Un trabajo con investigadores del CSIC ha logrado averiguar en detalle cómo consigue el glioblastoma invadir el tejido cerebral sano sin apenas resistencia.

El glioblastoma es el cáncer cerebral más frecuente y agresivo, debido a su gran habilidad para burlar al sistema inmune. Sin embargo, la forma en que logra inducir esta tolerancia inmune no se conocía completamente. Un trabajo publicado en la revista PNAS, llevado a cabo en el Instituto de Neurociencias (centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Miguel Hernández) en Alicante y el IMIB-Arrixaca de Murcia, ha averiguado en detalle cómo consigue este tumor invadir el tejido sano sin apenas resistencia, un hallazgo que podría convertirse en una diana terapéutica que frene la progresión de este cáncer cerebral.

En una investigación anterior el equipo liderado por el doctor Salvador Martínez, director del Instituto de Neurociencias, y la doctora Rut Valdor, del IMIB-Arrixaca, había mostrado cómo el glioblastoma secuestra las células contráctiles que rodean los vasos sanguíneos del cerebro y forman también parte de la barrera que lo protege. El objetivo es desactivar la función antitumoral que poseen estas células, denominadas pericitos, y obligarlas a trabajar en la expansión del tumor.

Y ahora, este mismo equipo ha averiguado cómo logra el glioblastoma este cambio en la función de los pericitos. Para que dejen de ser células defensoras y se conviertan en enemigas, el tumor actúa sobre uno de los servicios de limpieza  celular: la autofagia mediada por chaperonas. Mediante la autofagia la célula descompone y destruye proteínas dañadas o anómalas. Y las chaperonas son proteínas que trabajan activamente en esta tarea. La alteración por el glioblastoma de este servicio de limpieza cambia la función de defensa proinflamatoria de los pericitos por otra inmunosupresora, que favorece la supervivencia del tumor.

Inactivando el tumor

Uno de los aspectos más interesantes de la investigación es que los investigadores han podido comprobar en un modelo de ratón que el bloqueo de esta autofagia anómala dificulta el desarrollo del tumor, al provocar la adhesión defectuosa del glioblastoma al pericito y, con ello, la muerte de las células cancerosas, por lo que se convierte en un objetivo terapéutico prometedor.

Este trabajo revela una capacidad previamente desconocida del glioblastoma para modular la autofagia mediada por chaperonas (AMC) en los pericitos, y promover así la progresión del tumor. Nuestros resultados apuntan a la AMC como un objetivo terapéutico prometedor para tratar este agresivo cáncer cerebral hasta ahora sin cura, señala el doctor Martínez.

Trabajos previos del grupo mostraron que la influencia del glioblastoma sobre el pericito impide que los linfocitos T destructivos puedan atacar al tumor. Por eso el cerebro no detecta el glioblastoma y no puede reaccionar contra él, explica Salvador Martínez, director del grupo de Neurobiología Experimental del Instituto de Neurociencias.

Este nuevo hallazgo del grupo estrecha el cerco contra este agresivo tumor cerebral y está en sintonía con la hipótesis actual sobre el papel de la autofagia en la supresión de los primeros estadios del desarrollo tumoral y cómo las alteraciones en este proceso contribuyen a su progresión.

El glioblastoma multiforme es un cáncer altamente invasivo que se caracteriza por cambios en los vasos sanguíneos cerebrales y la invasión gradual de los tejidos circundantes. Es el tumor cerebral más frecuente y de peor pronóstico. A pesar de décadas de intensa investigación, su compleja biología sigue sin entenderse del todo y los tratamientos existentes no han conseguido un incremento significativo de la supervivencia.

setiembre 25/2019 (DICYT)

Referencia bibliográfica

Valdora R., García-Bernala D., Riquelmea D., Martinez C.M:,  et al.. Glioblastoma ablates pericytes antitumor immune function through aberrant up-regulation of chaperone-mediated autophagy. PNAS. DOI: 10.1073/pnas.1903542116

La Sociedad Española de Psiquiatría subraya la necesidad de prevenir el suicidio y trasladar, aún más, a la práctica clínica diaria los avances en investigación que se ya se están logrando en diferentes campos. En concreto, ya es posible diagnosticar la esquizofrenia en sus primeras etapas, antes de que aparezcan todos los síntomas, pero existe un desajuste entre los avances en diagnóstico y su aplicación homogénea en el sistema sanitario.

