El grupo de investigación de ‘Señalización celular y dianas terapéuticas del cáncer’ de la Fundación Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla (IDIVAL) y del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, dependientes de la Consejería de Sanidad, ha identificado genéticamente en una paciente de edad pediátrica una nueva variante del espectro autista mediante la aplicación de técnicas de secuenciación masiva.

Denominada síndrome ADNP, la identificación de esta variante del espectro autista ha permitido utilizar células de la paciente para generar en el laboratorio un modelo experimental de esta enfermedad, que va a permitir avanzar en el conocimiento de su origen y en el desarrollo de nuevos tratamientos, según ha informado el Gobierno de Cantabria en un comunicado.

Liderado por el doctor José Luis Fernández Luna, experto de la Unidad Genética, y con la colaboración del doctor Domingo González Lamuño, del Servicio de Pediatría de Valdecilla, este grupo de investigación ha utilizado una tecnología de reprogramación celular conocida desde 2006 y consistente en obtener células de la paciente y reprogramarlas en el laboratorio para dotarlas de capacidad para generar diferentes tipos de células.

El doctor Fernández Luna ha explicado que en este caso se han obtenido de la paciente linfocitos de sangre periférica que, mediante la aplicación de técnicas genéticas, se han convertido en células madre pluripotenciales con características de células madre embrionarias. ‘Esto significa que, una vez reprogramadas, tienen la capacidad de diferenciarse a células de diferentes tejidos, pudiendo generar células musculares, neuronas, etc’, ha dicho.

Ha indicado que la ventaja de las células reprogramadas a células madre pluripotenciales es la disposición de una fuente inagotable de células para realizar múltiples estudios, pudiendo ser compartidas con otros grupos de investigación para realizar sus propias investigaciones. De esta forma, ‘podemos universalizar un modelo para comprender mejor una enfermedad que se conoce desde hace tan solo cinco años’, ha precisado.

En este sentido, ha destacado que el modelo de enfermedad generado en colaboración con el Centro Pfizer, la Universidad de Granada y la Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO), representa una buena oportunidad para probar nuevos tratamientos, con el fin de obtener más información sobre su eficacia antes de iniciar un ensayo clínico.

A pesar de que los pacientes con enfermedades hereditarias o enfermedades raras tarden una media de cinco años en obtener un diagnóstico, el doctor Fernández Luna ha puesto en valor los nuevos métodos de diagnóstico genético basados en el análisis masivo del genoma. Estos métodos, ha señalado, ‘acortan estos tiempos y mejoran la eficiencia diagnóstica, por lo que el reto es conseguir que estos sistemas lleguen a todos los pacientes con sospecha de enfermedad rara’.

Actualmente existen unos 200 niños en todo el mundo diagnosticados con el síndrome ADNP, que todavía presenta muchas incógnitas sobre cómo y por qué se origina y cuál es su evolución a lo largo de la vida del paciente.

junio 12/ 2019 (Europa Press) – Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .

Científicos del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa han descubierto que los filovirus, familia en que se incluye el ébola, comparten con el VIH una de las rutas de entrada a las células mieloides del sistema inmunitario, y han diseñado anticuerpos que la bloquean.

El principal obstáculo a la hora de diseñar terapias contra virus con una gran variabilidad genética, como el VIH, es la necesidad de actuar simultáneamente contra múltiples dianas del virus para que el tratamiento no pierda eficacia. En el caso del ébola, la complejidad surge porque no se puede prever qué especie va a emerger en cada brote.

Receptores virales de la célula
?Una forma de evitar este escollo es diseñar una terapia contra los receptores virales de la célula, que no cambian?, explica Nuria Izquierdo-Useros, investigadora asociada de IrsiCaixa y colíder del artículo, que ha sido publicado en Nature Microbiology.

?Pero para ello hay que conocer cuáles son esos receptores, y ahora hemos encontrado uno nuevo y diseñado distintos anticuerpos que pueden bloquearlo?, continúa.

El trabajo ha demostrado que los virus de la familia Filoviridae, que engloba las distintas especies del ébola y otros virus que causan fiebres hemorrágicas, utilizan la proteína Siglec-1 para penetrar en las células mieloides del sistema inmunitario, que son las encargadas de iniciar la respuesta de defensa del organismo frente a una infección.

Pérez-Zsolt: “El estudio ha detectado que receptores que se suponía que tenían un papel importante no tieen una contribución tan clara a la infección

Siglec-1 es la misma puerta de entrada que utiliza el VIH para invadir estas células, y fue descubierta en 2012 por el mismo equipo de investigadores: el grupo de Retrovirología y Estudios Clínicos de IrsiCaixa.

Imitar la estructura del virus
Los científicos han trabajado con virus-like particles (VLP) del ébola, que son partículas sintéticas que imitan la estructura del virus pero no tienen su capacidad infecciosa, por lo que pueden manipularse en laboratorios de forma segura.

