Un estudio proporciona evidencia novedosa acerca de la conexión entre la edad paterna y el riesgo de desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos en niños, incluyendo los trastornos del espectro autista (TEA), el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y el síndrome de Tourette.

Los autores realizaron una investigación de diagnóstico cruzado de los efectos de las edades maternas y paternas en el momento de la concepción sobre las condiciones neuropsiquiátricas de inicio en la infancia. Para ello utilizaron una gran muestra poblacional. La cohorte del estudio estaba formada por 1 490 745 nacidos en Dinamarca desde 1980 hasta 2007, con información detallada sobre la edad de los padres. La cohorte se siguió hasta diciembre de 2013. Los casos de TEA, TDAH, TOC y síndrome de Tourette se identificaron en sendos registros nacionales.

Con ello, los investigadores examinaron simultáneamente las relaciones de riesgo entre la edad paterna y varias afecciones psiquiátricas diferentes en la descendencia. Encontraron que la edad paterna más joven se asociaba significativamente con un mayor riesgo de TDAH y síndrome de Tourette, mientras que una edad paterna mayor se vinculaba con un mayor riesgo de TEA y TOC. Con todo, el aumento en el riesgo asociado con la edad de los padres en el momento de la concepción es pequeño y no debería influir en la decisión sobre la edad de tener hijos.

julio 15/ 2019 (Neurología)

Artículo de referencia:

Janecka M, Hansen SN, Modabbernia A, Browne HA, Buxbaum JD, Schendel DE, et al: Parental Age and Differential Estimates of Risk for Neuropsychiatric Disorders: Findings From the Danish Birth Cohort.  J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2019; 58: 618-27

Científicos del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), con sede en la ciudad paulista de Ribeirão Preto, en Brasil, identificaron un mecanismo inmunológico que vuelve a los niños más susceptibles a morir de sepsis que los adultos. Este estudio salió publicado en la revista Critical Care y, con base en tal descubrimiento, el grupo planea poner a prueba nuevos abordajes terapéuticos.

?Estamos planeando un ensayo clínico con fármacos que ya han sido aprobados para su aplicación en humanos y que es sabido que actúan sobre ese mecanismo inmunológico. El objetivo del mismo es aumentar la sobrevida de los niños con sepsis?, dijo Fernando de Queiroz Cunha, coordinador del CRID, que es uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

Aunque se la conoce como infección generalizada, la sepsis es decir verdad una inflamación sistémica generalmente desencadenada por una infección bacteriana localizada que se sale de control. En un intento por combatir a los patógenos, el sistema inmunológico termina por perjudicar al propio organismo. Este cuadro incluye alteraciones de la temperatura corporal, de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, de la cantidad de glóbulos blancos en la sangre y de la respiración; y puede permanecer activo aun después de que la amenaza inicial ha sido eliminada. En las formas más graves, los pacientes desarrollan lesiones que comprometen el funcionamiento de órganos vitales.

?En cualquier modelo experimental de sepsis, en animales, observamos que todos los parámetros utilizados para medir la severidad del cuadro se encuentran más elevados en los infantes. Se detecta una mayor respuesta inflamatoria sistémica, hay un mayor compromiso de los órganos y la mortalidad es más alta?, comentó Queiroz Cunha, quien también es docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

En humanos, la comparación de la tasa de mortalidad entre adultos y niños no es tan sencilla, pues, tal como lo explicó el investigador, los individuos de mayor edad suelen tener su organismo debilitado por enfermedades tales como diabetes, cáncer, insuficiencia cardíaca o hipertensión. ?En general, los adultos que se mueren como consecuencia de la sepsis ya tienen su salud comprometida?, declaró el investigador.

Para entender por qué los individuos más jóvenes ?humanos y murinos? tienden a desarrollar más lesiones en los órganos, el grupo decidió investigar las sustancias que produce el sistema inmunológico durante el cuadro de sepsis. La hipótesis de los investigadores indicaba que las células de defensa de los infantes producirían una mayor cantidad de sustancias oxidantes, tales como radicales libres de oxígeno y de nitrógeno. Sin embargo, lo que se observó fue lo contrario.