Respecto a los avances en tratamientos, se están trasladando ya a la práctica clínica diaria y permiten disminuir la mortalidad en esquizofrenia, mejorar la expectativa de vida y la prevención en recaídas.

Así lo han puesto de manifiesto durante la presentación del XXII Congreso Nacional de Psiquiatría, que se celebra esta semana en Bilbao, la presidenta del comité organizador y científico, Ana González-Pinto, presidenta de la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica y jefe de Servicio de Investigación de Psiquiatría de Osakidetza; Iñaki Eguiluz, jefe de Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario Cruces y vicepresidente del comité organizador, y Miguel Bernardo, catedrático en Psiquiatría de la Universidad de Barcelona y fundador de la Unidad de Esquizofrenia del Hospital Clínico de Barcelona.

En primer lugar, Miguel Bernardo, ha destacado que hay un desfase entre la toma de decisiones y la evidencia científica que existe en la investigación y cómo esto se aplica en las prácticas concretas diarias. Los resultados de las investigaciones que están contrastados se implementan de forma bastante tardía y, por ello, este congreso intenta que estos avances lleguen a los enfermos. Cuesta que se apliquen los avances e innovaciones que vienen de la investigación en las prácticas clínicas y se consiga el respaldo de las autoridades sanitarias para dotarlos de la financiación adecuada. Mejorar las prácticas asistenciales requiere recursos. El dinero que se invierte en Sanidad es un dinero beneficioso y necesario que se apoyen, aún más, las prácticas clínicas y los avances que se están consiguiendo, en el diagnóstico de los primeros episodios psicóticos como en la esquizofrenia, ha subrayado.

Bernardo ha afirmado que en Estados Unidos se ha demostrado que por cada dólar que invierten en el tratamiento precoz se ahorran 18 dólares de tratamientos paliativos. Invertir temprano es invertir mejor porque si inviertes tarde tienes que acabar invirtiendo y gastar más. La implementación en innovaciones en trastorno mental grave, en concreto en los primeros episodios psicóticos, ha sido considerada una prioridad nacional en estos cinco años últimos años. Sabemos que se puede actuar en prevención primaria en el campo de la enfermedad mental grave, como la esquizofrenia. Podemos conocer su diagnóstico antes de que aparezcan todos los síntomas. Y esto nos permite evitar que se lleven a cabo gastos innecesarios y, sobre todo, de sufrimiento personal a los enfermos. Es beneficioso, no solo desde criterios económicos, sino también asistenciales.

Tratamiento de la esquizofrenia

Por su parte, Iñaki Egiluz ha destacado que con relación a los tratamientos de salud mental, y en el caso concreto de la esquizofrenia, hasta hace unos años no se estaba prestando la atención necesaria a la calidad de vida y a la salud física de los pacientes, y ahora sí, gracias a la mejora de los tratamientos. Hay una clara mejoraría en los tratamientos. Producen muchos menos efectos secundarios y se toleran mejor que los anteriores. Tienen menos efectos secundarios, se pueden consumir más, haciendo que la adherencia terapéutica sea mejor. Así, estas personas tienen mejor expectativa de vida y se previenen mejor las recaídas. Gracias a ello se asegura el cumplimiento terapéutico.

Eguiluz ha subrayado que desde la década de 1980 y coincidiendo con la incorporación de la unidades de agudos a los hospitales generales, se ha ido imponiendo progresivamente el abordaje de los enfermos con patología mental desde una perspectiva integradora, abordando la enfermedad en su conjunto. Enfermedades como la diabetes, enfermedades cardiovasculares, complicaciones de las conductas adictivas y respiratorias, son significativamente más frecuentes en el espectro de la esquizofrenia que en la población general, viéndose afectada la expectativa de vida en más de 10 años.

Con la llegada de los antipsicóticos de nueva generación se ha ido controlando los procesos asociados, tanto en el control de los síntomas como en la calidad de vida de estos enfermos, lo que unido a una reducción significativa de los efectos secundarios, tiene una repercusión directa en el cumplimiento terapéutico y consecuentemente en la prevención de recaídas. Esta situación igualmente ha mejorado con los antipsicóticos intramusculares de larga duración al poder monitorizarse el cumplimiento, base en la prevención de las recaídas.

Reducir el suicidio

Ana González-Pinto ha señalado que en el Plan de acción sobre salud mental 2013-2020, los Estados Miembros de la Organización Mundial de la Salud se comprometieron a trabajar para alcanzar la meta mundial de reducir las tasas nacionales de suicidios en un 10 % para 2020. No se va a conseguir. Es un dato que se mantiene estable y se necesitan cambiar las estrategias actuales para mejorar la prevención y bajar estas cifras.

De esta forma, la especialista ha señalado que el suicidio se puede prevenir y que es necesario analizar y coordinar bien los programas de salud mental, pero no solo eso, ya que se ha constatado que muchas personas que se suicidan no acuden a tratamiento. Las estrategias de prevención tienen que involucrar a toda la sociedad. No solo a la psiquiatría, sino también a medicina general, urgencias, policía, bomberos? es decir, a todas aquellas personas y profesionales que pueden detectar riesgos, ha señalado.

Por último, González-Pinto ha subrayado que muchas personas tienen ideación suicida y no tienen fuerza para salir de casa, pero sí para comunicarse por telemedicina con un equipo sanitario, que le facilitaría una intervención.

setiembre 25/2019 (Diario Médico)

Una investigación que se publica en Nature Communication, con participación española aporta un nuevo mecanismo molecular relacionado con la nicotina que podría ser útil en el tratamiento de la obesidad.

Un grupo de investigadores de las universidades de Santiago de Compostela, Gerona, Iowa y Oxford ha identificado nuevos usos terapéuticos de la nicotina en la lucha contra la obesidad. El trabajo ahora presentado en la revista Nature  Communications  muestra que la nicotina al alcanzar el cerebro induce una transformación (pardecimiento) del tejido adiposo blanco por la que empieza a actuar como la grasa parda.

Como aclara la primera firmante del trabajo, la investigadora del grupo NeurObesidad de la Universidad de Santiago de Compostela Patricia Seoane Collazo, el tejido adiposo pardo (grasa parda) es el que no almacena lípidos (al contrario que la grasa blanca) sino que los quema a través de un proceso de termogénesis. Por ejemplo, cuando el sistema nervioso central interpreta que el organismo se encuentra en un ambiente frío desencadena como respuesta una activación de la termogénesis de la grasa parda para incrementar la temperatura corporal.

Desde la perspectiva del control del peso corporal, la posibilidad de convertir la grasa blanca en parda supone contar con un nuevo interruptor frente a la obesidad. Como matiza la investigadora, el descubrimiento no implica que las personas que fuman consigan un mejor control del peso sino que nuestros estudios nos permiten identificar un nuevo mecanismo molecular en la utilización de la nicotina, siempre médicamente controlada y liberada, con posibilidades hasta ahora desconocidas. Además, dado este nuevo paso en la comprensión del comportamiento de la nicotina habrá que establecer esfuerzos para definir cómo la nicotina ejerce sus efectos beneficiosos en el control del peso corporal y así poder diseñar terapias que eviten sus efectos nocivos, principalmente los vinculados a la acción de fumar, afirma Patricia Seoane.

La nicotina puede modular las vías de recompensa, como el sistema opioide endógeno. El sistema opioide se estableció como un regulador importante en los procesos neurales hedónicos y de recompensa, como los que conducen a conductas adictivas, añade Seoane en el trabajo publicado. El artículo también explica que el pardecimiento de la grasa depende de un subtipo de receptores opioides (el receptor opioide kappa), específicamente en el área hipotalámica lateral, proceso que ahora se ha constatado en estudios realizados en modelos animales. Además, el trabajo presenta datos en humanos, del grupo de José Manuel Fernández-Real en Gerona, que demuestran que el tejido adiposo blanco de los fumadores muestra señales de pardecimiento. En conjunto, el estudio abre puertas para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la obesidad, ya que el equipo de investigación ha comprobado por primera vez la implicación del sistema opioide en el control del pardecimiento del tejido adiposo blanco.