Así, han demostrado que los anticuerpos bloquean la entrada del ébola en las células mieloides, experimentando con células dendríticas, monocitos y células inmunitarias del tejido linfoide. Estas son las primeras dianas celulares a las que afecta el virus, antes de expandirse hacia órganos y tejidos.

Daniel Pérez-Zsolt, investigador de IrsiCaixa y primer autor del trabajo, señala que la clave de los nuevos anticuerpos es que ?serían útiles independientemente de la especie de virus que surgiera. Hemos experimentado con los VLP de la especie Zaire del virus ébola y con VLP del virus de Margurgo y en todas las ocasiones vemos un efecto bloqueante?.

Al mismo tiempo, el estudio ha detectado que ?otros receptores que se suponía que tenían un papel importante no tienen una contribución tan clara en la infección de las células mieloides del sistema inmunitario?, añade.

Varias rutas de entrada a la célula

El próximo paso, señalan los científicos, será probar los anticuerpos con virus reales en modelos animales y en laboratorios de nivel 4 de bioseguridad, el máximo existente y necesario para trabajar con un virus de la capacidad infecciosa del ébola.

De confirmarse los resultados, los anticuerpos podrían utilizarse para prevenir o tratar la infección, en terapias combinadas con otros fármacos porque Siglec-1 no es la única ruta de entrada en las células.

?Un antiviral contra el ébola tiene que ser eficaz contra todas las puertas de entrada del virus, y éstas aún no han sido totalmente identificadas. Hay que cerrar todas las vías de entrada, y nosotros de momento ya lo hemos conseguido con una?, señala Javier Martínez-Picado, investigador Icrea en IrsiCaixa y responsable del grupo que ha liderado el trabajo.

junio 11/ 2019 ( Redacción Médica)

El grupo de investigación de Fisiopatología del daño renal y vascular del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (Imibic), liderado por Juan Antonio Moreno, ha descubierto nuevos enfoques terapéuticos para tratar la pérdida de células renales durante el fracaso renal agudo.

Según ha indicado el Imibic en una nota, los datos recogidos por el grupo muestran que existe un nuevo tipo de muerte celular, denominado ferroptosis, que es el principal responsable de la pérdida de células renales durante el fracaso renal agudo asociado a rabdomiolisis, patología caracterizada por la rotura masiva del músculo esquelético.

La ferroptosis es una forma de muerte celular producida por el estrés oxidativo asociado a la acumulación de hierro en las células. Los datos de este estudio revelan que el tratamiento con curcumina, un potente antioxidante natural, es capaz de disminuir el daño renal durante el fracaso renal agudo asociado a rabdomiolisis.

Actualmente no existe un tratamiento específico para tratar este daño renal, existiendo sólo cuidados paliativos. Estos resultados son los primeros en mostrar el importante papel que juega la ferroptosis en el daño renal asociado a rabdomiolisis, lo que abre la posibilidad de tratar a estos enfermos con nuevos enfoques terapeúticos, tales como la administración de curcumina. El artículo ha sido publicado en la prestigiosa revista ‘The Faseb Journal’.

junio 12/ 2019 (Europa Press) -Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .

Un estudio sugiere que personas con bajo nivel de la enzima PDIA1 en el plasma pueden ser más propensas a sufrir trombosis. También se exploraron las interacciones específicas de esta molécula en el contexto del cáncer

La medición del nivel de una enzima denominada PDIA1 en el plasma sanguíneo podrá convertirse en el futuro en una forma de diagnosticar la predisposición a contraer enfermedades cardiovasculares incluso entre personas sanas, que no exhiben factores de riesgo, tales como obesidad, diabetes, colesterol alto o tabaquismo.

Esto es lo que se sugiere en un estudio publicado en la revista Redox Biology  por científicos de la Universidad de São Paulo (USP), la Universidad de Campinas (Unicamp) y el Instituto Butantan, todas instituciones paulistas y brasileñas.

Esta investigación se llevó a cabo en el ámbito del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP y con sede en el Instituto de Química de la USP.

?Esta molécula forma parte de una familia de proteínas conocida como disulfuro isomerasas [PDI]. Nuestro estudio demostró que las personas con un bajo nivel de PDIA1 en el plasma tienen un perfil de proteínas más inflamatorio, más propenso a padecer trombosis. Por otra parte, los individuos con un plasma rico en PDIA1 poseen más proteínas del tipo al que denominamos housekeeping, relacionadas con la adherencia y con la homeostasis celular, es decir, más ligadas al funcionamiento normal del organismo?, dijo Francisco Rafael Martins Laurindo, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) y coordinador de los estudios.

Este trabajo se realizó durante el doctorado de Percíllia Victoria Santos de Oliveira con beca de la FAPESP.