?Tardamos un largo tiempo para entender por qué los niños padecen más lesiones en los tejidos si producen menos radicales libres. Hasta que un día resolvimos investigar las NETs [trampas extracelulares de neutrófilos]?, comento Queiroz Cunha.

Tal como su propio nombre lo sugiere, las NETs constituyen una estrategia de defensa que emplean fundamentalmente los neutrófilos, una variedad de leucocitos capaces de fagocitar bacterias, hongos y virus y que componen la línea de avanzada del sistema inmunológico.

?Este mecanismo inmunológico se describió hace alrededor de 10 años. En algunas situaciones, por motivos que aún no se comprenden, se produce la activación de una enzima conocida como PAD-4, que aumenta la permeabilidad del núcleo de los neutrófilos. Cuando esto sucede, el material genético contenido en el núcleo pierde condensación y forma redes, que son arrojadas por las células al medio extracelular para atrapar y matar bacterias?, explicó.

Según el coordinador del CRID, las NETs suelen activarse cuando existen infecciones bacterianas y también provocadas por algunos virus, entre ellos el del chikunguña, que constituye la arbovirosis que más produce lesiones en tejidos. En algunas enfermedades autoinmunes también se concreta la activación de este mecanismo. ?El gran problema reside en que las NETs son tóxicas para los patógenos, pero también para las células humanas, incluso más que los radicales libres de oxígeno y de nitrógeno.?

Los experimentos con pacientes pediátricos se llevaron a cabo en colaboración con el grupo de investigación de la Unidad de Terapia Intensiva del Hospital de Clínicas de la FMRP-USP, encabezado por la profesora Ana Paula Carlotti. Al analizar muestras de pacientes acometidos por sepsis, los investigadores notaron que los neutrófilos del grupo pediátrico producían, in vitro, un 40% más NETs que los neutrófilos de los adultos. En ratones, dicho índice fue del 60%. Mediante modelos experimentales, el grupo procuró entender de qué manera actúa ese mecanismo inmunológico en la sepsis.

Los experimentos se realizaron con dos grupos de ratones: uno con tan sólo dos semanas de vida y otro compuesto por adultos jóvenes y sanos. A ambos se les aplicaron inyecciones con bacterias intestinales en la cavidad peritoneal y desarrollaran un cuadro de sepsis.

?Una dosis de bacterias capaz de matar al 100% de los infantes mató tan sólo al 50% de los ejemplares adultos. Es una diferencia significativa. Asimismo, los ratones infantes exhibieron durante los días siguientes a la aplicación de las inyecciones una mayor bacteremia [la cantidad de bacterias existente en el torrente sanguíneo] y más marcadores bioquímicos indicativos de lesiones en los órganos?, comentó Queiroz Cunha.

Cuando las NETs se degradaron en el grupo de los infantes ?con una droga aplicada para tratar la fibrosos quística, conocida como ADNasa humana recombinante? la sobrevida trepó de cero al 50%. En tanto, la sobrevida de los adultos tratados con ese fármaco aumentó del 50% al 60%.

?La diferencia entre ambos grupos, al tratárselos con ADNasa, se volvió pequeña, lo cual demuestra a las claras que la mayor susceptibilidad infantil está relacionada con la producción más elevada de NETs?, dijo Queiroz Cunha.

En otro experimento, el grupo probó ?en lugar de utilizar ADNasa? un compuesto inhibidor de la enzima PAD-4, encargada de poner en marcha el proceso de formación de las NETs. En este caso, la sobrevida de los ratones infantes fue del 40%.

?Fue un poco menos eficaz que la ADNasa porque no es un inhibidor tan específico de la PAD-4. Uno de nuestros objetivos futuros es desarrollar una droga bastante específica para inhibir la acción de esa enzima?, dijo el investigador.

El grupo evaluó la expresión del gen PAD-4, codificante de la enzima del mismo nombre, en los neutrófilos de pacientes y de ratones, y observó en ambos casos que se encuentra más expresado en los infantes que en los adultos acometidos por sepsis. Pero no se sabe aún por qué esto ocurre. Y es lo que David Fernando Colón Morelo, el primer autor del artículo, y dirigido por Queiroz Cunha, está investigando en estos momentos.

Colón Morelo es becario de doctorado de la FAPESP, y actualmente realiza un pasantía de investigación en la Universität Bonn, en Alemania.

?También estamos estudiando el papel de las NETs en otras enfermedades en las cuales se producen lesiones de órganos, tales como la artritis reumatoide y el lupus?, comentó Queiroz Cunha.

julio 15/ 2019 (Dicyt)

Un equipo científico estadounidense ha logrado por primera vez eliminar el virus del sida del genoma de animales vivos. Para ello, ha utilizado un método que combina el tratamiento con antirretrovirales avanzados y edición genética. Los autores creen que podrán iniciar los ensayos clínicos en humanos dentro

Investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple y del Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC) han eliminado por primera vez el ADN del VIH-1, responsable del sida, de los genomas de ratones. El equipo ha usado un fármaco antirretroviral de nueva generación y lo ha combinado con edición genética basada en CRISPR Cas9.

Según los autores, el estudio, publicado en el último número de Nature Communications,  es un paso clave hacia el desarrollo de una posible cura para la infección del VIH en humanos.

El trabajo es un paso clave hacia el desarrollo de una posible cura de la infección del VIH en humanos, según los autores

“Nuestra investigación muestra que el tratamiento para suprimir la replicación del VIH y la terapia de edición genética, cuando se administra de forma secuencial, puede eliminar el VIH de las células y órganos de los animales infectados“, explica Kamel Khalili, profesor de la Universidad de Temple y uno de los líderes del estudio.

Los tratamientos actuales del VIH se centran en el uso de la terapia antirretroviral (ART, por sus siglas en inglés), que suprime la reproducción del virus pero no lo elimina del cuerpo.

Por lo tanto, no es una cura y requiere un uso de por vida. Si el tratamiento se interrumpe, el VIH se reactiva. Esto se atribuye directamente a la capacidad del virus para integrar su secuencia de ADN en los genomas de las células del sistema inmunitario, donde permanece inactivo y fuera del alcance de los medicamentos antirretrovirales.

En un trabajo anterior, el equipo utilizó la tecnología CRISPR Cas9 para desarrollar un novedoso sistema de edición y administración de terapia génica destinada a eliminar el ADN del VIH de los genomas que albergan el virus.

Los investigadores demostraron en ratas y ratones que el sistema de edición de genes podía extirpar eficazmente grandes fragmentos de ADN del VIH de las células infectadas, lo que tuvo un impacto significativo en la expresión de los genes virales. ?Sin embargo, de manera similar a la terapia antirretroviral, la edición de genes no puede eliminar completamente el VIH por sí sola?, señala Khalili.

La eficacia está en juntar las dos terapias
Para el nuevo estudio, el equipo combinó su sistema de edición genética CRISPR Cas9 con una nueva estrategia terapéutica conocida como antirretroviral de liberación lenta y acción prolongada, denominada LASER ART. Este tratamiento ha sido desarrollado por los expertos en farmacología de la UNMC Benson Edagwa y Howard Gendelman, otro de los líderes de la investigación.

Gendelman explica que ?LASER ART se dirige a los santuarios virales y mantiene la replicación del VIH en niveles bajos durante largos períodos de tiempo, lo que reduce la frecuencia de la administración?.

Para desarrollar este medicamento, ?efectuamos cambios farmacológicos en la estructura química de los antirretrovirales. El fármaco modificado fue empaquetado en nanocristales, que se distribuyen fácilmente en los tejidos donde es probable que el VIH permanezca latente. A partir de ahí, los nanocristales, almacenados en las células durante semanas, liberan lentamente el medicamento?, agrega el experto de la UNMC.

Por su parte, Khalili indica: ?Queríamos ver LASER ART podía suprimir la replicación del VIH el tiempo suficiente para que CRISPR Cas9 pudiera eliminar completamente el ADN viral de las células?.

