Científicos brasileños y canadienses desarrollaron una nueva técnica que permite descontaminar órganos destinados a trasplantes mediante el empleo de radiación ultravioleta y luz roja. Y su descripción salió publicada en la revista Nature Communications.

?Esta técnica biofotónica es revolucionaria, pues ayuda a evitar la transmisión de enfermedades durante los trasplantes de órganos?, dijo Vanderlei Bagnato, director del Instituto de Física de São Carlos (IFSC) y coordinador del CEPOF, uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) que cuentan con el apoyo de la FAPESP.

El grupo de Bagnato trabajó en colaboración con investigadores de la Universidad de Toronto, en Canadá, que alberga al mayor programa de trasplantes de pulmón del mundo, con 197 cirugías realizadas en 2018. Según el coordinador del servicio, Marcelo Cypel, uno de los obstáculos para la realización de los procedimientos reside en la necesidad de descontaminar los órganos que se trasplantarán, fundamentalmente cuando se trata de donantes portadores del virus de la hepatitis C.

?Ya se han realizado diez ensayos con pacientes [aplicando la terapia biofotónica]. En ocho casos, esta nueva técnica se mostró capaz de reducir significativamente la carga viral de los órganos destinados a trasplantes. En otros dos, el procedimiento prácticamente eliminó la presencia de virus?, comentó Cypel.

Este método aparece descrito en el artículo intitulado Inactivating hepatitis C virus in donor lungs using light therapies during normothermic ex vivo lung perfusion. Los científicos hicieron uso de luz ultravioleta y luz roja para reducir la carga viral y bacteriana de los órganos destinados a trasplantes, evitando así que enfermedades como la hepatitis se transmitan a los receptores.

Aparte de la FAPESP, también financiaron esta investigación el Canadian Institutes of Health Research, del Toronto General & Western Hospital Foundation, y el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) de Brasil.

Según Bagnato, esta técnica se desarrolló primeramente para tratar pulmones, pero está adaptándosela a hígados y riñones. ?Esto mejorará mucho las condiciones posoperatorias de los trasplantados y, al mismo tiempo, permitirá aprovechar mejor determinados órganos que en la actualidad, dependiendo del nivel de contaminación, se desechan“, dijo.

La descontaminación en dos pasos

En el caso de los trasplantes de pulmón, se reemplaza la sangre del órgano que se trasplantará por un líquido de preservación, en un procedimiento al que se conoce con el nombre de perfusión, desarrollado en Canadá por Cybel.

?Con la perfusión se logra reducir la carga viral y bacteriana, pero no se la elimina. Esto obliga al paciente a someterse a un tratamiento con antibióticos y antivirales durante los tres meses posteriores al trasplante?, explicó el científico.

?Al pensar maneras de disminuir aún más o incluso eliminar la carga viral de los órganos destinados a trasplantes, específicamente el virus de la hepatitis C, consideré la posibilidad de emplear métodos de descontaminación mediante luz ultravioleta, que son comunes en la descontaminación de sangre, por ejemplo. Así fue como hace unos cuatro años se puso en marcha nuestra colaboración con Bagnato y su equipo de São Carlos. Él y sus colaboradores vinieron a visitarnos, se interiorizaron al respecto del problema y, al cabo de un mes solamente, nos enviaron un primer prototipo de la máquina de descontaminación con radiación ultravioleta?, comentó Cypel.

?La técnica de descontaminación biofotónica que se desarrolló en los laboratorios de São Carlos consiste en la aplicación de dos procedimientos específicos que se concretan simultáneamente?, explicó Cristina Kurachi, docente del IFSC que toma parte en el proyecto.

Durante el proceso de perfusión, mientras los investigadores hacen circular el líquido en el pulmón que se trasplantará, se agregan moléculas en el tejido pulmonar y la descontaminación biofotónica se concreta directamente en el órgano, que es expuesto a la radiación de luz roja con una longitud de onda de 660 nanómetros (nm). Dicha radiación, por acción fotodinámica oxidativa, elimina los microorganismos adheridos al tejido.

Al mismo tiempo, la carga viral es también transportada por el líquido circulante, que se encuentra en constante descontaminación al recibir radiación ultravioleta de una longitud de onda de 254?nm.

?La función de la radiación ultravioleta consiste en destruir directamente a los microorganismos, mediante la rotura de las moléculas presentes en bacterias y virus. De este modo, las bacterias se mueren y los virus quedan totalmente inactivados. En tanto, con el baño de luz roja, la acción de descontaminación transcurre de manera indirecta, mediante fotosensibilización?, dijo Kurachi.