El grupo analizó muestras de plasma sanguíneo de 35 voluntarios sanos y sin historias clínicas de enfermedades crónicas o agudas. Ninguno era fumador ni consumía otras drogas o medicamentos de uso continuo.

El plasma se extrajo entre 10 y 15 veces, con intervalos de días o semanas, durante un período de entre 10 a 15 meses. En la mayor parte de los casos, los niveles de PDIA1 circulante variaron muy poco dentro de cada individuo. En un conjunto de cinco voluntarios, se midió la PDIA1 tres veces durante en un lapso de nueve horas. También en ese caso la variación de los resultados fue baja.

?Con todo, las mediciones indicaron que había pacientes con valores muy elevados y otros con valores muy bajos de PDIA1, casi indetectables. Al repetir los test en las mismas personas en el transcurso del tiempo, esos valores variaban muy poco?, explicó Martins Laurindo, quien coordina el Laboratorio de Biología Cardiovascular Traslacional (LIM 64) en el Instituto del Corazón (InCor) del Hospital de las Clínicas de la FM-USP.

Asimismo, se midieron los niveles de PDIA1 en 90 muestras de un banco de plasma de pacientes con enfermedades cardiovasculares en fase crónica. En ese análisis, los niveles de la proteína fueron siempre bajos.

Los autores efectuaron posteriormente diversos estudios adicionales en los cuales se correlacionaban los valores plasmáticos de PDIA1 con firmas proteómicas (el perfil de proteínas) del plasma de cada individuo. Las células endoteliales vasculares en cultivo que fueron tratadas con plasma pobre en PDIA1 mostraron una adherencia y una migración celular retardada con relación a aquéllas a las que se les aplicó un plasma rico en PDIA1.

Estos resultados llevaron a la hipótesis de que los niveles de PDIA1 en el plasma sanguíneo pueden constituir una ventana capaz de revelar un conjunto de proteínas plasmáticas asociadas a la función endotelial, lo cual indica una posible propensión a contraer enfermedades cardiovasculares.

Aun cuando se tengan en cuenta variables sabidamente ligadas al riesgo de padecer estas enfermedades, tales como la edad y los niveles de triglicéridos y de colesterol, se verificó que no existe una correlación entre la PDI y estos factores.

Los próximos pasos de la investigación comprenden el estudio de los valores de PDIA1 en condiciones tales como las de la enfermedad coronaria aguda y también de otros miembros de la familia de las disulfuro isomerasas ?son más de 20 en total?, con el objetivo de comparar los resultados y confirmar o no el potencial de esas proteínas como indicadores de propensión a padecer enfermedades cardiovasculares.

Un marcador de cáncer

En un otro artículo, publicado en la revista Cell Death & Disease,  el grupo de Martins Laurindo demostró de qué manera la propia PDIA1 actúa en la regulación de la producción de especies reactivas de oxígeno, también conocidas como radicales libres.

Pese a tener funciones protectoras del organismo a niveles normales, cuando es excesiva, esta producción constituye uno de los factores que llevan a la generación de tumores. Este estudio forma parte del doctorado de Tiphany Coralie de Bessa en la FM-USP, que cuenta con el apoyo de una beca de la FAPESP.

La PDIA1 es un conocido biomarcador de mal pronóstico en ciertos tumores y de resistencia a la quimioterapia. El grupo de Martins Laurindo había descrito en trabajos anteriores el rol de esta molécula en la regulación de la proteína NOX1 en los vasos sanguíneos: es una de las mayores productoras de especies reactivas de oxígeno, tales como superóxido y peróxidos formados secundariamente.

En este nuevo estudio, los investigadores utilizaron células de un tumor colorrectal, conocidas por su elevada expresión de NOX1. Se utilizaron tres linajes distintos. Uno de éstos (HCT116) cargaba una mutación en el gen KRas, común en alrededor del 30% de los tumores, no sólo los colorrectales sino también de próstata y de vejiga. Otro (HKE3) portaba una forma más benigna de la mutación, sin tanta actividad como el anterior. Y el tercero (Caco2), utilizado como control, no presentaba la mutación.

Los investigadores constataron que en los linajes de células tumorales con mutación en la KRas se producía un aumento de la producción de PDIA1, fundamentalmente en el linaje HCT116. Aparentemente, esto podría constituir una ventaja, ya que las PDI podrían ayudar a producir más superóxido y peróxidos, que potencialmente ayudarían a combatir el tumor.

?El problema reside en que cuando la producción de superóxido empezó a ser muy alta en los tumores, la PDIA1 cambió de función. Pasó entonces a limitar la producción de esas especies reactivas de oxígeno y causó un potencial efecto de protección al tumor, a decir verdad?, declaró Coralie de Bessa a Agência FAPESP.

