Un fármaco en investigación parece eficaz frente a diversos coronavirus, incluido el SARS-Cov-2, causante de la pandemia de coronavirus.

Aún se conoce con una nomenclatura experimental, pero los científicos que trabajan en el desarrollo del consideran que podría ser el nuevo Tamiflu, en alusión a su potencial eficacia antivírica y baja toxicidad.

Este candidato a fármaco se ha probado en células pulmonares y de las vías respiratorias humanas y también en ratones. Los resultados indican que podría tener una acción panespecífica en varios patógenos de la familia de los coronavirus, incluidos el SARS-CoV y el MERS-CoV, además del SARS-CoV-2, causante ya de más de un millón de infecciones y al menos 58 000 muertes en una pandemia mundial.

La molécula, dicen los investigadores en un trabajo que acaba de hacer público Science Translational Medicine, parece similar al remdesivir, antiviral que se ensaya ya en la clínica. Ambos fármacos actúan como análogos de los ribonucleósidos ?componentes esenciales del ARN- impidiendo así la replicación del virus. No obstante, esta nueva molécula, a diferencia del remdesivir que se administra por vía intravenosa, puede desarrollarse como un fármaco oral.

Timothy Sheahan, de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill, es el primer firmante de este trabajo.

Los investigadores comprobaron primero la actividad del EIDD-2801 contra el SARS-CoV-2 y el MERS-CoV en células epiteliales pulmonares humanas, y también frente a esos virus y el SARS-CoV en células del epitelio respiratorio humano. En ambos experimentos, la molécula inhibió la replicación coronavírica sin generar efectos tóxicos en las células.

En una siguiente fase de la investigación, administraron la molécula por vía oral a ratones bien antes de la infección o durante las 48 horas siguientes, y hallaron una mejoría en la función pulmonar, así como una reducción de la carga viral y evitaron la pérdida de peso en los animales.

En concreto, al darse a los animales como profilaxis, EIDD-2801 evitó lesiones pulmonares graves. Si se administró como tratamiento, a las 12 ó 24 horas siguientes del comienzo de la infección, redujo el grado de daño pulmonar y la pérdida de peso en ratones. Se espera que esa ventana de oportunidad sea mayor en humanos, porque el período entre el inicio de la enfermedad COVID-19 y el fallecimiento también es más largo que el de los animales.

No obstante, en el trabajo no se examinó la eficacia del fármaco transcurridas 48 horas. Lo normal, tras estos experimentos, es iniciar investigaciones en primates no humanos.

Sin embargo, apunta Sheahan, ?puesto que estos no son tiempos normales, se podría pasar al siguiente paso y evaluar la molécula bajo el uso compasivo en ensayos clínicos. El objetivo es atacar directamente al virus, reducir síntomas, detener la patogénesis y salvar vidas?.

De esta forma, los estudios clínicos de EIDD-2801 en humanos podrían comenzar sin mucha demora, y si tienen éxito, el medicamento además de limitar la propagación del SARS-CoV-2, podría también controlar futuros brotes de otros coronavirus emergentes.

“Con la aparición de tres nuevos coronavirus humanos en los últimos 20 años, es probable que sigamos viendo más”, dice Sheahan. “EIDD-2801 promete no solo tratar a los pacientes con la Covid-19 en la actualidad, sino tratar nuevos coronavirus que puedan surgir en el futuro”.

abril 13/2020 (Diario médico)

Aunque los datos deben tomarse con precaución, un estudio realizado en la comunidad de Madrid indica que una pequeña proporción de niños presenta Covid-19, pero el 60 % de los confirmados ha requerido ingreso hospitalario.

A medida que la pandemia por COVID -19 avanza se van conociendo más datos, por lo que el abordaje de la enfermedad mejora. En el caso de los niños, los informes están aumentando, aunque las experiencias con aún escasas, pero más esclarecedoras.

Un nuevo estudio, que publica Jama Pediatrics,

se ha centrado en el cribado y severidad de los síntomas de niños afectados por SARS-CoV-2 en la comunidad de Madrid y en el que han participado los equipos de Pediatría y Enfermedades Infecciosas de la mayoría de hospitales de la Comunidad de Madrid, señala que en las epidemias de COVID-19, las infecciones en niños ocurren de forma temprana y que la proporción de pacientes confirmados entre aquellos con síntomas compatibles fue del 11 %, algunos con síntomas más severos.

