La infusión de células T con receptores de antígeno quimérico es hoy un exponente de la medicina de precisión y de vanguardia. La investigación, académica y de la industria, abre nuevas indicaciones para esta terapia.
Más de 80 pacientes en España han recibido ya terapia con células T-CAR, un tratamiento que consiste en modificar genéticamente los linfocitos T del propio enfermo para que expresen receptores quiméricos (CAR) que, una vez reinfundidos en el paciente, se unan a las células tumorales, proliferen y las destruyan. La terapia con T-CAR es hoy el exponente de una medicina personalizada y avanzada por partida triple, pues la estrategia aúna elementos de terapia génica, celular y de la inmunoterapia.

El cáncer hematológico concentra, por el momento, las indicaciones. En concreto, el tratamiento se administra en la leucemia linfoblástica aguda y en el linfoma no hodgkiniano difuso de célula Bgrande y primario de mediastino, después de que hayan fracasado varias líneas de tratamiento. Es en estas hematopatías donde pueden ofrecer perspectivas de supervivencia a pacientes cuyo pronóstico, de no recibir el tratamiento, no rebasa las semanas. Con todo, hematólogos con experiencia en estas terapias, como el presidente del Grupo Español CAR de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), Álvaro Urbano Ispizúa, recuerda que las células T-CAR no son la panacea ni curarán todos los cánceres, si bien, vista su rápida evolución en los últimos años, es de esperar que se consoliden y amplíen sus indicaciones.

A ello contribuirán tanto los CAR que desarrolla la industria, como los generados en los hospitales (académicos), con los que Ispizúa-Urbano ha sido pionero en el Hospital Clínico de Barcelona. Este grupo de médicos ha puesto en marcha el ensayo clínico público ARI, en el que han participado 26 pacientes con leucemia linfoblástica aguda, obteniendo excelentes resultados. Este ensayo se ha ampliado a otros centros españoles con el fin de consolidar los resultados obtenidos en la fase I.

Académicos y de la industria

Según la SEHH, también se preparan otros tres ensayos clínicos públicos: un estudio multicéntrico en el Hospital Clínico sobre mieloma múltiple; uno sobre linfoma de Hodgkin y no Hodgkin en el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, y otro en el Hospital Universitario de La Paz para diferentes cánceres hematológicos y sarcoma. Por otra parte, están abiertos 19 ensayos clínicos comerciales, en los que participan doce centros españoles de Madrid, Barcelona, Salamanca y Sevilla. Asimismo, varios centros españoles han puesto en marcha investigaciones en fase preclínica con terapia T-CAR.

Con estos tratamientos administrados en centros de todo el mundo, los especialistas se plantean ahora dos importantes cuestiones: si la supervivencia alcanzada en determinados pacientes se mantendrá a lo largo de los años y si la estrategia CAR se podrá utilizar en tumores sólidos e incluso en otras enfermedades.

De hecho, los buenos resultados obtenidos en la patología hematológica despertaron el interés de las T-CAR en los tumores sólidos. En España, ya hay abiertos ensayos en glioblastoma y cáncer de pulmón. A nivel internacional, se está empezando a explorar, además de en esos tumores, en el cáncer pancreático, en mesotelioma y en el cáncer de mama, entre otros.

Los principales obstáculos para que estas terapias funcionen en la enfermedad oncológica, coinciden los expertos, se resumen en un microambiente hostil, la heterogeneidad intratumoral y dar con la vía efectiva de administración. Las células T-CAR se mueven en los fluídos con más libertad que en el tumor sólido, que está parapetado en entornos acidificados, hipóxicos e inmunosupresores.

Todas esas barreras dificultan a los linfocitos que puedan infiltrarse y perdurar. Además, la heterogeneidad de los tumores sólidos cuestiona que un mismo tipo de linfocito T-CAR, diseñado para dirigirse a un antígeno concreto, sea suficiente para unirse a todas y cada una de las células de un tumor. La selección de esta molécula es crítica, pues además de poder actuar frente al cáncer tiene que resultar inocua para las células del tejido sano. En ello investiga ahora el equipo que ideó esta terapia, el grupo de Carl June en la Universidad de Pensilvania -donde se trató al primer paciente con T-CAR en 2010-. Estos científicos están desarrollando un tipo de T-CAR que en lugar de hacia el antígeno CD19, presente en las células B, actúe frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), en concreto a una parte que solo está presente en las células del glioblastoma.

Por otra parte, la fácil infusión de células en la enfermedad hematológica se convierte en una difícil decisión en el cáncer: ¿vía sistémica o intratumoral? Al margen de que no basta una sola dosis, se requieren múltiples sesiones de administración de las células.

A pesar de todos estos obstáculos, hay ejemplos de tentativas esperanzadoras, como la administración intraventricular de estas células en pacientes con glioblastoma, iniciada hace cuatro años en el Hospital City of Hope, en Los Ángeles, o, sin dejar Estados Unidos, la infusión sistémica de T-CAR dirigida a pacientes con sarcoma en la Universidad Baylor de Houston, y el tratamiento de enfermos con mesotelioma, mediante la introducción local de las células, en un ensayo llevado a cabo en el Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York.

CAR alogénicas, NK-CAR e indicaciones en otras enfermedades

La terapia con linfocitos T a los que se añade un receptor quimérico CAR ?de ahí, por cierto, la nomenclatura T-CAR en un intento por adaptar de forma natural el término inglés al español, aunque predomina el más literal ?CAR-T?? es el inicio de una estrategia que está en plena evolución. De hecho, los linfocitos T no serán el único tipo al que se añada el receptor. Se está investigando en el empleo de la célula citolítica natural NK (NK-CAR), que ofrecería como principal ventaja frente a los linfocitos T la posibilidad de almacenarlos congelados y utilizarlos en cualquier paciente.

El primer ensayo con células NK-CAR se llevó a cabo en 2016 en China en pacientes con diferentes tipos de cáncer; de momento, los resultados indican que la terapia es segura. Años más tarde, el Centro del Cáncer MD Anderson, en Houston, inició otro ensayo con estas células en linfoma y leucemia. Los médicos implicados en estos estudios destacan que con las células NK se evita la necesidad de extraerlas del paciente, si bien reconocen como principal objeción que el periodo en el que estas células resultan útiles frente a las tumorales es más limitado que el de los linfocitos T.

También la posibilidad de que las células T-CAR sean alogénicas se está explorando, al igual que la opción de combinarlas con agentes inmunopotenciadores. Ya ha llegado al ensayo clínico la suma de la terapia con T-CAR e inhibidores de punto de control (checkpoint) en tumores sólidos.

El ámbito no oncológico, y en concreto la autoinmunidad, es otra de las paradas que se aventuran para estas terapias de vanguardia. Un equipo en la Universidad de Tennessee, en Memphis, ha demostrado, en modelos experimentales, que los linfocitos T-CAR podrían reducir los síntomas más graves del lupus.

junio 03/ 2019 (Diario Médico)

Un estudio que avala a una nueva terapia dirigida en cáncer de páncreas protagoniza una sesión plenaria en la reunión de la ASCO.

El cáncer de páncreas es un tumor con pronóstico pobre y una tasa de supervivencia muy baja. En los últimos años no se han alcanzado grandes avances y existen pocos tratamientos personalizados. Algo que, sin embargo, parece que puede empezar a cambiar. Así se desprende, al menos, de los resultados del estudio POLO, un ensayo multicéntrico internacional y previo a registro de fármaco, que se ha presentado en la reunión de ASCO 2019.

?Es la primera vez que se presenta un trabajo en cáncer de páncreas en una plenaria de este congreso. Pero es que se trata del primer estudio con resultados positivos guiado por biomarcadores en cáncer de páncreas, lo que supone una alternativa personalizada para estos pacientes?, explica Teresa Macarulla, investigadora principal del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del Instituto Valle de Hebrón de Oncología y que ha participado en el estudio. Además, coincide con su publicación en The New England Journal of Medicine.

En concreto, se han evaluado los resultados de olaparib, un inhibidor de PARP, en pacientes afectados de cáncer de páncreas avanzado y portadores de la mutación germinal en BRCA como un tratamiento de mantenimiento. Los pacientes que han participado en el ensayo habían recibido previamente una quimioterapia basada en el platino que había funcionado.

Si la enfermedad no progresaba después de dieciséis semanas, se sustituía el tratamiento de quimioterapia por este inhibidor para comprobar si era capaz de frenar el desarrollo del tumor. ?El objetivo era ver si se podía permitir al enfermo que descansara del tratamiento de quimioterapia, que tiene un manejo de toxicidad más complejo, y que se mantuviera solo con olaparib, mejorando su calidad de vida?, comenta Teresa Macarulla.

Los resultados de la investigación, cuyo primer autor ha sido Hedy L. Kindler, de la Universidad de Chicago, demostraron que el tratamiento con olaparib proporcionó una mejoría estadísticamente significativa en la progresión de la enfermedad respecto al placebo. Estos resultados ofrecen un nueva opción de tratamiento para este grupo de pacientes con cáncer de páncreas.