Por parte de la universidad, el nuevo trabajo publicado por Nature Communications con el título: Central nicotine induces browning through hypothalamic ? opioid receptor, tiene cómo primeras firmantes a Patricia Seoane Collazo, Laura Liñares Pose, Eva Rial Pensado, Amparo Romero Picó, además de a los profesores Carlos Diéguez y Miguel López, que dirigieron el estudio. Del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS), también contribuyeron Noelia Martínez Sánchez, Pablo Garrido Gil, Ana Senra, Cintia Folgueira, José  L. Labandeira García, y Rubén Nogales.

El nuevo trabajo da continuidad a estudios previos de Miguel López, cuyo grupo ya en 2012 demostró que la nicotina inhibe la actividad de la proteína AMPK en el hipotálamo provocando la merma de la ingesta y un incremento del gasto energético al activar el tejido adiposo pardo. El resultado asociado a todo este proceso era una pérdida de masa corporal. La importancia de la proteína AMPK (involucrada, entre otros procesos celulares, en los primeros pasos de la producción de lípidos) radica en su sensibilidad a cualquier variación en los niveles energéticos de la célula y el organismo.

setiembre 25/2019 (Diario Médico)

La sangre con deficiencia de hierro facilita la colonización y multiplicación del virus del dengue en los mosquitos transmisores.

Los mosquitos tienen más probabilidades de contraer el virus del dengue cuando se alimentan de sangre con niveles bajos de hierro, según un estudio publicado en Nature Microbiology.

De este modo, complementar la dieta con hierro en los lugares donde la anemia y el dengue son un problema podría limitar la transmisión de la enfermedad, aunque existen riesgos.

El dengue es una enfermedad transmitida por mosquitos en los trópicos, principalmente en América Central y en el norte de América del Sur, el Caribe, África subsahariana y el sudeste asiático. También se ha transmitido en el sureste de Estados Unidos. El dengue causa fiebre, sarpullido y fuertes dolores, y en los casos más graves puede provocar conmoción y la muerte. Al año se producen alrededor de 60 millones de casos, de los cuales un 18 por ciento requiere hospitalización, y unas 13 600 muertes. La enfermedad tiene también importantes repercusiones en los sistemas de salud, ya que cuesta alrededor de 9 000 millones de dólares anuales en todo el mundo.

El dengue se contrae comúnmente en entornos urbanos, de modo que la expansión de las ciudades en los trópicos ha ido acompañada de una expansión de la infección. Existe una vacuna, pero en realidad la enfermedad puede empeorar si se administra a alguien que nunca antes ha sido infectado. Por ello, los sistemas de salud pública están buscando activamente formas de reducir su prevalencia.

Penghua Wang, inmunólogo de la Universidad de Connecticut, quería conocer si la calidad de la sangre tenía algún impacto en la propagación del virus del dengue. Los niveles de diversas sustancias en sangre pueden variar enormemente entre las personas, incluso entre personas sanas. Wang y sus colegas de la Universidad de Tsinghua, el Laboratorio Estatal de Prevención y Control de Enfermedades Infecciosas de Beijing, el Instituto de Tecnología del Rey Mongkut Ladkrabang en Bangkok y la Fuerza de Apoyo Logística Conjunta del Hospital 920 en Kunming realizaron una serie de experimentos para explorar la idea.

Recolectaron sangre de voluntarios humanos sanos y agregaron el virus del dengue a cada muestra. Luego alimentaron de esta sangre a los mosquitos y verificaron cuántos mosquitos estaban infectados en cada lote. Encontraron que variaba bastante. Y la variación se correlacionó muy estrechamente con el nivel de hierro en la muestra de sangre.

Cuanto más hierro en la sangre, menos mosquitos se infectaron, apunta Wang. El equipo descubrió que esto también era cierto en un modelo de ratón: los mosquitos que se alimentan de ratones infectados con dengue eran mucho más propensos a adquirir el virus si los ratones estaban anémicos.

La razón tiene que ver con el propio sistema inmune de los mosquitos. Las células del intestino de un mosquito absorben hierro de la sangre y lo usan para producir oxígeno reactivo. El oxígeno reactivo mata al virus del dengue.