Durante las primeras dos semanas de la epidemia en Madrid, 365 niños fueron examinados dentro de los 30 hospitales que han participado en el trabajo. Durante la primera semana, 6 de 103 pacientes (un 5,8 %) fueron positivos al virus. Al final de la segunda semana, 41 de los 365 pacientes (el 11,2 %) tuvieron resultados positivos. Para el 16 de marzo de 2020, 41 de los 4 695 casos confirmados (un 0,8 %) en la región de Madrid fueron niños menores de 18 años.

Datos acordes con otras series 

Veinticinco de los 41 los niños con COVID-19 confirmado (un 60 %) fueron hospitalizados, 4 de 41 (el 9,7 %) ingresaron en una Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, y 4 de 41 (un 9.7 %) necesitaron asistencia respiratoria más allá de la oxigenación nasal. De estos, 1 de 4 (un 25 %) presentó una condición previa:  sibilancias recurrentes. A pesar de ello, ningún paciente pediátrico ha fallecido.

Según los autores, la serie presentada en Madrid, es acorde con la de las publicados anteriormente, ?lo que sugiere que solo el 2 % de las personas afectadas son menores de 19 años?, aunque en Madrid, el 60 % de las infecciones confirmadas en niños requirieron ingreso hospitalario?.

Cambios en el estudio de sospecha 

Los criterios habituales para la admisión en nuestra región, explican los expertos en el estudio, debido a problemas respiratorios coinciden con la definición de enfermedad grave en China. Solo 21 de 731 niños con COVID-19 confirmado (un 2.8 %) en China tenían enfermedad grave (hipoxia y saturación de oxígeno inferior al 92 %) o enfermedad crítica.

La cuestión clave con respecto al alto porcentaje de admisiones es el número de niños examinados. Inicialmente, solo se estudiaba a niños con contacto con una persona con COVID-19, pero la situación cambió rápidamente. Desde el 9 de marzo de 2020 en adelante, Madrid fue declarada área de transmisión comunitaria. Posteriormente, la recomendación fue hacer una prueba solo hospitalaria a niños con síntomas y signos de COVID-19 o pacientes con comorbilidades y un alto riesgo de complicaciones. Algunos niños en riesgo de hospitalización también fueron evaluados, aunque fueron finalmente dados de alta. En otros entornos, se evaluaron varios niños con enfermedad leve y la proporción de los ingresos fueron más bajos.

Por este motivo, los autores consideran que las pruebas pueden haber sido sesgadas a pacientes de moderados a severos, por lo que ?los resultados deben interpretarse con precaución?. También se resalta que una limitación de este estudio es la sensibilidad de la prueba. Algunos autores afirman que la sensibilidad del hisopo faríngeo y nasal se sitúa del 32 % al 63 % . Aunque la sensibilidad y la especificidad de PCR pueden haber mejorado, el número real de niños con infección puede ser mayor, concluye el informe.

abril 13/2020 (Diario médico)

 Nature publica el ?Facebook de las proteínas?, un estudio internacional con participación del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-USAL) y el IBSAL que ayudará a diseñar fármacos y entender enfermedades, incluida la COVID-19.

La revista Nature acaba de publicar un estudio internacional sobre las interacciones de la mayor parte de las proteínas humanas, un mapa de las comunicaciones de estas piezas básicas para el funcionamiento del cuerpo humano que permitirá desarrollar fármacos y entender mejor enfermedades como la que provoca el nuevo coronavirus SARS-CoV2.

Esta investActualizarigación, liderada desde Estados Unidos por el Dana-Farber Cancer Institute y la Universidad de Harvard, ha contado con la participación de un grupo que pertenece al Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC, mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).

?Hemos identificado todas las interacciones moleculares de las proteínas humanas realizando millones de experimentos?, explica a DiCYT Javier de las Rivas, investigador del CSIC y del Grupo de Investigación en Bioinformática y Genómica Funcional del IBSAL. ?Las proteínas constituyen la maquinaria molecular fundamental de las células y el interactoma nos permite ver cómo unas actúan unas sobre otras?, añade.

