabilidad clínica de este hallazgo no será posible al menos hasta dentro de 5-10 años. Hay que ser prudentes

El investigador  ha presentado este martes en Madrid los datos de esta prometedora investigación, financiada por la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), junto a Alfredo Carrato, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, encargado de proporcionar las muestras de tejido tumoral insertada al modelo experimental-, y director del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (Yrycis), y Marta Pujol, directora de Investigación de la AECC.

Doble inhibición molecular

El 95 por ciento de los adenocarciomas pancreáticos ductales (ADP) presentan mutaciones en el oncogen KRAS, pero actualmente, y a pesar de ser uno de los oncogenes más conocidos, no es farmacológicamente abordable porque ?todavía no sabemos cómo inhibir KRAS?. Sin embargo, todos sus efectores, que son cinasas, sí pueden ser abordados con moléculas, aunque ninguna de ellas ha sido aprobada por las administraciones sanitarias.

Ejemplos claros son EGFR y c-RAF. ?Existen inhibidores para EGFR, muy buenos, pero el reto es cómo bloquear c-RAF, dado que los inhibidores diseñados para ello han mostrado una elevada toxicidad y su actividad como diana específica en cáncer no está totalmente comprobada?, indica el investigador.

Pequeñas moléculas que degradan

Así, pues, la pregunta es ¿cuál es la vía a seguir? Barbacid lo tiene claro y es, precisamente, una de las principales líneas de estudio de su grupo: la química de la degradación, fenómeno que permite la generación de pequeñas moléculas químicas ?ubiquitinas u otras del proteasoma- que se liguen a la proteína c-RAF y puedan degradarla.

?Parece que esta vía química puede ser aplicable y aportar beneficios a la terapéutica futura, no sólo en páncreas sino también en pulmón y, previsible y teóricamente, a un amplio espectro de dianas?.

La vía química se centra en encontrar pequeñas moléculas que se peguen a las proteínas, generar un Protac y desarrollar toda la estrategia farmacológica

Posteriormente al hallazgo de estas pequeñas moléculas que se adhieran a la proteína, se generaría un Protac ?que según ha adelantado a este periódico Barbacid, su futuro desarrollo podría llevarse a cabo en colaboración con la farmacéutica Lilly-, después se intentaría realizar todo el desarrollo farmacológico para analizar toxicidades y estabilidad de la proteína en plasma, entre otros aspectos. También sería importante encontrar dianas adicionales para bloquear dianas que ahora muestran resistencia?.

Más investigación para reducir mortalidad

El 95 por ciento de los cánceres de páncreas son ductales. El resto corresponden al subtipo neuroendocrino, según ha indicado Alfredo Carrato, quien explica que, en estos momento, el eje vertebral de la terapia en todos los subtipos sigue siendo la quimioterapia sistémica, a pesar de que las líneas de investigación siguen en marcha: inmunoterapias, vacunas, moléculas dirigidas hacia la reparación del ADN, más sensibles a los platinos y los inhibidores del PARP, así como a estudios en microbiota e incluso sobre inhibidores del estroma que, en este cáncer, es muy abundante y se alía con las células tumorales para invadir y producir metástasis.

A su juicio, el cáncer de páncreas, uno de los más agresivos y que mayores cifras de mortalidad ostenta, merece más interés, sobre todo para apoyar las investigaciones: ?es un tumor muy poco estudiado, ocupa sólo un 2 por ciento de la investigación, cuando es el responsable de un 90 por ciento de la mortalidad por cáncer?.

abril 16/ 2019 (correo farmaceutico)

Hay un consenso en la comunidad científica sobre que el comienzo de la enfermedad de Alzheimer es muy anterior a la aparición de los síntomas. Ahora, una investigación de la Universitat Politècnica de València (UPV), la Universitat de València (UV), el Centro Nacional para la Investigación Científica de Francia (CNRS) y de la Universidad de Burdeos (UB) ha descrito los cambios que sufren determinadas estructuras cerebrales a lo largo de la vida, y permite estimar el momento en que se separan las trayectorias del modelo no patológico respecto del patológico.

La investigación, desarrollada José Vicente Manjón (UPV), Enrique Lanuza (UV), Pierrick Coupé (UB), y Gwenaelle Catheline (UB) y publicada en la revista Scientific Reports, ha mostrado una divergencia alrededor de los 40 años en el volumen del hipocampo, la amígdala y los ventrículos laterales del modelo de alzhéimer, comparado con el modelo de envejecimiento normal.

En el caso del hipocampo y la amígdala, el volumen disminuye mientras que en el caso de los ventrículos laterales el volumen aumenta en el modelo patológico.

El hipocampo es la estructura cerebral que exhibe la divergencia más precoz entre el modelo cognitivamente normal y el modelo patológico, siendo detectable entre los 37 y los 39 años en función del deterioro cognitivo. Por su parte, la amígdala es la parte que experimenta cambios más grandes en proporción a su tamaño en el momento de divergencia entre los 40 y los 44 años. Esta desviación no es sorprendente, puesto que es la responsable de la degradación de la capacidad de procesamiento de la emoción y, probablemente está también relacionado con los déficits olfativos, síntomas frecuentes en los pacientes con alzhéimer.

En cuanto al modelo de ventrículos laterales, la investigación pone de manifiesto que hay una divergencia temprana entre los 39 y los 42 años. Sin embargo, la ampliación de esta estructura durante el envejecimiento normal reduce la anomalía después de los 60 años. Por lo tanto, el uso de este biomarcador es difícil para los casos de inicio tardío de la dolencia, puesto que el agrandamiento de los ventrículos laterales se produce durante el envejecimiento normal.

Según Enrique Lanuza, investigador y profesor del Departamento de Biología Celular, Biología Funcional y Antropología Física de la UV, ?estos resultados sugieren que las alteraciones neuropatológicas subyacentes al alzhéimer empiezan mucho antes de la aparición de los síntomas clínicos y años antes del diagnóstico clínico?.

Marco de referencia para entender la evolución del alzhéimer

Este trabajo establece un marco de referencia que permite entender cuál es la dinámica de un cerebro sano y cuál la del cerebro afectado por alzhéimer. Para llegar a él, , el equipo de investigación analizó más de 4000 imágenes de resonancia magnética de cerebros sanos y enfermos, de sujetos con edades comprendidas entre los 9 meses y los 94 años de edad; utilizaron ?volBrain?, una plataforma online gratuita desarrollada por el equipo de la UPV y el CNRS que permite un análisis automático, rápido y detallado del volumen de diferentes estructuras del cerebro.

En el estudio evaluaron 2944 resonancias de cerebros sanos, a partir de las cuales desarrollaron el modelo de la evolución “normal” de los volúmenes cerebrales a lo largo de la vida, y otras 1400 de pacientes con alzhéimer de más de 55 años, con las que construyó el modelo de los cerebros enfermos. ?A partir de la comparación de ambos modelos, el estudio permitió constatar cuándo se producen esas primeras alteraciones en el cerebro?, destaca José Vicente Manjón, investigador del grupo IBIME-ITACA de la Universitat Politècnica de València.

Diseño de nuevos fármacos

El investigador de la UPV apunta además que este trabajo podría ayudar en el diseño de nuevos fármacos para ralentizar el progreso de la patología. “El nuevo modelo propuesto nos da información sobre los cambios del cerebro en una fase muy temprana (de los 40 a los 55 años) de la enfermedad y de la que apenas se tenían datos. Esto abre la puerta a estudiar el efecto de futuros fármacos en una fase preclínica cuando la degradación del cerebro puede aún ser reversible”, destaca Manjón.

Sobre volBrain

volBrain ofrece información sobre los volúmenes de los tejidos de la cavidad intracraneal (ICC), así como de algunas áreas macroscópicas como los hemisferios cerebrales, el cerebelo y el tronco cerebral. Proporciona también los volúmenes e índices de asimetría de las estructuras subcorticales, de gran importancia en el ámbito neurológico. Toda esta información resulta de especial relevancia para el avance de la investigación sobre patologías neurológicas.

Entre sus principales ventajas, volBrain destaca fundamentalmente por su facilidad de uso y la velocidad de análisis, que lo diferencia de otros sistemas similares que existen en el mercado. Actualmente, el sistema ha procesado más de 130 000 cerebros de todo el mundo y procesa de media 4000 casos por mes.

abril 16/ 2019 (UPV/DICYT)

Referencia bibliográfica

Pierrick Coupé et al. «Lifespan Changes of the Human Brain In Alzheimer?s Disease». Scientific Reports volume 9, Artículo number: 3998 (2019) DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-39809-8

Una nueva inmunoterapia para tratar los precánceres en el cuello uterino ha eliminado completamente tanto la lesión como la infección subyacente por virus del papiloma humano (VPH) en un tercio de las mujeres inscritas en un ensayo clínico.

La vacuna inyecta una proteína que desencadena una respuesta del sistema inmune para atacar a los tipos de VPH de alto riesgo que causan casi todos los precursores del cáncer de cuello uterino, conocidos como neoplasia intraepitelial cervical (NIC).

‘Hay muy pocos productos que traten de curar a las mujeres que ya tienen una infección por el VPH. Es muy emocionante. Es la primera vez que vemos algo con esta tasa de éxito que es relativamente fácil de implementar’, explica una de las responsables del ensayo, Diane Harper, profesora de Medicina Familiar, Obstetricia y Ginecología en Michigan Medicine (Estados Unidos).

Las lesiones precancerosas cervicales se dividen en tres grados de gravedad: Las lesiones de la NIC 1 generalmente desaparecen por sí solas. Las de NIC 2 a menudo desaparecen por sí solas, pero también pueden progresar a lesiones NIC 3, la más grave. Sin embargo, es una enfermedad de crecimiento muy lento: menos de la mitad de las lesiones NIC 3 se habrán convertido en cáncer en un plazo de 30 años.

‘Pero no tenemos forma de determinar qué mujeres con NIC 3 progresarán a cáncer y cuáles no. Así que tratamos a todas las mujeres con NIC 2 ó 3 como si fueran propensas a desarrollar cáncer’, detalla Harper.

El estudio incluyó a 192 mujeres diagnosticadas con NIC2 o NIC3, asignando al azar a 129 para recibir la vacuna y a 63 un placebo. Las mujeres recibieron tres inyecciones en el muslo, una por semana durante tres semanas. Seis meses después, fueron tratadas con procedimientos quirúrgicos estándar para NIC 2/3 y se examinó el tejido extraído.

Las mujeres que recibieron la vacuna fueron más del doble de propensas que las que recibieron placebo a ver su lesión eliminada sin importar el tipo de infección por VPH. Los resultados fueron más sorprendentes en NIC3: al menos el 15 por ciento y hasta el 36 por ciento de las que recibieron la vacuna vieron cómo se eliminaba, mientras que ninguna de las mujeres del grupo del placebo lo hizo.

Los investigadores siguieron a las participantes durante otros dos años y medio después de la cirugía, el estudio más largo que ha dado seguimiento a las mujeres en estos ensayos. Demostraron que el seguimiento a largo plazo era mejor para las que recibieron la vacuna que el placebo, y que más mujeres en el grupo de la vacuna se mantuvieron completamente libres del VPH.

abril 15/ 2019 (Europa Press)