En áreas donde el dengue es endémico, la deficiencia de hierro es común. No necesariamente explica la alta prevalencia del dengue, pero la suplementación con hierro quizás podría reducir la transmisión del dengue a los mosquitos en esas áreas, agrega Wang. Aunque hay un gran problema.

El paludismo tiende a ser común en las mismas áreas que el dengue. Y el plasmodio, el microorganismo que causa el paludismo, prospera en un ambiente rico en hierro y podría empeorar si las personas reciben un suplemento de hierro. Así, las autoridades de salud pública deben sopesar los costes y beneficios antes de embarcarse en cualquier programa de suplementación para toda la población.

En cualquier caso, concluye Wang, comprender cómo se transmite el dengue ayudará a las autoridades y a los científicos a desarrollar nuevas formas de controlar la enfermedad y, con suerte, también de virus similares como el Zika o el virus del Nilo.

setiembre 25/2019 (Dicyt)

Dos nuevos estudios publicados demuestran la seguridad de la terapia de protones en el cerebro en niños con cáncer, lo que amplía la evidencia de los beneficios potenciales de la protonterapia en el cáncer infantil. Estos efectos van desde mejorar los resultados en niños con cáncer cerebral hasta reducir el riesgo de daño al tronco encefálico en niños con tumores del sistema nervioso central.

El primer estudio, publicado en Pediatric Blood and Cancer, ha hallado que los niños muy pequeños que recibieron terapia de protones para meduloblastoma tenían tasas más altas de supervivencia general y supervivencia libre de recurrencia en comparación con los enfermos que recibieron quimioterapia intensa sin radioterapia.

El segundo estudio, publicado en Acta Oncologica,  ha comprobado que los niños con tumores del sistema nervioso central que recibieron terapia de protones con una técnica más nueva llamada exploración con haz de lápiz experimentaron una tasa significativamente menor de daño del tronco encefálico que los enfermos tratados con técnicas de protones más antiguas.

Ambos estudios fueron dirigidos por Christine Hill-Kayser, profesora asociada de Oncología Radioterápica en la Facultad de Medicina  de la Universidad de Pensilvania, miembro del Centro de Cáncer Abramson de Penn y oncóloga pediátrica en el Centro de Cáncer del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP).

La terapia de protones tiene diferencias clave con la radiación de fotones tradicional. La radiación de fotones generalmente usa múltiples rayos de rayos X para atacar un objetivo tumoral, pero inevitablemente deposita radiación en los tejidos normales más allá del objetivo, dañando potencialmente esos tejidos cuando el haz sale del cuerpo.

La terapia de protones es un tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), que dirige protones cargados positivamente al tumor, donde depositan la mayor parte de la dosis de radiación, con una mínima radiación residual entregada más allá del objetivo, lo que reduce potencialmente los efectos secundarios y el daño al tejido circundante.

El primer estudio se centró en niños con meduloblastoma recién diagnosticado, un cáncer en la base del cráneo. Los niños mayores, entre las edades de cuatro y 18 años, con la enfermedad generalmente reciben radiación en todo el cerebro y la columna vertebral, pero este tratamiento puede ser muy tóxico para los cerebros en desarrollo de niños muy pequeños, de cuatro años o menos.

Por lo tanto, los niños más pequeños con esta enfermedad generalmente reciben regímenes de quimioterapia intensos en lugar de radiación, pero a menudo pueden recaer, y estudios anteriores han demostrado que el mayor riesgo de recaída está relacionado con un área llamada fosa posterior, la parte de la base del cráneo donde se localiza principalmente el tumor.

Los investigadores evaluaron a 14 niños pequeños que recibieron terapia de protones después de una cirugía y quimioterapia. Encontraron que la tasa de supervivencia general a cinco años fue del 84 por ciento, mientras que la tasa de supervivencia libre de recurrencia fue del 70 por ciento. Los datos históricos muestran que ambas tasas son generalmente entre 30 y 60 por ciento en enfermos muy jóvenes que no reciben radioterapia.