Tras haber estudiado anteriormente el genoma humano al completo y el conjunto de las proteínas que son sintetizadas por los genes, lo que se conoce como proteoma, el estudio del interactoma supone ahora un paso más que puede ser decisivo para comprender el organismo humano y sus enfermedades. ?Es un mapa de comunicaciones de las proteínas y también un mapa de las relaciones que existen entre ellas, por eso hablamos de que este trabajo es el Facebook de las proteínas humanas?, comenta el experto.

A pesar de que ya se han publicado miles de experimentos sobre proteínas humanas individuales o de grupos de proteínas, los resultados de este proyecto suponen tener por primera vez un mapa global que incluye el 87,5 % del proteoma humano. En concreto, la Universidad de Harvard tiene clonados los genes humanos necesarios para poder expresar 17 500 proteínas, que son las que han permitido realizar todos los estudios necesarios para ver sus relaciones.

Con este material, ?a través de métodos experimentales vemos qué proteína se pega con otras a nivel molecular y así dibujamos un mapa global?, destaca Javier de las Rivas. De alguna manera es ?como desmontar un coche para ver qué piezas encajan entre sí? para hacer funcionar al conjunto y lo hacen de una manera tan precisa que es ?como una llave y una cerradura?.

Aportación desde Salamanca

El grupo del Centro de Investigación del Cáncer y del IBSAL está especializado en el análisis bioinformático, pero además cuenta con una amplia experiencia en técnicas proteómicas, así que lleva cinco años colaborando con Harvard en este proyecto. ?Hemos visto cómo obtienen los datos experimentales y hemos participado en ese proceso. Después, nos encargamos del análisis?, señala el investigador.

De hecho, ?nosotros ya teníamos una base de datos de interactomas de proteínas que habíamos construido a partir de publicaciones científicas a nivel mundial sobre interacciones moleculares reportadas en artículos científicos concretos y a ellos este trabajo les ha sido muy útil de cara a los experimentos?.

Aplicación al coronavirus y a cualquier enfermedad

Lo más importante de este trabajo es que ahora, al conocer mejor las proteínas humanas, muchos otros investigadores pueden acudir a este mapa de sus relaciones y avanzar en la comprensión de procesos fisiológicos normales, así como en el estudio de patologías. ?Una proteína puede ser objeto de estudio en una enfermedad y este trabajo te explica con qué otras proteínas se relaciona?, comenta Javier de las Rivas.

Un buen ejemplo es lo que sucede con el coronavirus que ha provocado una pandemia. ?La proteína S del coronavirus se une a la proteína AC2, que está en la superficie de ciertas células humanas. Sin esa unión, no podría invadir nuestras células. Gracias a este trabajo, ahora sabemos con qué otras proteínas interactúa la AC2 dentro de la célula y por eso parte de nuestro mapa puede ayudar a combatir la COVID-19. La mejor manera de evitar el coronavirus es que no pueda entrar a las células humanas. Si bloqueamos esa interacción, tendríamos una cura?, explica.

En general, el interactoma puede servir para que otros investigadores busquen terapias contra cualquier enfermedad. ?Si están ensayando fármacos y quieren bloquear una interacción molecular que es crítica en un proceso patológico, podrían ver qué proteínas están implicadas?, apunta el experto.

En este estudio, que ha sido coordinado por Marc Vidal, de la Universidad de Harvard y del Dana-Farber Cancer Institute de Boston, además de los científicos españoles han participado también grupos de investigación de Canadá, Bélgica, Hungría, Israel, Reino Unido, Italia y Francia.

Este proyecto ha sido cofinanciado por el Ministerio de Industria, Energía y Turismo, dentro del Plan Nacional de Investigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2008-2011. Referencia: TSI-090100-2011-36

abril 13/2020 (Dicyt)

Referencia bibliográfica

Katja Luck et al. A reference map of the human binary protein interactome. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2188-x

Casi la mitad de las personas aparentemente sanas de entre 40 y 50 años podría estar desarrollando una acumulación de placas de grasa ?lo que se conoce como ateroma? en las arterias y de una forma mucho más rápida de lo que se pensaba hasta ahora.

Así confirma los nuevos datos del estudio sobre progresión de la aterosclerosis subclínica temprana ?PESA-CNIC-Santander?, publicado en The Journal of American College of Cardiology (JACC), que demuestran cómo las placas de ateroma se extienden rápidamente por las arterias de sujetos asintomáticos en el 40 % de las personas entre 40 y 50 años.

Los científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), dirigidos por Valentín Fuster, han observado, además, que la progresión de la aterosclerosis está directamente relacionada con los factores tradicionales de la enfermedad cardiovascular: edad, sexo, hipertensión, colesterol, tabaco y diabetes.

Las placas de ateroma se extienden rápidamente por las arterias de sujetos asintomáticos en el 40 % de las personas entre 40 y 50 años

El nuevo trabajo incluye a 4 200 hombres y mujeres sanos de mediana edad que están siguiendo mediante tecnología de imagen y biomarcadores sanguíneos desde hace más de 10 años.

El uso de técnicas de imagen no invasivas, asegura Fuster, ?permite identificar la progresión y detectar el avance de la enfermedad de forma más precoz que con otros marcadores clásicos. Esto facilita adelantar la identificación de aquellos individuos con mayor riesgo y que se podrían beneficiar de intervenciones tempranas?.

Gracias a estas técnicas de imagen, especialmente las más sencillas, accesibles y que no necesitan radiación, como la ecografía vascular 2D y 3D, explica Borja Ibáñez, director de Investigación Clínica del CNIC, ?podemos cuantificar la carga o el volumen de enfermedad aterosclerótica y monitorizarla de una forma precisa para así identificar a aquellos individuos que se puedan beneficiar potencialmente de una prevención más intensiva de forma precoz?.

Las recientes Guías de Prevención Europeas 2019 reconocen la utilidad de la evaluación de la aterosclerosis con técnicas de imagen para evaluar el riesgo en los individuos más allá de los factores de riesgo convencionales ?edad, sexo, hipertensión, colesterol, tabaco y diabetes?.

?La técnica recomendada es el TAC de baja dosis de radiación, que evalúa la presencia de calcio en las arterias coronarias como dato indirecto de la presencia de placas de aterosclerosis. Pero, además ?indica Ibáñez?, también ponen en valor la utilidad de la evaluación de la carga de aterosclerosis carotidea y femoral mediante la ecografía?.

Los resultados, destaca Beatriz López-Melgar, autora principal del artículo, ?muestran que la ecografía de las arterias periféricas es capaz de detectar la progresión de la aterosclerosis de una forma más eficiente que el estudio del calcio coronario por TAC?.

Ver la progresión en las etapas iniciales

Lo más habitual es que la enfermedad aterosclerótica ?caracterizada por el depósito de sustancias lipídicas en las paredes de las arterias? se detecte en estadios avanzados, cuando ya ha provocado eventos clínicos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otros.

El tratamiento de este tipo de enfermedades, cuando ya ha dado síntomas, resulta limitado ya que en un elevado porcentaje los individuos afectados ven disminuida su calidad de vida y, por otro lado, supone un elevado coste económico para el del sistema sanitario.

Estos hallazgos, aunque deben ser validados en un futuro próximo, son de gran valor para identificar estrategias que permitan prevenir la epidemia de la enfermedad cardiovascular

?Hasta este estudio, el primero que analiza la progresión de la aterosclerosis con intervalos frecuentes, se pensaba que esta enfermedad progresaba muy lentamente a lo largo de la vida. Sin embargo, en contra de esta idea, dicha progresión es muy rápida en un 40 % de los casos analizados?, asegura Ibáñez.

En el futuro, añade, ?podremos saber con los datos del estudio PESA si esta progresión tiene que ver con el desarrollo futuro de eventos cardiovasculares. Hasta ahora, la velocidad de progresión no había sido considerada a la hora de categorizar el riesgo de los individuos?. Los investigadores del CNIC ya habían observado, en análisis previos, que la presencia de aterosclerosis es frecuente en individuos jóvenes y de mediana edad. ?Con este estudio ?asegura Fuster? hemos determinado cómo progresa la aterosclerosis en sus etapas más iniciales, sin la presencia de síntomas?.

Tras un corto periodo de seguimiento de apenas solo 3 años, ?el 40 % de los individuos de entre 40 y 50 años de edad presenta un avance importante de sus placas de aterosclerosis a distintos niveles, incluyendo las arterias carótidas, femorales o coronarias?, apunta López-Melgar.

Para la autora del estudio, ?este descubrimiento podría tener consecuencias futuras con respecto al desarrollo de síntomas o eventos clínicos como infartos o ictus?. Los investigadores concluyen que estos hallazgos, aunque deben ser validados en un futuro próximo, son de gran valor para identificar estrategias que permitan prevenir la epidemia de la enfermedad cardiovascular.

abril 13/2020 (SINC)

Los ensayos clínicos de provocación con vacunas son estudios experimentales de infección en humanos que han generado conocimientos científicos muy valiosos. Investigan si una hipotética vacuna protege a voluntarios frente a la infección provocada de forma controlada. Ahora, tres investigadores plantean su uso para investigar la eficacia y seguridad de vacunas frente al SARS-CoV-2. El debate ético está sobre la mesa.

En los primeros días de abril se empiezan a conocer indicadores que nos informan de que los peores momentos de la epidemia por el virus SARS-CoV-2 en España ya están pasando.

Aunque las diversas estrategias de control y prevención de la pandemia a escala mundial están teniendo un efecto muy favorable (diferentes según países y en función de las medidas tomadas y del tempo de la epidemia), la opinión generalizada de los expertos en salud pública es que las vacunas, disponibles en un futuro no lejano, serán las que puedan doblegar la pandemia. Las colaboraciones científicas para investigar esta infección son extraordinarias. En el desarrollo de posibles vacunas frente a la COVID-19 se contabilizan por decenas las iniciativas en marcha basadas en distintas estrategias, a grandes rasgos: de virus completo (inactivado o atenuado), de subunidades virales o de ácidos nucleicos (ADN o RNAm).

Queremos debatir sobre el posible papel de un tipo especial de ensayo clínico para investigar la eficacia y seguridad de las vacunas, cuyo uso podría acelerar la generación de un conocimiento riguroso y vital para el control de la pandemia.

Los ensayos de provocación investigan si una hipotética vacuna administrada a voluntarios los defiende frente a la infección provocada experimentalmente.

Los llamados ?ensayos clínicos de provocación? para la investigación con vacunas (ECP, Human challenge trials for vaccine development) son estudios experimentales de infección en humanos. Investigan si una hipotética vacuna contra un agente causal de una infección concreta, administrada a voluntarios, los defiende frente a la posible infección cuando esta es provocada experimentalmente al exponerlos al microbio. Es decir, si los protege, no frente a la adquisición natural de la infección en sus condiciones de vida diaria, sino de una manera artificial bajo las condiciones de un experimento controlado. De ahí el término ?provocación? o challenge.

Estos estudios se han realizado desde antiguo y han contribuido a la generación de conocimientos científicos muy valiosos para el desarrollo de las vacunas y de los medicamentos antimicrobianos. Hace pocos días se ha publicado un artículo de los investigadores Nir Eyal, Marc Lipsitch y Peter G. Smith en  el Journal of Infectious Diseases,  que ha sido respondido rápidamente con una entrevista a sus autores en Nature y ha generado otros artículos divulgativos, entre los que destaca uno en Science.

Los autores de la propuesta plantean el uso de ensayos clínicos con un diseño de ECP en la investigación de la eficacia y seguridad de las vacunas frente al virus SARS-CoV-2.

Cómo acortar el largo camino del laboratorio a la clínica

La investigación llamada ?preclínica ?incluye estudios muy amplios antes de su investigación en humanos, tales como el desarrollo de nuevas moléculas, el análisis de los mecanismos íntimos de las enfermedades con la identificación de posibles dianas para vacunas o terapias, el estudio con modelos experimentales de enfermedades, etc. Una vez que los resultados preclínicos son prometedores, se pasa a las fases experimentales en humanos: entramos en el campo de los ensayos clínicos.

El primer tipo de estos ensayos es el llamado de fase 1. Si hablamos de hipotéticas vacunas frente al coronavirus, debemos contestar la pregunta de si la vacuna es segura, es decir, si una vez aplicada a seres humanos sanos no produce efectos adversos o secundarios inaceptables. En definitiva, respetar el principio de no hacer daño.

Si los resultados son positivos, se pasa a la fase 2 e incluso a fases híbridas (1-2 u otras). Además de seguir generándose información sobre seguridad (por ejemplo, en función de las diferentes dosis de la vacuna) lo esencial es conocer si la supuesta vacuna es eficaz, si logra lo que se persigue: inducir las defensas adecuadas frente al microbio patógeno.

Este diseño ya se ha utilizado en paludismo, cólera, diarreas producidas por virus, dengue y en infecciones virales respiratorias, pero no frente a microbios con riesgo de alta mortalidad como el virus del Ébola, por sus evidentes implicaciones éticas.

Si los resultados de los ensayos clínicos fase 2 son favorables, es decir que el beneficio (eficacia) de la vacuna estudiada supera a los riesgos (seguridad), se pasa a los ensayos clínicos fase 3. En estos lo que se investiga es si la supuesta vacuna es eficaz y segura frente a un placebo cuando se administran una u otro (mediante una asignación al azar), habitualmente a miles de individuos expuestos al microbio en cuestión, frente al que la vacuna se espera que sea eficaz y segura. Los diseños de los ensayos clínicos, sean de fase 1, 2, 3 o híbridos, tienen una notable complejidad y hay múltiples variantes.

La pregunta sobre cómo acelerar el largo proceso de investigación clínica de las vacunas no es nueva y ya se ha planteado de forma práctica años antes de que tuviésemos esta pandemia. Así podemos aludir a algunas enfermedades en las que se ha empleado este diseño, por ejemplo, en malaria, cólera, diarreas producidas por virus (norovirus), dengue y en infecciones virales respiratorias (gripe, virus respiratorio sincitial) pero no frente a microbios con riesgo de alta mortalidad como el virus del Ébola, por sus evidentes implicaciones éticas.

El diseño de los ensayos clínicos de provocación para el desarrollo de vacunas no entraña grandes dificultades desde el punto de vista científico; las hay, pero son abordables. El ?pero? ¡y es un gran pero!, es que genera un debate bioético de envergadura.

Así se diseñaría un ensayo de provocación para la vacuna de la COVID-19

Siguiendo la propuesta de los investigadores, el diseño de este estudio sería muy sencillo:

1. Seleccionamos un grupo de voluntarios sanos, entre 20 y 45 años, que sabemos con certeza que no han pasado la infección por COVID-19. Estamos hablando de decenas (no miles como para un ensayo fase 3).

2. Disponemos de una supuesta vacuna frente al coronavirus que haya pasado con éxito la fase 1 en humanos (segura), y que genera respuestas de defensa inmune (eficaz).

3. Vacunamos a los voluntarios sanos y estudiamos sus resultados, la evolución clínica (si tuviesen molestias en el lugar de la administración, fiebre, mal estado general, etc.), y un amplio conjunto de análisis de laboratorio, como parámetros bioquímicos, hematológicos, la presencia o no del virus e información detallada del desarrollo de la respuesta inmune (anticuerpos, células, etc.).

3. Preparamos unos viales con una cantidad de virus vivo, con capacidad de provocar la infección, dosificada en una cuantía similar al propio de las circunstancias habituales de un contagio en condiciones naturales de adquisición de la infección.

4. Ponemos a los voluntarios sanos que hubiesen tenido una excelente respuesta inmune a la vacuna en un entorno aislado, sin posibilidad de contagiarse desde el exterior y con la disponibilidad de todos los medios médicos al alcance, por si fuese necesario su uso.