Hasta ahora estos pacientes no tenían más alternativa que seguir con la quimioterapia para controlar la enfermedad. Con olaparib se logra que, de media, entre siete y ocho meses no sea necesario administrar quimioterapia. ?En los pacientes con cáncer de páncreas sabemos que si no haces nada para parar el tumor, este sigue creciendo, no pueden estar sin quimioterapia. Esto nos permite tener un arma más para luchar contra la enfermedad?.

?Debilidad? del tumor
Este nuevo tratamiento que ahora ha demostrado su eficacia se aprovecha de los puntos débiles del cáncer. Los genes BRCA1 y BRCA2 se encargan de codificar dos proteínas esenciales para la reparación del ADN. Cuando estos genes sufren una mutación, se produce una inestabilidad genética y se incrementa el riesgo de padecer un cáncer a edades tempranas debido, precisamente, a la dificultad de reparación de daños en el ADN.

Los fármacos inhibidores de PARP (siglas de poli ADP ribosa polimerasa) son un tipo de terapia que va orientada a impedir la acción de esta enzima que repara el ADN. Al impedir su actividad en las células tumorales, se consigue su destrucción, sin afectar a las sanas, en línea con la estrategia de terapia dirigida oncológica.

Se calcula que entre el 7% y el 8% de los enfermos con cáncer de páncreas tienen alguna mutación germinal en los genes BRCA 1 y 2. Este subgrupo es el que se puede beneficiar del nuevo tratamiento, aunque se está trabajando para lograr aumentar el porcentaje.

?Existen otra serie de genes que ya están descritos y que se consideran genes de reparación del ADN, que se comportan como si fueran BRCA. Queremos ver si realmente en estos pacientes que no son BRCA, pero que también tienen estos déficits de reparación del ADN, esta misma estrategia podría funcionar?, explica Teresa Macarulla.

junio 03/ 2019 (Diario Médico)

La legislatura del estado norteamericano de Luisiana aprobó recientemente una ley que prohíbe interrumpir un embarazo tras detectarse un latido fetal, lo cual puede ocurrir tan temprano como en la sexta semana de gestación.

 Esta normativa antiaborto, la cual se une a proyectos similares aprobados en los últimos meses en varios estados del país, fundamentalmente de mayoría republicana, pasará ahora al escritorio del gobernador del territorio sureño, el demócrata John Bel Edwards, quien ha dicho que la ratificará.

La legislación, anteriormente fue avalada en el Senado, recibió recientemente  la luz verde en la Cámara de Representantes con 79 votos a favor y 23 en contra, tras el rechazo de una enmienda que habría proporcionado una excepción para mujeres y niñas que resulten embarazadas como resultado de incesto o violación.

Esta medida requerirá una prueba de ultrasonido para cualquier caso en que se busque interrumpir una gestación y veta el aborto si en el examen se detectan pulsos embrionarios, lo que puede ocurrir antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas.

Se permitirían los abortos solo para salvar la vida de una mujer o para prevenir un ‘riesgo grave’ para su salud.

Además de las diferentes versiones de las llamadas leyes del latido fetal aprobadas alrededor de Estados Unidos, Alabama ratificó este mes la normativa más restrictiva de su tipo en el país, la cual prohíbe casi todos los abortos en cualquier momento de la gestación.

Lo peculiar de la medida de Luisiana es que si bien los republicanos que controlan la legislatura la respaldaron, el proyecto fue escrito por un senador estatal demócrata, John Milkovich, mientras el gobernador, de esa misma fuerza política, deberá promulgarla.

Según el diario The New York Times, quienes se oponen a las leyes restrictivas que se impulsan sobre todo en el sur y el Medio Oeste a menudo han encontrado aliados poderosos en el Partido Demócrata, pero en el caso de Luisiana han estado aislados.

Edwards, quien está en el cargo desde 2015 y busca este año la reelección para un segundo mandato, expresó en un comunicado que respeta las opiniones de quienes no coinciden con él en su oposición al aborto, pero que los habitantes de Luisiana son abrumadoramente ‘provida’.

Tal postura resulta rara en el actual clima político del país, cuando los miembros de la fuerza azul casi nunca tienen posiciones públicas contra cualquier tipo de acceso al aborto, y son los republicanos quienes por lo general rechazan ese procedimiento.

 junio 03/ 2019 (Prensa Latina).- Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .

Eximo ha completado con éxito un ensayo clínico multicéntrico, para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, y después de exitosos ensayos mexicanos y europeos, ha sido aprobado por el Ministerio de Salud de Israel y administrado a un paciente en el Hospital Beilinson.

Eximo Medical, una compañía israelí de dispositivos médicos que está desarrollando un sistema láser y catéteres únicos para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica (PAD), ha completado exitosamente un ensayo clínico multicéntrico, con el fin de obtener la aprobación CE para la comercialización en Europa. La empresa aseguró que los resultados del ensayo indican que el uso del sistema Eximo proporciona una solución segura, precisa y altamente eficaz en casos de bloqueo parcial, bloqueo completo y aterosclerosis severa. El ensayo, dirigido por dos médicos de Polonia, incluyó a 20 pacientes, algunos de los cuales requirieron cirugía de bypass o amputación de piernas y ya no corren el riesgo de amputación después del tratamiento.

Eximo fue fundada por Accelmed, un fondo de inversión de dispositivos médicos, en 2012. En julio de 2015, Eximo completó su inversión de la ronda A, liderada por Accelmed. Tras el éxito del juicio, la compañía ahora está persiguiendo a CE Mark y buscará recibir la aprobación regulatoria estadounidense en 2017.

El sistema Eximo se basa en un láser ultravioleta de estado sólido con una longitud de onda de 355 nm. El sistema se conecta a un catéter híbrido, que combina la ablación del tejido mediante el láser y la resección con una hoja mecánica romo. Eximo es la primera compañía en el mundo que ha logrado combinar activamente un láser de 355 nm con una cuchilla mecánica de manera que permita un alto nivel de precisión en el corte a través de bloqueos vasculares. El diseño exclusivo de láser híbrido de Eximo, de diseño mecánico, elimina los bloqueos independientemente del tipo de bloqueo o del tamaño del vaso sanguíneo, y aumenta la eficacia y la seguridad del rendimiento, al tiempo que reduce el riesgo de perforar el vaso sanguíneo en comparación con las tecnologías competidoras.

El bloqueo vascular de las extremidades inferiores es la causa principal del 66% de las amputaciones de los miembros en los Estados Unidos (aproximadamente 120 000 amputaciones por año), con un costo total estimado de 8.300 millones de dólares para el sistema de salud de los Estados Unidos. Eximo afirmó que el tratamiento con el sistema que ha desarrollado permitirá el bloqueo para ser eficaz y segura, eliminado la amputación de los miembros de muchos pacientes. Hoy en día, hay más de 12 millones de pacientes de PAD en los Estados Unidos y el tamaño del mercado se estima en más de $1 mil millones.

El presidente ejecutivo de Eximo, Yoel Zabar, declaró: ?Nos complace anunciar la finalización con éxito de un estudio en primera persona con una aplicación de PAD, lo cual constituye un hito significativo que permitirá la aprobación de CE en Europa. Estamos orgullosos de que, gracias a la tecnología única desarrollada por nuestra empresa, pudimos aliviar el sufrimiento de los pacientes y evitar cirugías complicadas e innecesarias que, en casos extremos, incluso podrían conducir a la amputación de la pierna. La conclusión del ensayo representa un paso significativo adicional hacia un ensayo FDA multi-participante en los Estados Unidos ? un mercado potencial de miles de millones de dólares.?

junio 03/ 2019 (judíos.org)

La décima epidemia de ébola en la República Democrática del Congo está lejos de concluir cuando las autoridades reportan casi dos mil casos, mil 281 de ellos ya fallecieron.

Aunque hasta ahora se limita a las provincias de Kivu del Norte e Ituri, ambas en el este del país, el brote tiene en contra las suspicacias de los pobladores con la respuesta y la inestabilidad en la región, en la que operan grupos armados irregulares.

De hecho, el fin de semana murió un estomatólogo, que participaba en el equipo de respuesta, a consecuencias de las heridas por un ataque al centro de tratamiento del ébola en la ciudad de Butembo, una de las más afectadas por la epidemia.

El Ministerio de Salud dijo que del 1 de agosto de 2018 al 20 de mayo pasado se registraron 132 ataques contra los trabajadores sanitarios, lo cual costó la vida a cuatro de ellos y heridas a otros 38.

Con datos del domingo pasado, la fuente dijo que la enfermedad -que puede causar una letalidad de hasta 90 por ciento- dejó mil 920 casos, de ellos mil 826 confirmados.

También se curaron 500 personas y se esperan por los resultados de pruebas de laboratorio para 252 sospechosos de contraer el virus del Ébola.

A todos los problemas se une que en la localidad de Beni, cercana del epicentro inicial, luego de haber controlado el brote en febrero pasado volvió a reportar casos un mes después, en marzo. A ello se une que en Bunia, una ciudad con un millón de habitantes, ya tuvo su primer fallecido por ébola.

Los datos dan cuenta que están contaminados 105 trabajadores de la salud involucrados directamente en la campaña. De ellos, perecieron 35.

Entretanto, las autoridades contabilizan 125 mil 467 vacunados.

 junio 03/ 2019 (Prensa Latina).- Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .