AHCY, una proteína sensor del metabolismo de nutrientes, es un activador directo de genes implicados en la proliferación de las células madre embrionarias. Así concluye un estudio que abre la puerta al diagnóstico

Cuando un óvulo y un espermatozoide se unen, comienza un complejo proceso de división celular que dará lugar a un nuevo ser vivo. De hecho, todas las células del organismo proceden de células madre embrionarias que deben dividirse de forma controlada y precisa para formar los órganos y tejidos del embrión.

Sin embargo, todavía quedan muchas preguntas sin resolver: cómo las células madre logran controlar ese proceso de división acelerado sin descontrolarse, qué les ocurre a las células tumorales, y cómo la velocidad de división se adecua a las provisiones energéticas y moleculares de que disponen en cada momento.

Los científicos han descrito una función desconocida de la proteína AHCY que regula la activación de genes en las células madre embrionarias

Ahora, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) han identificado un mecanismo molecular que regula la velocidad de división de las células madre. Su descubrimiento podría tener una importante repercusión en la infertilidad.

En concreto, los científicos han descrito en el artículo publicado en Science Advances una función hasta ahora desconocida de una proteína, llamada AHCY, que regula de forma directa la activación de genes en las células madre embrionarias.

?Hemos logrado obtener una fotografía del proteoma ?conjunto de proteínas asociado al ADN? de las células madre embrionarias, que desvela muchos datos inesperados?, explica Sergio Aranda, primer autor del estudio.

Los expertos combinaron herramientas moleculares, celulares y computacionales para descubrir qué proteínas están unidas al genoma de las células madre embrionarias. ?Por ejemplo, descubrimos la presencia de ciertas enzimas del metabolismo, entre ellas AHCY, asociadas directamente a la regulación de genes?, añade.

Embrión de ratón a día E4.5 antes de implantarse en el útero de la madre.

Aplicaciones del estudio

Estos nuevos hallazgos no solo establecen AHCY como un regulador de la activación de genes, sino que sugieren una asociación molecular directa entre el metabolismo de nutrientes, la regulación genómica y el control de la velocidad de división de las células madre pluripotentes durante el desarrollo embrionario, y posiblemente en células tumorales.

La proteína AHCY en humanos tiene una función irreemplazable, como apuntan resultados preliminares del laboratorio

?La presencia de nutrientes es esencial para el crecimiento correcto del embrión. Hemos identificado a nivel molecular cómo se establece esta relación entre disponibilidad de nutrientes y control de la velocidad de división de las células madre embrionarias?, añade Luciano Di Croce,  profesor investigador ICREA y colíder del estudio.

Los resultados de este trabajo podrían tener una importante repercusión en la investigación de la infertilidad, ya que la proteína AHCY en humanos tiene una función irreemplazable, como apuntan resultados preliminares del laboratorio.

?Ahora queremos investigar si existe una asociación entre AHCY y defectos durante la gestación embrionaria en humanos. De esta forma podríamos ofrecer herramientas para el diagnóstico molecular y la predicción de posibles problemas de fertilidad en humanos?, concluye Aranda.

julio 30/ 2019 (SINC)

Referencia bibliográfica:

Aranda S, Alcaine-Colet A, Blanco E, Borràs E, Caillot C, Sabidó E, Di Croce L. ?Chromatin capture links the metabolic enzyme AHCY to stem cell proliferation?. Science Advances, 5:eaav2448 (2019).

La investigación ha recibido el apoyo del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad para el partnership con el EMBL, Centro de Excelencia Severo Ochoa, el programa CERCA/Generalitat de Catalunya, la Secretaría de Universidades e Investigación de la Consejería de Economía y Conocimiento de la Generalitat de Catalunya, y el Lady Tata Memorial Trust. La Unidad de Proteómica del CRG/UPF es miembro del consorcio ProteoRed PRB3, que cuenta con el apoyo de la ayuda PT17/0019 del PE I+D+i 2013-2016 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), FEDER, y la Secretaría de Universidades e Investigación de la Consejería de Economía y Conocimiento de la Generalitat de Catalunya (2017SGR595). El laboratorio de Di Croce recibe apoyo a través de ayudas del Ministerio de Educación y Ciencia (BFU2016-75008-P), el AGAUR, La Marató de TV3, y el programa europeo Horizon2020 de investigación e innovación, bajo el convenio de ayuda núm. 823839.

Un estudio que se publica en ‘Nature Communications‘ ha identificado con resonancia magnética funcional estados recurrentes de configuraciones únicas de interacciones entre regiones cerebrales y estados de transición entre éstas con similitudes a las que se utilizan en la música.
El sueño sigue siendo un misterio científico. Comprender qué ocurre en ese tiempo de descanso depende inseparablemente de la capacidad para categorizar y derivar patrones de la actividad cerebral. Esta tarea científica se inició en la década de 1930, cuando por primera vez fue posible registrar los potenciales de acción neuronal del cerebro con técnicas de electroencefalografía (EEG), que aportan datos de amplitud y frecuencia de las ondas cerebrales.

Ahora entre los expertos hay consenso en que el sueño humano pasa por cuatro fases distintas,  más una fase de sueño REM (rapid eye movement) o etapa de sueño paradójico. Un equipo internacional de investigadores, entre los cuales se halla Gustavo Deco, director del Centro de Cognición y Cerebro (CBC) y profesor de investigación ICREA del Departamento de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones (DTIC) de la Universidad Pompeu Fabra, han utilizado registros de imágenes obtenidas por resonancia magnética funcional (fMRI) para descubrir más sobre la  actividad cerebral total que subyace en las etapas convencionales. Los resultados publican en Nature Communications.

Hasta ahora, las diferentes etapas del sueño se habían basado en la observación de los registros obtenidos mediante electroencefalogramas. En este estudio, por primera vez los científicos han identificado mediante resonancia magnética funcional estados recurrentes de configuraciones únicas de interacciones entre regiones cerebrales y estados de transición entre éstas ?no muy diferentes de las coreografías utilizadas en música y danza?, han comentado los autores.

Cuando se comparan los registros de las diferentes fases obtenidas con técnicas de resonancia con los obtenidos por EEG convencionales, los hallazgos con resonancia magnética muestran mayor resolución y mayor complejidad de las que se habían observado por técnicas tradicionales de EEG. ?En lugar de reducirse a una cuestión de cambios generales en las frecuencias de EEG, hemos podido ver cómo las diferencias entre los estados de vigilia y de sueño se reflejan en la reorganización a gran escala de las redes cerebrales. El límite entre la vigilia y el sueño, la pérdida de conciencia que experimentamos cada noche, ha desafiado la puesta en escena del sueño convencional durante décadas, y los resultados basados ??en datos confirman que las definiciones actuales son inconsistentes?.

Comprender mejor

Los resultados podrían cambiar la forma en que entendemos el sueño y la forma en que se abordan sus trastornos, como, por ejemplo, el insomnio. El sueño y los cambios asociados en la conciencia no son sólo un tema de perplejidad científica, sino que representan una necesidad vital para el funcionamiento saludable del cuerpo. Hoy carecemos de una comprensión consistente de lo que sucede en el cerebro cuando el sueño sufre, en el insomnio, pero también en psiquiatría, donde su interrupción está presente de manera ubicua. ?Esperamos que una representación más completa y basada en datos de los cambios en la red neuronal de todo el cerebro durante el sueño pueda ayudar a desarrollar mejores modelos del papel del sueño en tales trastornos?, han afirmado los investigadores.

Morten Kringelbach, investigador de la Universidad de Oxford, Reino Unido y autor principal, ha añadido que ?los hallazgos muestran la compleja coreografía de la actividad cerebral durante el sueño normal. Además de romper fundamentos en su comprensión, también hemos dado el paso poco ortodoxo de encontrar nuevas formas de interpretar los hallazgos. Hemos trabajado en estrecha colaboración con el compositor Milton Mermikidis que ha interpretado nuestros datos científicos para producir una hermosa composición musical: Sound asleep, la música del cerebro se duerme y se despierta?.

julio 30/ 2019 (diario médico)

Los niveles de cortisol, que se libera como respuesta al estrés, al inicio del embarazo impide la liberación normal de la misma hormona en el recién nacido

Científicos de la Universidad de Granada (UGR), pertenecientes al Centro de Investigación Mente, Cerebro y Comportamiento (CIMCYC) y a la Facultad de Psicología, han demostrado por primera vez que los niveles de cortisol (una hormona esteroidea que se libera como respuesta al estrés) en la madre durante el primer trimestre del embarazo impide la liberación normal de la misma hormona en el recién nacido, lo cual podría ser perjudicial para su salud.

Una de las funciones del cortisol del recién nacido se encuentra en la maduración pulmonar, siendo necesaria una administración de corticoides a la madre cuando se detectan este tipo de problemas. Por ello, encontrar menores niveles de cortisol en los recién nacidos aumenta la probabilidad de que necesiten la administración de glucorticoides para impedir problemas en el desarrollo de sus pulmones.

Su trabajo, que publica la revista PLoS ONE,  concluye que los niveles de cortisol de la madre durante el primer trimestre del embarazo son capaces de predecir unos niveles de cortisol más bajos en los recién nacidos.

De esta manera, es posible que a través de la transferencia de cortisol de la madre al feto durante el embarazo, en las primeras etapas de este, el feto pueda verse incapaz de producir por él mismo su cortisol, ya que posee los excedentes de la madre.

Así pues, el bebé cuya madre ha estado estresada durante el embarazo tendría niveles de cortisol más bajos al nacer, ya que su organismo se encuentra alterado y le impide generarlos por sí mismo. Además, el estrés psicológico percibido de la madre en el tercer trimestre, es decir, lo estresada que la madre percibe que está, contribuye a esta disminución en los niveles de cortisol del recién nacido.

En este estudio se ha realizado un seguimiento de 80 mujeres embarazadas durante todo el embarazo, con múltiples medidas psicológicas y de cortisol en pelo, para comprobar cómo repercuten los niveles de estrés, tanto psicológico como fisiológicos en los niveles de cortisol en pelo de los recién nacidos. Además, se trata del primer estudio que se realiza en todo el mundo para comprobar esta relación, únicamente vista previamente en monos.

El estrés, un elemento nocivo

Como explica el autor principal, Borja Romero González, investigador del departamento de Personalidad, Evaluación y Tratamiento Psicológico de la UGR, el estrés es un elemento nocivo de nuestra sociedad que tiene importantes repercusiones en la salud física y mental. Además, existen etapas en la vida que aumentan los niveles de estrés, como es el embarazo.

?Tal es la importancia del estrés en el embarazo que ha surgido el término ?estrés específico del embarazo? para definir aquellos pensamientos y preocupaciones que tiene una madre sobre todo lo que rodea a su embarazo?, indica el investigador de la UGR.

Este estrés tiene también importantes repercusiones tanto en la madre como en el bebé. Además, es posible medir los niveles de estrés sostenidos en el tiempo mediante el análisis de la hormona cortisol, que se segrega al generar estrés.

No en vano, el cortisol se va depositando en la raíz capilar según pasan los meses, por lo que al cortar un mechón y extraer la información de los tres centímetros de la raíz tenemos información de los niveles de estrés mantenido en el tiempo.

Este estudio pertenece al proyecto de investigación denominado GESTASTRESS, en el marco de Proyectos I+D de Excelencia concedidos por el Ministerio de Economía y Competitividad, cuyo objetivo fundamental ha sido comprobar el efecto del estrés psicológico de la mujer durante todo el embarazo en la propia evolución de este, así como en las variables de parto, del propio estrés del bebe y del neurodesarrollo de éste

El grupo de investigación de Neuropsicología y Psiconeuroinmunología Clínicas de la UGR lleva años investigando sobre las consecuencias del estrés psicológico en diferentes procesos de salud-enfermedad.

julio 30/ 2019  (DICYT)

Referencia bibliográfica 

Romero-Gonzalez B, Caparros-Gonzalez RA, Gonzalez-Perez R, Delgado-Puertas P, Peralta-Ramirez MI (2018) Newborn infants’ hair cortisol levels reflect chronic maternal stress during pregnancy. PLoS ONE 13(7): e0200279. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0200279

La hormona cuya función consiste en informarle al organismo que está oscuro y prepararlo para el descanso nocturno regula la disponibilidad de células madre en la médula ósea, según indica un estudio que contó con la participación de científicos

La melatonina se utiliza actualmente en el tratamiento de trastornos del sueño y es objeto de estudios clínicos con miras a combatir el cáncer y otras enfermedades. Y también puede ayudar elevar el índice de éxito de los trasplantes de médula. Esta hormona, producida durante las noches por la glándula pineal, en el cerebro, y cuya función consiste en informarle al organismo que está oscuro y prepararlo para su descanso nocturno, también regula la disponibilidad de células madre en la médula ósea.

Este descubrimiento estuvo a cargo de investigadores del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP), en Brasil, en colaboración con pares del Instituto Weizmann de Ciencias de Israel y de otras instituciones de diversos países. El estudio, fruto de un proyecto de investigación apoyado por la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo, salió publicado en la revista Cell Stem Cell.

 ?Descubrimos que la proliferación y la liberación de células madre son menores durante el día que por la noche, cuando se almacenan esas células en la médula, y que la melatonina que el organismo produce por la noche es la responsable de esa diferencia?, declaró Regina Pekelmann Markus, docente del IB-USP y coordinadora de la investigación.

 ?Este descubrimiento sugiere que el horario de la recolección de células madre puede influir en el éxito de un trasplante de médula ósea, en el marco del tratamiento del cáncer?, sostuvo.

El grupo de la investigadora en el IB-USP ha enfocado sus estudios en la relación entre la melatonina y el control del sistema inmunológico: en el eje inmunitario-pineal. En tanto, los investigadores del Instituto Weizmann, encabezados por el profesor Tsvee Lapidot, han despuntado en el estudio de la inmunología de la médula ósea y la movilización de células madre.

En estudios anteriores, el grupo del IB-USP ya había constatado que la melatonina controla la movilidad de células de la sangre hacia los tejidos sanos e infectados. En caso de infección, se bloquea la producción nocturna de melatonina y las células de defensa invaden el tejido infectado.

A su vez, los científicos israelíes observaron que, en la médula, las células progenitoras que dan origen a las de defensa quedan protegidas en nichos cercanos al hueso, anidadas por células de defensa del organismo (macrófagos). Y se sueltan constantemente de esos nichos, proliferan y dan origen a células precursoras de linajes sanguíneos y huesos. Por esta razón han sido usadas en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.

 ?Realizamos una serie de experimentos que demostraron que los procesos de liberación y proliferación de esas células, como así también el acopio de las mismas en los nichos de los huesos de la médula, están mediados por la melatonina, que actúa sobre los macrófagos?, explicó Pekelmann Markus.

Con este nuevo estudio, los investigadores determinaron la cantidad de células madre existentes en la médula de ratones en el trascurso de 24 horas. Los resultados de los análisis indicaron que ocurren dos picos diarios de producción de esas células ?a las 11:00 y a las 23:00?, regulados por la transición entre las fases de variación al comenzar el día y la noche.

Los picos de producción de las células madre estaban impulsados por el aumento o la disminución de los niveles de dos sustancias presentes en la médula ósea de los ratones: la norepinefrina (NE) y el factor de necrosis tumoral (TNF).

 ?Vimos que el TNF, que es conocido por causar muerte celular e inflamación, actúa como una señal fisiológica para la producción de la melatonina en la médula. Esta molécula aparece en la transición del día a la noche o viceversa, y genera picos de producción de células madre progenitoras?, afirmó Pekelmann Markus.

 ?La secreción de TNF y NE en la médula ósea induce la proliferación celular y, por ende, genera dos picos de intensa producción, uno de día y otro de noche. Pero es allí cuando entra en juego la melatonina. Durante el día, sólo la melatonina local está presente, y las células salen de la médula y van hacia la sangre?, explicó.

Al bloquear el TNF y la NE en ratones, los investigadores observaron que cesaron los picos diarios de producción de células madre en la médula ósea de los animales, lo cual sugiere que estas moléculas resultan esenciales para la producción de células indiferenciadas y maduras alternadamente.

 ?Cuando son las 11 de la mañana, las células madre de la médula proliferan y se diferencian para formar células de la sangre, en tanto que a las 23 horas proliferan, pero permanecen acopiadas en los nichos de los huesos. Esto hace posible la existencia de un ciclo diario de producción y reabastecimiento de esas células en la médula ósea?, explicó Pekelmann Markus.

Las estrategias de trasplante

Los investigadores también realizaron otro experimento en el cual les inyectaron melatonina a ratones durante el día para evaluar si era posible invertir los picos diarios de producción de células madre. Los resultados confirmaron tal posibilidad. El típico pico nocturno, con grandes cantidades de células madre indiferenciadas, pasó a concretarse por la mañana.

Al trasplantar células madre producidas por la noche, también en ratones, se constató que éstas fueron dos veces más eficientes que las células recolectadas durante el pico matinal.

 ?Estos hallazgos pueden dar origen a estrategias tendientes a aumentar la eficacia de la recolección de células madre en trasplantes de médula en humanos?, sustuvo Pekelmann Markus.

Una de las estas estrategias consistiría en extraer las células madre de la médula de un donante durante el día, pues las células recolectadas por la noche van hacia la médula más rápido, y allí quedan ancladas y guardadas en los nichos de los huesos. Otra posibilidad sería realizarles antes del trasplante un pretratamiento con melatonina u otras moléculas reguladoras de los ciclos de luz y oscuridad a los donantes de médula.

?Toda vez que en los trasplantes de médula el objetivo consiste en extraer las células madre del donante y movilizarlas lo más rápido posible hacia el receptor, vimos que las inyecciones de melatonina durante el día permiten alcanzar ese objetivo?, dijo Pekelmann Markus.

 ?La utilización de células madre de la médula para trasplantes podría controlarse farmacológicamente mediante la aplicación de melatonina?, sostuvo Pekelmann Markus.

De acuerdo con la investigadora, una de las preguntas a la cuales pretenden hallarle respuestas ahora se refiere a cómo la médula logra detectar la diferencia entre claro y oscuro a través del TNF.

 ?Sabemos que existe un influjo de la melatonina, pero pretendemos detectar el origen de esa hormona, si también proviene del cerebro, de la glándula pineal, y es transportada por la circulación, o si se la produce en la médula?, dijo Pekelmann Markus.

juio 30/ 2019 (DICYT)

Referencia

Golan K., Lapidot T., Pekelmann M., y otros:  Onset of light and darkness differentially controls hematopoietic stem cell differentiation and maintenance’. Cell Stem Cell. (DOI: 10.1016/j.stem.2018.08.002),

La nueva herramienta antibiótica elude el riesgo de disbiosis, al dirigirse de forma específica a las bacterias patógenas resistentes y no dañar los microorganismos de la microbiota. Las bacterias resistentes a los antibióticos extienden su presencia en todo el mundo, hasta el punto de que ha previsiones que estiman que 2050, estas mismas enfermedades volverán a ser la principal causa de muerte global

En un intento por aumentar el arsenal disponible, un equipo de científicos del Instituto Pasteur, el Centro Nacional para la Investigación Científica francés (CNRS) y la Universidad Politécnica de Madrid han programado una estructura genética bacteriana capaz de eliminar específicamente múltiples bacterias resistentes a los antibióticos sin destruir las bacterias beneficiosas para el organismo. A diferencia de otros enfoques que están en desarrollo, esta nueva herramienta se asocia con una tasa mínima de aparición de nuevas resistencias. Los resultados se publican en de Nature Biotechnology.

La administración de antibióticos ataca también a las bacterias de la microbiota, produciendo disbiosis. El impacto dañino de este desequilibrio se puede prevenir mediante el desarrollo de estrategias antimicrobianas altamente específicas. Es el caso del empleo de la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9, con la que se pueden diseñar una molécula que ataque a los genes de resistencia en las bacterias patógenas, no obstante, en muchos casos se produce una elevada tasa de escape (cuando el patógeno logra escapar de los mecanismos defensivos del organismo infectado).

En este estudio, un equipo científico dirigido por Didier Mazel, profesor del Instituto Pasteur, en París, desarrolló una estrategia alternativa basada en la expresión específica de toxinas muy potentes administradas por conjugación. La conjugación es un proceso utilizado por las bacterias para intercambiar genes a través de plásmidos. Así, la nueva estrategia se dirige al gen que codifica la toxina que está dentro del plásmido.

Los científicos verificaron la naturaleza específica de esta toxina en Vibrio cholerae. ?Primero quisimos activar la expresión de la toxina en Vibrio cholerae, utilizando un promotor (una región de ADN requerida para la transcripción) específicamente reconocida por esta bacteria que expresa y activa el complejo de toxinas?, explica Didier Mazel. Luego refinaron esta ?arma? aún más para que la toxina solo pudiera atacar cepas de Vibrio cholerae resistentes a los antibióticos. Esto implicó la creación de un módulo genético que expresaba un inhibidor de toxina altamente específico, una antitoxina, que ya no se produce cuando la bacteria contiene genes de resistencia. Al combinar estos dos procedimientos, desarrollaron una estructura genética cuya eficacia se verificó in vivo en las comunidades naturales complejas de bacterias en el pez cebra y Artemia microbiotas.

?La tasa de escape con esta estrategia es muy bajo. Se puede adaptar fácilmente para la destrucción específica de diferentes patógenos. Ahora necesitamos mejorar el proceso de suministro de genes por parte del plásmido?, concluye Didier Mazel.

julio 30/ 2019 (Diario Médico)