Nuestro estudio, aunque pequeño, muestra resultados prometedores cuando usamos la terapia de protones para apuntar solo al área de cirugía en estos casos en lugar de irradiar todo el cerebro y las áreas espinales, señala el autor principal del estudio, Amardeep Grewal, jefe de residentes de Oncología Radioterápica en Penn. Los autores dicen que se necesita más investigación dada la pequeña cohorte.

El segundo estudio se ocupa de una nueva técnica de protones llamada escaneo con haz de lápiz (PBS), que es más efectiva para preservar el tejido sano que las técnicas de protones más antiguas, como el escaneo doble disperso o uniforme.

Este estudio evaluó a 166 enfermos con tumores pediátricos del sistema nervioso central y descubrió que a los 24 meses, la tasa de enfermos que experimentan daño en el tejido del tronco encefálico por la terapia con protones PBS es del 0,7 por ciento.

Esto es mucho más bajo que las tasas de toxicidad grave del tronco encefálico reportadas históricamente en la literatura después del tratamiento con terapia de protones con doble dispersión.

El efecto de la terapia de protones en el tronco encefálico ha sido objeto de mucho debate, pero nuestros datos muestran que la terapia de protones con escaneo con haz de lápiz no aumenta el riesgo en comparación con las técnicas convencionales de fotones’, apunta la autora principal del estudio Jennifer Hyatt Vogel, quien realizó este trabajo mientras era residente en Penn.

Los autores dicen que estos datos justifican estudios adicionales, especialmente en enfermos de alto riesgo y enfermos que han recibido radioterapia previa.

Independientemente de la técnica, la experiencia en la planificación de la terapia de protones y el estricto cumplimiento de las restricciones de seguridad son esenciales, particularmente en el tratamiento de tumores cerca del tronco encefálico, apunta Hill-Kayser.

setiembre 24/2019 (Europa Press).- Tomado del Boletín temático en Medicina. Prensa Latina. Copyright 2019.

Un equipo de investigadores de la División de Neurociencias de la Universidad Pablo de Olavide (UPO) ha realizado un estudio sobre cómo el cerebro facilita los comportamientos sociales. El objetivo de la investigación, cuyos resultados han sido publicados en la revista Progress in Neurobiology, ha sido determinar la presencia de comportamientos cooperativos o colaborativos en ratas de laboratorio y la contribución de los circuitos cerebrales prefrontales a estas actividades sociales.

José María Delgado García, catedrático de Neurociencia de la UPO y uno de los responsables del estudio, explica que, para la realización del experimento, se trabajó con ratas que fueron entrenadas, primero individualmente y luego en parejas, para saltar sobre plataformas separadas y ubicadas en dos cajas adyacentes desde las cuales podían observar sus respectivos comportamientos.

Los animales tenían que permanecer uno o dos segundos sobre sus respectivas plataformas para poder obtener una bolita de comida como recompensa, explica el profesor.

La actividad eléctrica de las neuronas ubicadas en las denominadas cortezas prefrontales (la región más anterior del cerebro, justo detrás de la región frontal) se potenciaba durante las actividades conjuntas en comparación con la obtenida durante los comportamientos individuales y no coordinados. Un dato interesante que hemos observado es que en cada pareja de ratas siempre una inició la actividad y permaneció sobre la plataforma en espera de su colega y fueron esas ratas que lideraron la tarea las que presentaron cambios específicos en la actividad neuronal prefrontal, añade el investigador.

Esta nueva y original línea experimental diseñada y realizada en los laboratorios de la División de Neurociencias de la UPO supone un primer paso en el estudio de los mecanismos neuronales que subyacen a los comportamientos cooperativos en las especies sociales de mamíferos entre las que se encuentra la especie humana. Estos estudios contribuyen al nacimiento de la neurociencia social, una actividad teórica y experimental orientada a investigar cómo las interacciones sociales se elaboran desde los puntos de vista emocionales  y cognitivos, hasta alcanzar el enorme desarrollo actualmente observable en la especie humana.

setiembre 25/2019 (DICYT)

Referencia bibliográfica 

Conde-Moro AR, Rocha-Almeida F, Sánchez-Campusano, R, Delgado García, J.M., Gruart, A.: The activity of the prelimbic cortex in rats is enhanced during the cooperative acquisition of an instrumental learning task. Progress in Neurobiology. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2019.101692