Esta terapia biofotónica comprende la introducción de un fármaco fotosensibilizante en el líquido de perfusión. La activación del fármaco requiere la presencia de moléculas de oxígeno (existentes en los virus) y la irradiación de luz en una longitud de onda específica (la luz roja de 660 nm). Una vez que la droga fotosensibilizante es bañada por la luz roja, sus moléculas absorben energía. Dicha energía se traslada a las moléculas de oxígeno de los virus, que se vuelven extremadamente oxidantes y provocan daños irreversibles a las membranas y al material genético de las diversas cepas virales, que incluyen al virus de la hepatitis C (VHC) y al del sida (VIH-1).

?El líquido de preservación de la perfusión es especial y es muy caro. Está compuesto de manera tal de preservar al órgano. Debido a su costo, se utiliza una cantidad mínima en los procedimientos. Ahora, con el desarrollo de esta técnica y de este equipamiento, tan sólo un litro del líquido puede circular por el órgano centenas de veces y limpiarlo completamente de contaminantes?, dijo Bagnato.

Este método se puso a prueba primeramente en pulmones humanos rechazados para trasplantes, con el fin de verificar si la carga viral presente en los tejidos podría reducirse con el baño de radiación. Según Cypel, dicha carga viral cayó drásticamente luego del procedimiento.

?El paso siguiente consistió en repetir la técnica en pulmones de cerdos que entonces eran trasplantados para verificar si el procedimiento causaba algún tipo de daño bioquímico o morfológico en los tejidos, cosa que no sucedió?, dijo Cypel.

En última instancia, se pusieron en marcha los ensayos con pacientes. ?En los primeros diez trasplantes que realizamos, la nueva técnica eliminó el virus de la hepatitis C en los órganos donados a dos pacientes. En los otros ocho pacientes, la carga viral cayó mucho, pero siete días después de la cirugía el virus de la hepatitis volvió a multiplicarse y hubo que aplicarles a los pacientes un tratamiento antiviral durante tres meses?, dijo.

?Fue importante verificar que el virus reaparecía en los análisis de laboratorio de los pacientes al cabo de siete días cuando no se lo eliminaba. Con esta información hemos concretado otros dos trasplantes en los cuales el tratamiento antiviral se concentró durante la primera semana posterior a la cirugía. En ambos casos se eliminó el virus?, dijo Cypel.

De acuerdo con Bagnato, el perfeccionamiento de la terapia biofotónica, con una merma de la carga viral y bacteriana cada vez más acentuada, aportará mayores probabilidades de éxito a los trasplantes. ?Nuestro objetivo consiste en que la terapia con luz elimine totalmente los contaminantes bacterianos y virales de los órganos que se trasplantarán. De lograrlo, podrá llegar a eliminarse incluso el uso del líquido de perfusión?, dijo.

Toda la parte clínica del trabajo está a cargo del equipo encabezado por Cypel en Toronto. Los investigadores de São Carlos se encargaron de proponer la nueva técnica biofotónica, desarrollar los instrumentos y participar en los análisis de los resultados. Además de Bagnato y Kurachi, el equipo brasileño cuenta con la participación de Natalia Inada, también del IFSC-USP.

Se ha depositado una patente en Canadá y ya existe interés de dos empresas internacionales para estudiar la posibilidad de fabricar y comercializar el aparato. El equipo trabaja ahora en la implementación del programa de descontaminación de hígados y riñones en Brasil.

?Todo esto sólo fue posible gracias a la filosofía que aportó el programa CEPID de la FAPESP, que nos estimula a colaborar internacionalmente y, al mismo tiempo, a generar conocimiento de relevancia práctica?, afirmó Bagnato.

Este trabajo cuenta con el apoyo de la FAPESP y se llevó a cabo parcialmente en el Centro de Investigaciones en Óptica y Fotónica (CEPOF), con sede en la Universidad de São Paulo (USP) de la localidad paulista de São Carlos, en Brasil.

abril 22/ 2019 (dicyt)

Fuente

Galasso M. , Jordan J. Feld, Watanabe Y. , Pipkin M. , Summers C. , et.al., Inactivating hepatitis C virus in donor lungs using light therapies during normothermic ex vivo lung perfusion.  Nature Communications. volume 10, Article number: 481 (2019)

Un estudio con una muestra reducida de pacientes ha podido identificar un área en la parte izquierda del cerebro que parece especializada en el procesamiento de las palabras habladas.

Los investigadores estudiaron a cuatro pacientes que sufrían afasia progresiva primaria. Aunque podían escuchar y hablar, no podían comprender lo que les decían en voz alta, pero todavía podían procesar las palabras escritas.

Aunque las enfermedades degenerativas provocan un deterioro generalizado, en las etapas tempranas, según los autores, la neurodegeneración puede producirse de una forma selectiva sobre ciertas áreas del cerebro.

El hecho de que solo las palabras auditivas se vieran afectadas en estos pacientes, y que las palabras visuales permanecieran intactas, conduce a creer que se ha identificado una nueva área del cerebro donde la información sonora en bruto se transforma en imágenes auditivas de las palabras.

Como el estudio solo incluyó a cuatro pacientes, los hallazgos son preliminares, pero investigaciones con una muestra más amplia podrían mejorar la comprensión sobre este tipo de demencia y conducir a tratamientos que se centren en la comunicación escrita, en lugar de la comunicación hablada.

Referencias Bibliográfica

Mesulam MM, Nelson MJ, Hyun J, Rader B, Hurley RS, Rademakers R, et al.Preferential Disruption of Auditory Word Representations in Primary Progressive Aphasia With the Neuropathology of FTLD-TDP Type A . Cogn Behav Neurol 2019; 32: 46-53

abril 22/ 2019 (neurología)

El tratamiento con dosis altas de albúmina mejora la inflamación sistémica y la disfunción circulatoria en pacientes con cirrosis hepática descompensada, una enfermedad caracterizada por una intensa inflamación generalizada y que puede conducir al desarrollo de fallo multiorgánico, entidad que presenta una alta mortalidad. Esta es la principal conclusión del estudio impulsado por la Fundación Europea para el Estudio de la Insuficiencia Hepática Crónica (EF-Clif), publicado en Gastroenterology.

?Por primera vez se demuestra un efecto inmunomodulador de la albúmina en el paciente cirrótico?, destaca a DM  Javier Fernández, uno de los autores principales del trabajo y jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos del Instituto Clínico de Enfermedades Digestivas y Metabólicas (Icmdm) en el Hospital Clínico de Barcelona. La albúmina se emplea desde hace tiempo en el tratamiento del enfermo cirrótico; si bien se había planteado hipotéticamente su efecto inmunomodulador, ahora se confirma con este estudio clínico in vivo. Los investigadores de la EF-Clif han demostrado que la normalización de la concentración sérica de albúmina en tratamientos a largo plazo en pacientes con una cirrosis descompensada reduce significativamente los niveles circulantes de varias proteínas relacionadas con la inflamación, entre ellas y de manera destacada la citocina IL-6.

Hasta ahora la dosis de albúmina requerida para el tratamiento de la cirrosis descompensada se basaba en asunciones empíricas. Este estudio ha mostrado por primera vez que, el tratamiento a largo plazo con dosis altas de albúmina, pero no con dosis bajas, tiene efectos inmunomoduladores.  Además, las altas dosis de albúmina previenen otro fenómeno descubierto en este trabajo: las variaciones impredecibles de la disfunción circulatoria en estos pacientes, puesto que mejoran la estabilidad de la circulación sanguínea y la función del ventrículo izquierdo. Hasta ahora la disfunción circulatoria se consideraba como un fenómeno estable o un proceso lentamente progresivo, mientras que este estudio ha constatado que se trata de una condición extremadamente inestable en la cirrosis. La disfunción circulatoria también se atribuía a la dilatación de las arterias esplénicas y ahora existe evidencia de que el deterioro de la función del ventrículo izquierdo también desempeña un papel importante en esta disfunción.

El equipo de investigador está dirigido, además de por Javier Fernández, coordinador clínico de la Cátedra EASL, por Joan Clària, investigador coordinador de la Cátedra Grifols y consultor senior en el Servicio de Bioquímica y Genética Molecular en el Hospital Clínico de Barcelona.

A partir de dos estudios
La investigación se ha realizado a partir de las muestras obtenidas en dos estudios: el Piloto-Preciosa y el Infecir-2, patrocinados por Grifols y por la Fundación Clínico, respectivamente. Ambos estudios se han desarrollado en el marco de las investigaciones que lleva a cabo la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL)-Consorcio Clif (Cátedra EASL) y la Cátedra Grifols. Ambas instituciones están coordinadas por la EF-Clif con el objetivo de promover la investigación de la cirrosis. En primer lugar, los investigadores describen los resultados del estudio Piloto-Preciosa, un trabajo multicéntrico español, en el que 18 pacientes con cirrosis descompensada y sin infecciones recibieron infusiones de albúmina durante 12 semanas (a largo plazo) con dosis bajas (1g/Kg de peso corporal cada dos semanas) o altas (1,5g/kg cada semana). El estudio evaluó los efectos de la administración de albúmina a dosis bajas o altas sobre la concentración sérica de albúmina, la respuesta inflamatoria sistémica (niveles plasmáticos de diversas citocinas) y la disfunción circulatoria (renina plasmática, función cardiocirculatoria y presión portal).

En segundo lugar, analizaron los niveles plasmáticos de diferentes citocinas en muestras de biobanco procedentes de 78 pacientes cirróticos con infecciones bacterianas, incluidos en el estudio Infecir-2, en el que participaron 27 centros europeos. En dicho estudio, los pacientes recibieron de manera aleatoria antibióticos y albúmina (1,5g/kg el día 1 y 1g/kg el día 3) o sólo antibióticos.

Los autores del estudio confirmaron los efectos inmunomoduladores de la albúmina, al observar un descenso significativo en los niveles plasmáticos de importantes citocinas proinflamatorias, únicamente en los pacientes que recibieron la proteína.

Sobre la continuación de esta línea de investigación, Fernández ha comentado que ?tenemos en marcha estudios con los que intentamos evaluar por qué la albúmina atenúa la respuesta inflamatoria y buscamos profundizar también en pacientes con sepsis grave o shock séptico?.

abril 22/ 2019 (diario médico)

Los anticuerpos anti-MPER bloquean la infección mediada por casi todas las cepas y variantes del virus del sida

Un estudio internacional en el que ha participado el Consejo superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha detectado y cuantificado la interacción entre la región MPER de la espícula del VIH, apodada como el talón de Aquiles del virus del sida, y los anticuerpos anti-MPER, los más eficaces hasta el momento contra el VIH. Los resultados del estudio, publicados en la revista Nature Communications, podrían ayudar en el desarrollo de futuras inmunoterapias para luchar contra el virus del sida.

?En la base de las espículas externas del virus VIH existe una zona denominada MPER que es altamente sensible al ataque por anticuerpos. Nuestro trabajo demuestra que los anticuerpos dirigidos a esa zona, los anti-MPER, hacen diana en el VIH bajo condiciones imprevistas y que podemos afinar su puntería si los modificamos mediante ingeniería?, explica José Luis Nieva, investigador del Instituto BiofisiKa (centro mixto del CSIC y la Universidad del País Vasco).

Una de las dificultades de atacar al VIH es que muta con cada ciclo de replicación, por lo que no existe un único virus, sino muchas variantes. La alta cobertura de los anticuerpos dirigidos a la zona MPER les permite identificar e inactivar la gran mayoría de las variantes circulantes, causantes de contagios e infecciones a nivel global. La inmunización pasiva con este tipo de anticuerpos ha demostrado ser eficaz en prevenir la infección por VIH en animales y de contenerla en humanos infectados, por lo que está considerada como una posible alternativa a la vacunación y a los tratamientos antirretrovirales al uso.

?El diseño y la construcción de anticuerpos anti-MPER más potentes que puedan ajustarse a la superficie el virus es una idea novedosa dentro de este campo de investigación. Si se consigue, podríamos ser capaces de desarrollar herramientas terapéuticas más efectivas, no solo en el caso de la infección por VIH, sino también en los casos de infecciones causadas por otros patógenos?, añade Nieva.

abril 22/ 2019  (dicyt)

Referencia bibliográfica

Pablo Carravilla, Jakub Chojnacki, Edurne Rujas, Sara Insausti, Eneko Largo, Dominic Waithe, Beatriz Apellaniz, Taylor Sicard, Jean-Philippe Julien, Christian Eggeling & José L. Nieva. Molecular recognition of the native HIV-1 MPER revealed by STED microscopy of single virions. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-018-07962-9

Una investigación ha relacionado por primera vez las mutaciones del gen DLST, involucrado en la respiración celular, con el desarrollo de paragangliomas y feocromocitomas, tumores neuroendocrinos muy raros, pero heredables en un 35-40%.

En torno a la mitad de estos cánceres están causados por mutaciones en genes que participan en el ciclo de Krebs. Este ciclo es una ruta metabólica fundamental de las células y constituye una de las etapas de su respiración, a través de la cual obtienen energía. Los investigadores decidieron secuenciar todos los genes involucrados en este ciclo con el fin de detectar algún nuevo causante de paragangliomas/feocromocitomas que fuera desconocido hasta la fecha.

Se observó que ocho pacientes sin parentesco entre sí mostraban diversas mutaciones en el gen DLST, cuatro de ellos con una mutación específica que ha demostrado afectar directamente al desarrollo de la enfermedad, por lo que se ha incluido ya en el panel de diagnóstico genético para su detección temprana.

Una cuestión pendiente es por qué DLST se comporta de forma diferente a otros genes del ciclo de Krebs en la enfermedad. En términos generales, el 20% de los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma desarrollarán una enfermedad metastásica. Los pacientes con mutaciones en este ciclo tienen un mayor riesgo de desarrollar metástasis porque dichas mutaciones causan alteraciones en la expresión de numerosos genes, entre ellos algunos relacionados con procesos de invasión. Sin embargo, DLST no muestra este comportamiento

abril 22/ 2019 (neurología)

Referencia Bibliográfica:

Remacha L, Pirman D, Mahoney CE, Coloma J, Calsina B, Currás-Freixes M, et al. Recurrent Germline DLST Mutations in Individuals with Multiple Pheochromocytomas and Paragangliomas. Am J Hum Genet 2019; Volume 104, ISSUE 4, P651-664, April 04, 2019