?Se necesita tanto la edición con CRISPR Cas9 como antirretrovirales de liberación lenta y acción prolongada para eliminar el VIH?, dice Khalili

Futuro ensayo con primates y humanos
Para probar su idea, los investigadores utilizaron ratones diseñados para producir células T humanas susceptibles a la infección por VIH. Después, los ratones fueron tratados con LASER ART y, posteriormente, con CRISPR Cas9. Al final del período de tratamiento, los animales fueron examinados para determinar la carga viral.

De un total de 13 ratones que recibieron la terapia combinada en dos ensayos separados, cinco no mostraron signos de infección por VIH hasta cinco semanas después del tratamiento. Por el contrario, el VIH podía detectarse fácilmente en ratones que habían recibido tratamiento por separado.

?El mensaje es que se necesita tanto CRISPR Cas9 como la supresión del virus a través de un método como LASER ART, administrado conjuntamente, para producir una cura de la infección por VIH?, reitera Khalili. ?Ahora, tenemos un camino claro para avanzar hacia pruebas en primates y posiblemente ensayos clínicos en pacientes humanos dentro de un año?, concluye.

?Un gran avance frente al VIH sin necesidad de modificar la línea germinal?
Sinc ha pedido su opinión sobre el alcance de este nuevo estudio a Guillermo Montoya, investigador experto en CRISPR en la Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, en la Universidad de Copenhague.

Según Montoya, ?se trata de un gran avance que es un ejemplo más de cómo la edición genética puede emplearse por sí misma o en combinación con otros tratamientos para desarrollar terapias de distintos tipos de enfermedades.

En contraste con la modificación en embriones realizada por el investigador chino He Jiankui ?que en enero dijo haber creado dos niñas gemelas modificadas genéticamente con CRISPR para protegerlas contra el VIH?, ?esta aproximación se realiza en células diferenciadas y no en la línea germinal que se transmite a la descendencia?, dice el biólogo molecular español.

Por otro lado ?añade?, ?el nuevo experimento está diseñado para modificar genes virales que están integrados en el genoma de un tipo celular específico, en vez de los genes del organismo infectado?.

Este trabajo de los grupos de Gendelman y Khalili ?es un ejemplo que demuestra que si Jiankui quería eliminar una posible infección de VIH, hay aproximaciones que son igual o más efectivas y que no necesitan modificar la línea germinal?, remarca Montoya.

julio 15/2016 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Gendelman y Khalili et al. ?Sequential LASER ART and CRISPR Treatments Eliminate HIV-1 in a Subset of Infected Humanized?. Nature Communications (2 de julio, 2019).

Investigadores de la Clínica Universidad de Navarra y el Cima, su centro de investigación biomédica; junto con científicos del CIEMAT (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas) y el Hospital Universitario 12 de Octubre, todos ellos integrados el CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer), han demostrado en modelos animales la eficacia antitumoral frente al cáncer de vejiga de un tratamiento que combina inmunoterapia y la inhibición conjunta de dos proteínas epigenéticas.

Esta novedosa aproximación terapéutica ha demostrado la remisión de un 85% de los tumores en los modelos animales. Los resultados se han publicado en el último número de la prestigiosa revista Nature Medicine.

El cáncer de vejiga es uno de los tumores más frecuentes. Según la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), en nuestro país se diagnostican cerca de 12 200 casos anuales, afectando más a hombres (ocupa el cuarto lugar en incidencia, después del cáncer de pulmón, próstata y colorrectal) que a mujeres.

‘El problema de este tipo de tumor no es sólo su alta prevalencia y mortalidad, sino que cuando se combate con los tratamientos disponibles hasta la fecha, existe una gran probabilidad de reaparición, incluso en formas más agresivas, y debe ser eliminado mediante cirugía y técnicas muy especializadas, que suponen un problema para los sistemas sanitarios por el elevado coste económico de su tratamiento’, explica en una nota la Clínica Universidad de Navarra.

En la actualidad, la inmunoterapia ha demostrado resultados positivos, pero en un porcentaje de pacientes relativamente bajo del 20-30%. Otro inconveniente es que hasta el momento se desconocen factores capaces de determinar, previo al tratamiento, qué pacientes resultarán beneficiados.

Recientemente se ha descrito la vinculación entre el cáncer de vejiga y tener alterados ciertos factores epigenéticos, mecanismos moleculares que afectan a la regulación génica, es decir, que condicionan la expresión de genes implicados en el desarrollo del cáncer. Esto sucede con las proteínas epigenéticas G9a y DNMT. En este trabajo, coordinado por los Dres. Felipe Prósper, de la Clínica Universidad de Navarra; Xabier Agirre, del Cima; y Jesús M. Paramio, del CIEMAT y el Hospital Universitario 12 de octubre, los investigadores han desarrollado un compuesto, el CM-272 capaz de bloquear la actividad de estas proteínas, y han examinado su eficacia en un modelo de ratón que desarrolla tumores de vejiga agresivos y metastásicos.

Así, la administración de CM-272, junto con la inmunoterapia anti-PDL1, provocó la muerte de las células cancerígenas y la activación del sistema inmune, potenciando el efecto de la inmunoterapia y eliminando más de un 85% de los tumores y metástasis. Además, con este estudio, los investigadores determinaron el papel de la proteína epigenética G9a como biomarcador relacionado con la respuesta al tratamiento combinado.

Estos resultados ‘suponen un avance significativo en la medicina personalizada contra el cáncer y, en concreto, en el manejo de este tipo de tumores, ya que favorecen la respuesta al tratamiento con inmunoterapia en un mayor porcentaje de pacientes, y permiten reconocer, analizando previamente los niveles de la proteína epigenética G9a, qué pacientes que se podrían beneficiar de estos tratamientos’, ha destacado el centro médico.

Actualmente, además de analizar si efectos similares se pueden encontrar en otros tipos de tumores, se ha comenzado a trabajar en el diseño de los ensayos clínicos que permitirían validar los resultados obtenidos en este estudio y determinar si es posible trasladar este tratamiento a la clínica.

julio 15/ 2019 (Europa Press) – Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019. .

Una molécula denominada FRW ha mostrado capacidad para unirse únicamente a los vasos sanguíneos del cerebro tras inyectarse en el sistema circulatorio de ratones. Esta técnica permite efectuar un mapeo inédito del sistema vascular cerebral y abre el camino a nuevos estudios por imagen para el diagnóstico de diversas enfermedades neurodegenerativas.

Los investigadores inyectaron en ratones alrededor de 10.000 millones de bacteriófagos. Estos virus modificados circularon por el torrente sanguíneo y, aunque el organismo eliminó a la mayoría, algunos se unieron a los vasos de distintos órganos y tejidos, entre éstos a la barrera hematoencefálica.

Luego fueron rescatados del cerebro de los animales y cultivados en bacterias con el fin de que se multiplicasen. Esa nueva generación de microorganismos se inyectó en otros ratones para mejorar la selección y, al cabo de tres ciclos, de los cerca de 3.000 péptidos que se adhirieron a la barrera hematoencefálica, en 1.021 se hallaba presente una secuencia de tres aminoácidos: fenilalanina, arginina y triptófano.

Este péptido reconoce a todos los vasos cerebrales, pero no se une a vasos de otros tejidos que también están protegidos por barreras, como los del colon y los del intestino. Tampoco se unió a los vasos de la retina.

Mediante microscopía electrónica de transmisión, los investigadores no sólo visualizaron la molécula en el cerebro de los animales vivos, sino que también demostraron que la conexión con los vasos se produce en la juntura de las células de la barrera hematoencefálica (tight junction).

julio 15/2019 (Neurología)

Artículo de referencia:

Tang FHF, Staquicini FI, Teixeira AAR, Michaloski JS, Namiyama GM, Taniwaki NN, et al  A ligand motif enables differential vascular targeting of endothelial junctions between brain and retina. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116: 2300-5