Los análisis indican que este efecto limitador es causado por otra proteína: la Rac1, que es activada por la KRas mutada.

Coralie de Bessa actualmente se encuentra realizando una pasantía de posdoctorado, y procura caracterizar mejor la interacción entre PDIA1 y NOX1 para que, en el futuro, puedan desarrollarse inhibidores de PDI específicos o contextos de cáncer. Podría aplicárselos en tumores con la mutación KRas, por ejemplo, en simultáneo con la quimioterapia, a los efectos de disminuir la resistencia al tratamiento.

Inhibidores

Distintos grupos de investigación están llevando a cabo ensayos clínicos con inhibidores de otros tipos de PDI en el mundo. Como estas proteínas desempeñan diversas funciones esenciales para la supervivencia celular, Martins Laurindo explica que es importante entender las interacciones específicas de las PDIs en el contexto del cáncer, lo cual hará posible el diseño de inhibidores específicos, capaces de eliminar tumores con mínima toxicidad para las células normales.

En otro estudio, publicado en el American Journal of Physiology ? Heart and Circulatory Physiology,  los científicos se valieron de un anticuerpo para inhibir la acción de la PDIA1 de la superficie de células vasculares y poder observar los efectos en respuesta al estímulo con fuerzas mecánicas diversas, tales como el estiramiento y las alteraciones en la rigidez de la matriz extracelular.

En el marco de este estudio, producto de una investigación realizada durante la pasantía posdoctoral de Leonardo Yuji Tanaka con el apoyo de la FAPESP, se arribó a la conclusión de que la inhibición de la PDIA1 de superficie afectó al citoesqueleto, una estructura compuesta por diversos filamentos en el interior de la célula, comprometiendo así la migración celular.

?La PDIA1 es fundamental para que la célula migre dentro del organismo, por eso no puede inhibírsela totalmente. Cuando se silencia la parte que se ubica en la superficie, que corresponde a menos del 2% de los niveles totales de PDIA1, la célula vive, pero pierde la regulación fina de la orientación celular durante la migración. Y esto puede explotarse en la búsqueda de los mecanismos de enfermedades y nuevos medicamentos?, explicó Martins Laurindo.

junio 12/ 2019 ?(Dicyt)

La obesidad pregestacional se asocia con una mayor necesidad de reanimación tras el nacimiento, triplica los riesgos de complicaciones relacionadas con la asfixia perinatal, aumentan los ingresos en la UCI Neonatal y tienen hasta un 40 por ciento más de partos prematuros, según ha destacado la doctora Tamara Carrizosa, médico adjunto del Servicio de Pediatría y la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) Neonatales de la Fundación Jiménez Díaz (Madrid), en el marco de la I Jornada de Actualización en Neonatología, que tuvo lugar el 28 de mayo en este hospital.

Así, la obesidad pregestacional desempeña un papel ‘fundamental’ respecto a la morbilidad, ya que los hijos de madre obesa sufren el doble de problemas respitarorios, trastornos metabólicos y malformaciones congénitas.

En este sentido, la doctora Natalia Casillas, médico adjunto de la UCI Neonatal, ha destacado los fortificantes, que aportan los nutrientes ‘necesarios’ a los bebés nacidos de forma prematura, que son necesarios para ‘una adecuada ganancia ponderal y un adecuado neurodesarrollo, así como para la prevención de secuelas importantes como la osteopenia’.

Asimismo, ha puesto de relieve que el uso de fortificantes en la leche materna ha permitido su mejora y ha conseguido adaptarla a las necesidades específicas de cada paciente.

De este modo, la inclusión de nuevas herramientas ha sido un punto clave para facilitar los servicios. Actualmente, en Pediatría disponen de calculadoras rápidas, ‘necesarias’ dado que la dosificación se refiere el peso del paciente. Por otra parte, se encuentra también la ecocardiografía, que supone una visión más adecuada del manejo del paciente crítico, una monitorización más óptica y una mejor evaluación de la respuesta a los tratamientos.

Integración de las familias en la UCI neonatal

Por otra parte, el doctor Alfonso Romero, médico adjunto de la UCI Neonatal, ha destacado la ‘importancia’ de la integración de las familias en estas unidades como consecuencia de la elevada estancia de algunos pacientes. Por ello, UCI Neonatal de la Fundación Jiménez Díaz prioriza la presencia física sin límites de los padres de los bebés ingresados.

Así, ha instalado webcams en las cunas para ofrecer imágenes en tiempo real durante las 24 horas del día de los bebés, Los progenitores pueden acceder a las mismas a través del Portal del Paciente desde cualquier dispositivo. De este modo, este servicio, unido al protocolo de puertas abiertas priorizado en la unidad, permite a los padres sentirse seguros, estar informados y participar e implicarse en el cuidado del recién nacido.

junio12 / 2019 (Europa Press) – Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .