Uno de cada seis enfermos de linfoma folicular, un tipo de tumor que no tiene cura, muestra mutaciones en RagC, uno de los genes de la importante ruta metabólica de la proteína mTOR. Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas confirma que la mutación es causa y no consecuencia de la enfermedad. 

El cáncer despliega una gran cantidad de recursos para poder crecer: desde la inestabilidad en su genoma a la inflamación, pasando por la creación de nuevos vasos sanguíneos, el aprovechamiento del microambiente que rodea al tumor o el uso de mecanismos que le permiten ser inmortal, entre otros.

En el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Grupo de Metabolismo y Señalización Celular que dirige Alejo Efeyan estudia cómo el cáncer emplea uno de estos recursos, los nutrientes, en su propio beneficio, centrándose en una importante ruta metabólica que coordina el gen mTOR.

Ahora, su equipo identifica en la revista Nature Metabolism el papel de esta ruta como origen de los linfomas foliculares y propone la exploración en futuros estudios de una posible estrategia terapéutica con un fármaco que ya está en clínica para otros tumores.

El linfoma folicular es un tipo de cáncer que aparece en los glóbulos blancos del sistema linfático, y es consecuencia del crecimiento descontrolado de estas células del sistema inmune. Se da en entre el 5 y 7 de casos por 100 000 habitantes, es el segundo tipo de linfoma más frecuente y su incidencia va en aumento. Se trata de un cáncer con una supervivencia larga debido a su lenta progresión, pero para el que no existe una cura: con el tiempo, muchos enfermos dejan de responder a los escasos tratamientos disponibles.

Su causa y origen se encuentra en el sistema inmunitario. Para responder al ataque de un patógeno (por ejemplo, un virus o una bacteria), las diferentes células que forman parte de este sistema (células B, células T, macrófagos) se multiplican y se organizan como un ejército para atacar al patógeno. Este ejército monta una arquitectura de comunicación entre las células que se desmantela cuando el patógeno ha sido eliminado y la respuesta inmunitaria debe terminar.

Sin embargo, en algunos casos esta arquitectura se conserva de manera anómala, el crecimiento de las células B que han participado en esta respuesta se descontrola y da lugar a un tumor, los linfomas foliculares. Las causas genéticas de este fenómeno aún no están claras.

Señales engañosas sobre la disponibilidad de nutrientes

Los investigadores habían observado que uno de cada seis enfermos de linfoma folicular presenta mutaciones en RagC, un gen de la ruta de señalización de mTOR. A mTOR puede definírsele como un director de orquesta de las células, porque integra y coordina numerosas señales moleculares que le llegan a través de distintos informantes para autorizar el crecimiento celular. Precisamente uno de los informantes de la vía de señalización de mTOR es RagC, que actúa como un interruptor on/off que contribuye a que mTOR desencadene el crecimiento celular solamente en presencia de los nutrientes y la energía necesaria para abastecer el crecimiento del batallón de las células B.

Para saber si las mutaciones en RagC estaban detrás del origen de los linfomas foliculares y no eran tan solo una consecuencia del caos genético propio de tumores con múltiples mutaciones, los investigadores del CNIO trabajaron con dos modelos de ratón: el primero es un modelo clásico para el estudio de esta enfermedad, que muestra una translocación cromosómica que se da en la inmensa mayoría de los casos de linfoma folicular. El segundo fue creado con la novedosa técnica de edición genética CRISPR-Cas9, en el que además de la translocación, los investigadores indujeron la mutación en RagC.

Lo que hemos visto es que, con la mutación que hemos inducido en RagC, este gen está siempre en ‘modo on, explica Efeyan, jefe del Grupo y autor principal del estudio. Esto hace que las células B (añade el experto) que han participado en una respuesta inmunitaria crean que tienen nutrientes para crecer y lo hagan descontroladamente.

Nuestro estudio confirma que las mutaciones en RagC están en el origen de la enfermedad y, por lo tanto, nos encontramos ante la primera evidencia de actividad promotora de tumores de RagC y de todo el conjunto de genes que informa a mTOR de la presencia de nutrientes para crecer.

Terapias contra la sordera que producen las mutaciones en RagC

La exploración de esta ruta interesa a los investigadores porque tiene una intervención farmacológica que, en caso de confirmarse a través de futuros estudios, podría permitir un traslado a la clínica con cierta rapidez: inhibidores de mTOR como la rapamicina, que ya está aprobada para otros tipos de tumores, como el cáncer de riñón, que, al apagar esta vía, evitan que tenga un comportamiento anómalo.

Cuando tratamos con rapamicina a los ratones con mutaciones en RagC, estos tuvieron una respuesta positiva prolongada, vivieron durante más tiempo y con linfomas menos agresivos, comenta Ana Ortega-Molina, primera autora de este trabajo. Aunque estos tratamientos no significan curación completa, el retraso en la progresión de un tumor que ya es lento de por sí podría tener grandes implicaciones para la supervivencia de los enfermos.

Aunque solamente los linfomas con mutación en RagC mostraron una respuesta duradera, también los ratones que contenían solamente la translocación cromosómica respondieron de forma positiva a la terapia, lo que viene a confirmar que la vía mTOR es importante en todos los linfomas foliculares, independientemente de su origen.

Aunque no se sabe con seguridad, los investigadores creen que el hecho de que esta anomalía afecte particularmente a las células B que han participado en una respuesta inmunitaria podría deberse a que la capacidad de proliferación acelerada es característica de este tipo de células, que necesitan ver aumentado su ejército con la mayor rapidez posible cuando el organismo se enfrenta a una amenaza, lo que las hace más sensibles a la falta de nutrientes y a las mutaciones en este gen.

Lo sorprendente para los investigadores es que, ante la mutación en RagC, estas células parecen volverse sordas a todo tipo de señales de comunicación celular, no solo a aquellas que hacen creer que hay nutrientes disponibles para el crecimiento, sino también de las que advierten de que el patógeno al que creen responder ya está controlado y el ejército debe desarmarse.

Si queremos atacarlas con terapias que eliminen las señales de su entorno para que dejen de proliferar, tendríamos que identificar a las que son indiferentes a esta estrategia e intentar remediar esta sordera para que las terapias tengan efecto, concluye Efeyan.

En futuras líneas de estudio, los investigadores quieren determinar la importancia de la vía de mTOR para otros tumores y si las modificaciones en la dieta podrían ayudar a mejorar la respuesta, ya que la función de RagC es activarse cuando hay nutrientes y apagarse cuando no los hay.

setiembre 067/2019 (SINC)

Expertos españoles han descrito cómo el consumo habitual de café se asocia con un menor riesgo de caídas en personas mayores de España y Reino Unido. Los resultados, publicados en The American Journal of Clinical Nutrition, se basan en el análisis de casi 85 000 españoles y británicos mayores de 60 años.

El café es una de las bebidas más consumidas en todo el mundo, y su consumo ha sido relacionado con un menor riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Ahora, investigadores españoles han realizado un estudio para esclarecer los efectos que sobre la salud tiene el consumo de café en adultos mayores.

Las caídas son un problema importante de salud y una de las principales causas de lesiones, discapacidad y muerte prematura en personas mayores.

Los autores pertenecen a la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), el Consorcio de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) y el Instituto Madrileño de Estudios Avanzados en Alimentación (IMDEA Alimentación).
Los resultados, publicados en The American Journal of Clinical Nutrition, indican que el consumo de café se asoció con un menor riesgo de caídas en los participantes de las cohortes Seniors-ENRICA (Estudio de Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España) y UK Biobank (Reino Unido).

Estos resultados ponen de manifiesto que el consumo de café no supone un riesgo a la hora de sufrir caídas en esta población, afirma Marcos D. Machado-Fragua, estudiante de doctorado en la Facultad de Medicina de la UAM y primer firmante del trabajo.

Necesarios más estudios

El estudio Seniors-ENRICA comenzó en 2008-2010 sobre un total de 3 289 españoles mayores de 60 años procedentes de todo el país. Por su parte, el estudio UK Biobank comenzó en 2006-2010 sobre un total de 81 720 participantes mayores de 60 años y procedentes de todo Reino Unido.

Aunque el consumo de café podría ser beneficioso y seguro para los adultos mayores, es necesario el consejo individualizado sobre su ingesta

Ambos estudios recogieron inicialmente información sociodemográfica; de estilos de vida, estado de salud y diagnóstico de enfermedades, además de muestras de sangre y orina. Posteriormente siguieron de manera continuada a los participantes, durante 7 años en el caso del estudio Seniors-ENRICA y durante 10 años en el caso del estudio UK Biobank.

Finalmente observamos que los participantes que tenían un consumo mayor de café total y café con cafeína tuvieron un menor riesgo de caerse. Además, en el estudio Seniors-ENRICA también se observó que los participantes que tenían un mayor consumo de cafeína tuvieron un menor riesgo de caídas con consecuencias físicas leves, señala Esther Lopez-Garcia, profesora e investigadora en la facultad de Medicina de la UAM y coautora del estudio.

Los autores destacan que aunque los resultados son consistentes en estas dos poblaciones con diferentes estilos de vida y características sociodemográficas, son necesarios más estudios que confirmen estas asociaciones en otras poblaciones y que establezcan qué constituyentes del café son responsables de la asociación observada.

Aunque el consumo de café podría ser beneficioso y seguro para los adultos mayores, es necesario el consejo individualizado sobre su ingesta en las personas que presentan problemas de salud relacionados con el consumo de cafeína, concluyen.

setiembre 07/2019 (SINC)

La terapia hormonal sustitutiva, excepto los estrógenos vaginales, se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama según concluye un metanálisis en The Lancet  sobre más de 100 000 mujeres.

Una investigación internacional, sobre datos de 108 647 mujeres con cáncer de mama procedentes de 58 estudios epidemiológicos, indica que la administración de terapia hormonal en la menopausia está asociada a un riesgo de este cáncer, y que parte del riesgo persiste durante más de una década después de tomarla.

Los hallazgos, publicados en The Lancet, sugieren que todos los tipos de terapia hormonal sustitutiva, excepto los estrógenos vaginales tópicos, están asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama, y que los riesgos son mayores para las usuarias de la terapia hormonal con estrógeno-progestágeno que con la terapia hormonal con estrógeno solo. Para la terapia con estrógeno-progestágeno, los riesgos eran mayores si el progestágeno se incluía diariamente en lugar de ser intermitente (por ejemplo, durante 10-14 días por mes).

Las mujeres tienden a comenzar la terapia hormonal sustitutiva aproximadamente en el momento de la menopausia, cuando cesa la función ovárica, lo que hace que los niveles de estrógeno disminuyan sustancialmente, los niveles de progesterona se reduzcan a casi cero, y algunas mujeres experimentan sofocos graves y molestias que pueden aliviarse con este tratamiento. Los organismos reguladores en Europa y Estados Unidos recomiendan el uso de la terapia de reemplazo por el menor tiempo posible.

En los países occidentales, el uso de las hormonas aumentó rápidamente durante la década de 1990, se redujo a la mitad a principios de la década de 2000 y luego se estabilizó durante la década de 2010. Actualmente, hay unos 12 millones de usuarias en los países occidentales, unos seis millones en Norteamérica y seis millones en Europa. Aunque algunas son usuarias a corto plazo, es habitual emplearla durante unos cinco años.

En el nuevo estudio, los autores reunieron y volvieron a analizar los estudios prospectivos de 1992-2018 que habían registrado el uso de la terapia y luego controlaron la incidencia de cáncer de mama, con 108 647 mujeres que posteriormente desarrollaron el cáncer a una edad promedio de 65 años. Observaron el tipo de hormonoterapia utilizado por última vez, su duración y el tiempo transcurrido desde que dejaron de tomarla.

Entre las mujeres que desarrollaron cáncer, la mitad había tomado la terapia, la edad promedio en la menopausia fue de 50 años y la edad promedio al comienzo del tratamiento también fue de 50 años. La duración promedio de la administración fue de diez años en las usuarias actuales de estos estudios y de siete años en usuarias anteriores.

El aumento del riesgo de cáncer de mama sería aproximadamente el doble para las mujeres que toman las hormonas durante diez años en lugar de cinco años. No obstante, aunque la probabilidad de sufrir el cáncer aumenta con la duración del empleo de la terapia, entre las usuarias actuales el riesgo fue alto incluso durante los primeros cuatro años de tratamiento (por ejemplo, de uno a cuatro años de terapia con estrógeno-progestágeno supondría un 60% del aumento del riesgo con respecto a una mujer sin el tratamiento).

Así lo destaca la coautora del estudio, Gillian Reeves, de la Universidad de Oxford, en Reino Unido: El uso de la terapia hormonal postmenopáusica durante 10 años da como resultado aproximadamente el doble de mayor de riesgo de cáncer de mama con respecto a los 5 años. Pero parece haber poco riesgo con la terapia hormonal menopáusica durante menos de un año, o del uso tópico de estrógenos vaginales que se aplican en cremas o pesarios y no están destinados a llegar al torrente sanguíneo.

En general, el uso de la terapia hormonal estuvo mucho más asociado al cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+) que con otros subgrupos del cáncer, algo esperable ya que los factores hormonales afectan principalmente a este tipo tumoral.

setiembre 07/2019 (diario Médico)

Investigadores del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza han analizado la relación que existe entre el perímetro del cuello de las personas que viven en residencias de mayores y la probabilidad de desnutrición. Valores por debajo de 37,8 cm en varones y 35,2 cm en mujeres indican riesgo.

Los profesionales que trabajan en las residencias geriátricas suelen detectar posibles casos de malnutrición midiendo algunas circunferencias corporales de los ancianos, como la del brazo o la pantorrilla. Ahora, un equipo de investigadores de Zaragoza ha encontrado otra parte del cuerpo que puede servir de referencia: el cuello.

Para realizar su estudio, los autores cruzaron los datos antropométricos de 352 personas mayores que residen en cinco residencias públicas de Zaragoza y con una edad media de 83 años, con sus resultados en un cuestionario llamado Mini Nutritional Assessment (MNA).

Esta herramienta de evaluación se usa habitualmente para identificar ancianos desnutridos o en riesgo de estarlo. El punto de corte para detectar riesgo de desnutrición en las personas mayores fue de 37,8 cm en varones y 35,2 cm en mujeres.

Después se aplicaron métodos estadísticos para encontrar la asociación entre estos dos parámetros, los resultados, publicados en la revista Nutrition, confirman que la circunferencia del cuello (junto con la de la pantorrilla) presenta el mejor valor predictivo a la hora de diagnosticar el riesgo de malnutrición entre los residentes.

En nuestro trabajo, el punto de corte para detectar el riesgo de desnutrición fue de 37,8 cm en varones y 35,2 cm en mujeres, un límite a tener en cuenta por el personal de las residencias, apunta Beatriz Lardiés, investigadora del Hospital Universitario Miguel Servet y coautora del estudio.

Una vez que es detectado el riesgo de desnutrición (que este caso afectaba al 48,3 % de las mujeres y el 45,5 % de los hombres analizados) es necesario realizar una valoración nutricional completa y considerar otros parámetros clínicos y analíticos para comprobar si un enfermo realmente está desnutrido. En caso positivo, enseguida se pondrían en marcha las medidas necesarias para revertir esta situación.

El diagnóstico de desnutrición no puede hacerse con un único parámetro antropométrico, al igual que ocurre con el perímetro de la pantorrilla o la circunferencia del brazo, pero sí puede ayudar a identificarla, subraya Lardiés.

Resultados extrapolables a colectivos similares

La investigadora apunta que, como este estudio se ha realizado en residencias de ancianos, sus resultados pueden ser extrapolables a poblaciones de similares características, pero no podemos asegurar que los puntos de corte detectados sean válidos en otros grupos de población.

En cualquier caso, los autores concluyen que la antropometría es un método fácil y no invasivo para evaluar de forma rápida el estado nutricional de las personas mayores, un colectivo que no deja de crecer en todo el mundo.

Referencia bibliográfica:

Beatriz Lardiés-Sánchez, Jose M. Arbones-Mainar, Javier Perez-Nogueras, Antonio Serrano-Oliver, Elena Torres-Anoro, Alejandro Sanz-Paris. Neck circumference is associated with nutritional status in elderly nursing home residents. Nutrition, 62: 153-157, junio 2019.

setiembre 07/2019 (SINC)

Una nueva diana terapéutica podría contribuir a desarrollar tratamientos que retrasen o suavicen los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
En la enfermedad de Alzheimer, los niveles elevados de la proteína TREM2 se asocian a un desarrollo más lento y menos grave de la enfermedad, según un estudio realizado sobre 385 individuos. Este hallazgo sugiere que la proteína podría ser una nueva diana terapéutica con la que retrasar los primeros síntomas de la enfermedad.

El gen TREM2 que codifica para la proteína del mismo nombre se identificó en 2012 cuando se observó que su mutación aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.

Desde entonces, se ha intensificado su estudio en busca de opciones terapéuticas para una enfermedad sin fármacos eficaces pese a décadas de esfuerzo investigador. El trabajo que ahora publica Science Translational Medicine puede avalar una nueva estrategia de tratamiento.

En el estudio, dirigido por Christian Haass, del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE), en Múnich, se ha medido el nivel de la proteína TREM2 en el líquido cefalorraquídeo de enfermos con fases muy tempranas de la enfermedad de Alzheimer, a los que siguió durante años (hasta once y medio). Los sujetos analizados forman parte de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI), un estudio impulsado desde Estados Unidos en el que participan centros de todo el mundo.

Los enfermos que tenían una concentración mayor de la proteína presentaron mejor pronóstico: el deterioro cognitivo resultó más lento. El análisis incluyó también las concentraciones de las otras dos proteínas clave del alzhéimer, beta-amiloide y tau. Los enfermos con proporciones más altas de TREM2 en el líquido cefalorraquídeo con respecto a la proteína tau tardaron más en progresar a la etapa sintomática y exhibieron una menor contracción del hipocampo, la región del cerebro responsable de la formación de la memoria.

Uno de los autores principales del trabajo, Marc Suárez-Calvet, hace un año en el grupo de Haas, pero que en la actualidad investiga en el BarcelonaBeta Brain Research Center (BBRC) de la Fundación Pasqual Maragall, detalla que con este estudio concluimos que TREM2, que se expresa en la microglía y está relacionada con la inflamación, tiene un efecto beneficioso puesto que retrasa la evolución de la enfermedad. En el campo del alzhéimer se debate sobre si la inflamación es o no un factor beneficioso para la enfermedad. Probablemente, la respuesta es que hay inflamación beneficiosa y perjudicial. En este caso, la inflamación mediada por la microglía resultaría positiva para la evolución clínica de los enfermos.

El trabajo es el primero en mostrar el efecto positivo de TREM2 en humanos. Suárez-Calvet destaca que la principal implicación de este trabajo es que apunta a una nueva diana terapéutica, TREM2, la señala, y sugiere en qué dirección hay que modificarla, y  potenciar su función y en qué momento, (en las fases tempranas) . Si la estimulamos de esa forma, es probable que consigamos un retraso en el avance de la enfermedad.

Para el científico, es importante subrayar que la etiología de la enfermedad de Alzheimer tiene más que ver, de acuerdo a la opinión mayoritaria, con las proteínas beta-amiloide y tau que con TREM2 o con el proceso de inflamación. Sin embargo, aunque esta proteína no es la causa primaria de la enfermedad, tiene un papel modificador muy importante. No es una diana que sirva para curar la enfermedad, pero puede ser muy útil a la hora de controlarla, que es lo que estamos haciendo con la mayoría de enfermedades crónicas. Es posible que este sea un camino factible también en alzhéimer, y destaca que ya hay en marcha estudios preclínicos con determinados compuestos, incluidos anticuerpos, prometedores.

Desde el BBRC, añade Suárez-Calvet, continuarán indagando en TREM2 en un estudio sobre sujetos sanos pero con biomarcadores que indican que se encuentran en la fase preclínica de la enfermedad, para ahondar en la función de la proteína y sus posibles aplicaciones.

setiembre 07/2019 (Diario Médico)