Las personas que experimentan un mayor aumento de peso con el tratamiento con antipsicóticos tienen un perfil de expresión génica específico. Muchos de esos genes se relacionan con la obesidad y el sistema inmune. Los genes que cambian de expresión al aumentar de peso debido al uso de antipsicóticos son útiles para clarificar las bases genéticas y biológicas de un efecto secundario grave que sufren muchos de los pacientes que toman antipsicóticos, por lo que la investigación molecular y funcional de estos genes relacionados con la obesidad puede suponer nuevas oportunidades para mejorar el tratamiento individualizado de la esquizofrenia y la obesidad.

En esta línea, investigadores del Ciber de Salud Mental (CiberSAM), del grupo de Benedicto Crespo-Facorro en el Idival-Hospital Marqués de Valdecilla de Santander/ Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, han evidenciado que aquellas personas que después de tres meses de tratamiento con estos fármacos antipsicóticos experimentan un mayor aumento de peso tienen un perfil de expresión génica específico, donde muchos de esos genes diferenciales están relacionados con la obesidad y el sistema inmune.

En la investigación, publicada en NPJ Schizophrenia,  en la que han colaborado -además del CiberSAM- Jesús Sainz, del CSIC y del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, y Carlos Prieto, de la Universidad de Salamanca, se ha secuenciado el transcriptoma de dos cohortes de pacientes. Una de ellas, en personas con aumento de peso y otro sin, con un primer episodio de esquizofrenia sin tratamiento previo antes y después de recibir tratamiento con antipsicóticos durante tres meses.

La relación obesidad-sistema inmune
Según explica Benedicto Crespo-Facorro, jefe de grupo del CiberSAM, ?analizamos el cambio en el perfil de expresión génica en ambos grupos a lo largo de este periodo de tiempo, y detectamos, además de una expresión génica específica en los pacientes con mayor aumento de peso, la existencia de un alto número de genes del sistema inmune, un 52 por ciento, cuya expresión se ve alterada por los fármacos en aquellos pacientes con aumento significativo de peso. Por lo tanto, esta observación apoya previos hallazgos mostrando la estrecha relación entre procesos metabólicos relacionados con la obesidad y el sistema inmune?.

Para caracterizar los cambios en la expresión génica, los investigadores  secuenciaron el mRNA total de las muestras de sangre de dos grupos de pacientes, definiendo a los de ?aumento de peso? por un aumento del índice de masa corporal (IMC) superior 1,5 puntos (18 pacientes; aumento medio del IMC = 2,69) y se definió el grupo de ?no aumento de peso? por un cambio en el IMC entre menor a 1,0 y mayor a -1,0 puntos (18 pacientes; aumento medio del IMC = 0,26).

En concreto, encontraron 115 genes con expresión diferencial significativa en el grupo de aumento de peso antes y después de la medicación y 156 en el grupo de no ganancia de peso antes y después de la medicación.

abril 25/ 2019 (Diario Médico)

La llegada de los inhibidores de PD1 y PDL-1 en segunda línea en pacientes metastásicos en progresión a una primera línea con platinos es la principal novedad que se ha registrado en cáncer uroterial.

?La llegada de los fármacos pembrolizumab y atezolizumab es probablemente la mayor revolución que ha habido en esta enfermedad. Ya se han aprobado y han cambiado el tratamiento estándar?, describe Alejo Rodríguez-Vida, oncólogo del Hospital del Mar.

Estos fármacos se están probando también en fases más iniciales, así como existen también estudios en primera línea, ?si bien aún no han cambiado el paradigma de tratamiento lo harán en breve. Es una opción también para usar en primera línea, sobre todo, en aquellos pacientes que no puedan utilizar agentes derivados del platino?, resalta el experto.

Por otra parte, el especialista confirma hay varios estudios de estos fármacos en la fase neoadyuvante. ?También han dado resultados muy buenos y puede ser que en un futuro los empecemos a incorporar en el abordaje estándar de esta patología?, asegura.

Hito oncológico

Según el especialista, Rodríguez-Vila, pembrolizumab ha sido el primer fármaco que ha demostrado un aumento de supervivencia en segunda línea. ?Es un hito oncológico?, expone. ?Gracias a estos fármacos el pronóstico está mejorando en los pacientes metastásicos. La supervivencia media en segunda línea con quimioterapia podía ser de seis meses y ahora estamos pasando de los 10 meses en segunda línea. Estamos cambiando la situación?, concluye.

abril 25/ 2019(DICYT)

La flexibilidad de las chaperonas moleculares, un conjunto de proteínas presentes en todas las células, favorece que actúen en diferentes procesos. Por un lado, ayudan a que otras proteínas recién formadas adopten la estructura tridimensional adecuada para su funcionamiento (plegamiento), pero, por otro, contribuyen a su degradación, un proceso opuesto al anterior, pero también esencial a nivel celular.

 Un equipo dirigido por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha caracterizado uno de los mecanismos que permiten a las chaperonas moleculares actuar en la degradación de proteínas. Los investigadores, que publican sus resultados en la revista Scientific Reports,  han podido observar al detalle estos complejos extremadamente flexibles, que son capaces de atrapar y marcar todo tipo de proteínas, las cuales son posteriormente degradadas o llevadas al sistema de reciclaje celular.

?Hasta ahora, el mecanismo que permite a las chaperonas cambiar de una función a otra no estaba claro desde un punto de vista estructural. Gracias a una combinación de técnicas de vanguardia como la criomicroscopía electrónica y la espectrometría de masas con entrecruzamiento, hemos podido obtener una imagen con una resolución media de los complejos formados por la proteína CHIP y las chaperonas moleculares Hsp70 y Hsp90?, ha explicado el investigador del CSIC José María Valpuesta, que trabaja en el Centro Nacional de Biotecnología.

Mientras que los complejos con Hsp70 o Hsp90 ayudan al plegamiento de proteínas, la incorporación de CHIP en este sistema actúa como llave para el cambio de función. ?Estos nuevos complejos dirigen la proteína hacia su degradación?, añade Valpuesta.

Además del equipo del Centro Nacional de Biotecnología, en la investigación han participado científicos del Centro de Regulación Genómica de Barcelona.

abril 25/ 2019(DICYT)

Referencia bibliográfica 

Lucía Quintana-Gallardo, Jaime Martín-Benito, Miguel Marcilla, Guadalupe Espadas, Eduard Sabidó, José María Valpuesta. The cochaperone CHIP marks Hsp70- and Hsp90-bound substrates for degradation through a very flexible mechanism. Scientific Reports. DOI: 10.1038/s41598-019-41060-0

Investigadores buscan describir y demostrar los efectos de secretomas derivados de células madre mesenquimales, en la prevención del daño cerebral producido por la interrupción o retardo de la respiración pulmonar al momento de nacer

La asfixia perinatal es la tercera causa de muerte de recién nacidos. En caso de no ser fatal, es una complicación obstétrica grave que sufren algunos bebés al momento del parto, que puede generar nefastas consecuencias a corto y largo plazo, al afectar el desarrollo y maduración del sistema nervioso. Se ha asociado a parálisis cerebral, dificultades de aprendizaje, déficit atencional, motor y a predisponer en la adolescencia a quiebres afectivos y conductuales asociados con psicosis u otras patologías, con impacto psicosocial y económico para sus familias y entorno. Esta interrupción de la respiración autónoma puede estar relacionada al proceso mismo del parto y su atención, como a trastornos no anticipados de la madre, o al equipamiento y condición sanitaria.

La incidencia de asfixia perinatal es semejante en países desarrollados y en vías de desarrollo, aunque se eleva en países en los que la atención primaria e institucional no es óptima; por eso, la protección del cerebro del recién nacido constituye una prioridad de salud nacional y mundial.

?En Chile la incidencia de asfixia perinatal es de 5 a 6 por mil nacidos vivos; pero esta cifra se obtiene de nacimientos en clínicas u hospitales. En sectores rurales o con difícil acceso a la atención profesional del parto, aumenta notablemente su frecuencia?, detalló la académica de la Facultad de Medicina, Paola Morales.

En la actualidad, no existe un tratamiento efectivo aparte de maniobras de reanimación. La hipotermia neonatal, aplicada después de la asfixia, ha demostrado atenuar algunas de las secuelas, aunque el tratamiento tiene una ventana temporal muy estrecha.

?La disminución de la saturación de oxígeno produce una crisis energética, interrumpiendo la homeostasis metabólica, incluyendo la del glutamato, neurotransmisor excitatorio en la mayoría de las sinapsis del cerebro, que hace posible la transmisión de claves sensoriales, respuestas motoras, elaboración cognitiva e integración emocional. La acumulación de glutamato en el espacio extracelular cerebral produce excitotoxicidad que conlleva a estrés oxidativo y a activación de cascadas pro-inflamatorias. La reoxigenación es un proceso fundamental en la sobrevida del recién nacido pero produce aún más radicales de especies de oxígeno, incrementando el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la muerte celular, interrumpiendo así la consolidación y maduración de neurocircuitos fundamentales para las funciones superiores del sistema nervioso central? dice la doctora Morales.

Existen regiones cerebrales que son más vulnerables y sensibles a ?insultos metabólicos? perinatales, añadió la experta, como los neurocircuitos de los ganglios basales, involucrados en la generación y coordinación del movimiento. ?También se dañan neurocircuitos del hipocampo, relevantes en la adquisición de nuevos aprendizajes y memoria?. Además, la asfixia perinatal puede dañar la sustancia blanca, que representa paquetes de axones que conectan las distintas regiones cerebrales o sus efectores, afectando la producción y maduración de las oligodendrocitos encargados de la mielinización de los axones y nervios, alteración característica de la parálisis cerebral, que implica alteraciones del movimiento y/o déficits cognitivos.
Conocer efectos y describir mecanismos de funcionamiento

Se sabe que las células madre mesenquimáticas tienen la capacidad de liberar factores antioxidantes, antiinflamatorios y tróficos, capaces de la reparación celular, de crecimiento y desarrollo neuronal y han sido utilizadas en diferentes modelos de enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo modelos de isquemia, daño traumático y recientemente en nuestro laboratorio en un modelo de alcoholismo, informa la doctora Morales.

En su investigación, la doctora Paola Morales explicó que utilizará un modelo de asfixia perinatal en ratas, a las que se les administrará por vía intranasal secretomas, compuesto producido por las células madre mesenquimales. La vía intranasal es una ruta de administración no invasiva para alcanzar el cerebro, efectiva y sin consecuencias adversas. ?Los secretomas que utilizaremos?, añadió, ?provienen de células madre que han estado estimuladas en un ambiente pro-inflamatorio, por lo que su efectividad terapéutica antioxidante y antiinflamatoria está exacerbada?.

Los resultados son promisorios: ?Hemos observado que después de una sola administración de estos secretomas dos horas después del nacimiento, la tasa de glutatión reducido y oxidado, como indicador de estrés oxidativo, disminuye a niveles basales, evaluado a los siete días del nacimiento y es similar a la de sujetos control sanos?, informó; esto, sin consecuencias o efectos adversos. ?También probaremos otros esquemas de administración, para buscar la dosificación más efectiva en cuanto a la reducción del estrés oxidativo, neuroinflamación y muerte celular, así como en la prevención de las alteraciones en el desarrollo motor y cognitivo inducidas por la asfixia perinatal?, detalló.

Identificación de mecanismos de acción

El proyecto se orienta a describir los efectos antiinflamatorios, antioxidantes y reparadores de esta terapia y los mecanismos a través de los cuales funciona. ?Evaluaremos si la acción de los secretomas se vincula al factor Nrf2, proteína reguladora de los genes involucrados en la producción de numerosas enzimas antioxidantes, como son superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, NADPH dehidrogenasa quinona-1, hemo-oxigenasa-1, entre otras, pero también interleukinas antiinflamatorias que participan en la reparación celular”, enumeró la experta.

Al mismo tiempo, detalló, “estudiaremos si el uso de secretomas favorece la expresión de aldehído deshidrogenasa-2, una enzima que se activa en condiciones de estrés oxidativo, para eliminar aldehídos tóxicos ?compuestos químicos asociados a la lipoperoxidación de membranas-, y que también activa a Nrf2. Usando RNAs interferentes estudiaremos si al inhibir la producción o expresión de NRF2 o aldehído deshidrogenasa-2 se interrumpe el efecto benéfico de los secretomas?.

Por último, en términos reparativos, se analizará el efecto de la administración intranasal de secretomas en la neurogénesis, neuritogénesis, sinaptogénesis y mielinización a lo largo del desarrollo, y si se traduce en un mejoramiento en las capacidades cognitivas y motoras de los bebes afectados por asfixia perinatal.

?Frente a una condición que no tiene en la actualidad un tratamiento efectivo, esta nueva estrategia proveerá un gran avance en el tratamiento del daño inducido por la asfixia perinatal, evaluando el rol de Nrf2 y ALDH2 como mecanismos fundamentales del efecto de los secretomas derivados de células madres?, finalizó la académica.

Este proyecto será desarrollado en colaboración con los doctores Mario Herrera Marschitz, María Elena Quintanilla, José Luis Valdés y Yedy Israel, de la misma unidad, y los doctores Fernando y Marcelo Ezquer, del Centro de Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo-Clínica Alemana.

abril 25/ 2019(DICYT)

Investigadores del CIBERSAM hayan por primera vez evidencias de una superposición significativa en la expresión génica entre el autismo y los cánceres de cerebro, riñón, tiroides y páncreas

El trastorno del espectro autista (TEA) es una afección crónica del desarrollo neurológico que aparece en la infancia y que se caracteriza por problemas en la comunicación e interacción social y por patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidas y repetitivas.

Sin embargo, son menos conocidos otros importantes aspectos clínicos como el incremento en la mortalidad prematura de estas personas, que puede explicarse en parte por la asociación entre el autismo y otros problemas de salud crónicos, como la epilepsia, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y gastrointestinales, la depresión, el suicidio y el cáncer.

Se ha publicado en la prestigiosa revista Molecular Autism    un estudio que identifica las conexiones mecanicistas entre el TEA y el cáncer, desarrollado por investigadores pertenecientes a varios grupos del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM): Rafael Tabarés-Seisdedos y Jaume Forés-Martos (Universidad de Valencia); Celso Arango y Mara Perellada (Hospital Gregorio Marañón), y Lourdes Fañanás (Universidad de Barcelona), en colaboración con investigadores del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Centro de Supercomputación de Barcelona, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y diversas instituciones de Francia, Inglaterra y Estados Unidos.

La publicación explica la implicación de varios procesos biológicos y vías que se vieron afectadas conjuntamente en ambas enfermedades, incluidas las alteraciones del sistema inmunológico, del metabolismo energético, del ciclo celular y las alteraciones en la fosforilación oxidativa, entre otras.

Según indica el jefe de grupo del CIBERSAM Rafael Tabarés y coordinador del estudio, ?los resultados del meta-análisis de la expresión génica diferencial del TEA y del cáncer ayudan a explicar las observaciones epidemiológicas que sugerían asociaciones comórbidas directas e inversas entre el este trastorno y tipos específicos de cáncer?, dado que se ha comprobado que los cánceres de cerebro, riñón, tiroides y páncreas son candidatos para asociaciones comórbidas directas con el TEA, y que de pulmón y próstata son candidatos para asociaciones comórbidas inversas.

En esta línea, estudios previos llevados a cabo en Taiwán y Suecia observaron un aumento significativo en la mortalidad por cáncer en individuos con TEA en comparación con la población general, con un aumento adicional de la incidencia de cánceres cerebrales y genitourinarios. Además, se ha demostrado que las madres de niños con TEA tienen aproximadamente un 50% más de probabilidades de morir de cáncer que las de los hijos no autistas. Estos datos llevan a pensar que puede haber una asociación directa entre el TEA y la presencia de cáncer.

Nuevas posibilidades terapéuticas

Lo más importante, según explica Rafael Tabarés, es que ?estos resultados proporcionan evidencias suficientes de un vínculo molecular entre el TEA y el cáncer, lo que puede abrir las puertas a nuevos tratamientos para ambas condiciones?. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos que inhiben la señalización de PTEN o las vías relacionadas son posibles candidatos para tratar varias manifestaciones de autismo.

abril 25/ 2019(DICYT)

Referencia bibliográfica 

Jaume Forés-Martos, Ferrán Catalá-López, Jon Sánchez-Valle, Kristina Ibáñez, Héctor Tejero, Helena Palma-Gudiel, Joan Climent, Vera Pancaldi, Lourdes Fañanás, Celso Arango, Mara Parellada, Anaïs Baudot, Daniel Vogt, John L. Rubenstein, Alfonso Valencia y Rafael Tabarés-Seisdedos.  ?Transcriptomic metaanalyses of autistic brains reveals shared gene expression and biological pathway abnormalities with cancer.? Molecular Autism201910:17