5. Administramos el virus en el tracto respiratorio superior (mucosa nasal) a los voluntarios sanos, empezando por uno o muy pocos de ellos para minimizar el hipotético riesgo. Hacemos un seguimiento muy detallado de si se les provoca la infección y sus posibles síntomas, y estudiemos de nuevo el conjunto de variables de laboratorio, bioquímicas, hematológicas, etc., además de la evolución del propio virus y la caracterización del desarrollo de las defensas del voluntario.

6. Sabremos al final si la vacunación previa logra evitar parcial o completamente la infección inducida de modo experimental.

El autor principal del artículo, Nir Eyal, que es director del Centro de Bioética de la Población de la Universidad de Rutgers en New Brunswick, New Jersey, y sus colaboradores proponen que haya un grupo experimental que es expuesto a la infección frente al coronavirus pero que no ha sido vacunado con anterioridad. Los voluntarios de este grupo habrían recibido un placebo. Desde nuestra perspectiva, aunque tal diseño añade rigor científico, consideramos que tiene más objeciones éticas.

¿Sería ético este tipo de ensayo?

En definitiva, con una u otra variante de investigación, esta estrategia de ensayo clínico genera un conocimiento de una excepcional fiabilidad y de forma muy rápida, disponible en pocas semanas o meses frente al largo tiempo requerido para un ensayo clínico fase 3 convencional. ¿Pero sería ético poner en riesgo a los voluntarios sanos?

Se debe considerar si los beneficios generados por un ensayo clínico de una vacuna frente al coronavirus superan a los riesgos.

La bioética y su aplicación a la investigación clínica tiene un gran desarrollo doctrinal y normativo con unos principios esenciales que la sustentan (autonomía, no maleficencia, beneficencia y justicia). Se debe considerar si los beneficios generados por un ensayo clínico de una vacuna frente al coronavirus superan a los riesgos. Incluso el riesgo posible para una persona no debe infravalorarse frente a los beneficios posibles para una comunidad, un grupo de pacientes o el conjunto de la sociedad.

El riesgo de mortalidad por la infección natural de la COVID-19, en personas sanas del intervalo de edad aludido, es muy bajo, en torno al 0,5 % y en algunas series de casos es inferior (0,25 % en España en los infectados entre 15 y 49 años, a fecha 6 de abril). Pero existe, es real.

Se debería minimizar el riesgo mediante una selección rigurosa de los candidatos, con edades, datos demográficos y ausencia rigurosa de enfermedades de base; una selección de las vacunas con mejores resultados en fases I y II, o de otras con riesgo potencialmente menor; y un seguimiento muy actualizado de los conocimientos sobre la eficacia de los tratamientos y selección de los más exitosos frente a la infección natural por el coronavirus. Hay muchísimos ensayos clínicos en marcha que van a ser muy concluyentes en un periodo breve de tiempo. Sería el recurso absolutamente indispensable en los hipotéticos casos que, habiendo sido vacunados y respondido con unas defensas bien desarrolladas, se les pudiese haber inducido una infección experimental moderada o grave, cuya probabilidad de mortalidad estaría aún más disminuida que en la situación actual.

¿Quién querría ser voluntario?
¿Asumiríamos como voluntarios los riesgos así planteados? Parte de la respuesta está ya dada: a una oferta muy reciente de estas características de un laboratorio en Londres, según Wall Street Journal, han respondido miles de voluntarios; bien es verdad, con el incentivo de recibir 3.500 libras cada uno. Es este otro aspecto de importancia ética a debatir. Lo habitual en los ensayos clínicos es compensar económicamente a los voluntarios, abonándoles los gastos individuales causados por su participación (viajes, etc.) pero sin que la cuantía suponga un incentivo económico sustancial.

El dilema está entre el riesgo aparentemente pequeño, pero real, de enfermar y morir por parte de unos voluntarios sanos, frente al gran y útil conocimiento generado para el conjunto de la población mundial. No es arriesgado decir que una investigación con este diseño generaría muy rápidamente unos conocimientos que evitarían miles de muertes. Estamos en la clásica situación en la que el trade off dificulta la toma de decisiones. ¿Asumiríamos como sociedad las contrapartidas, las compensaciones, los intercambios, así planteados?

Hace pocos años se propuso un ECP frente al virus del Zika que ofrece lecciones para este debate. La conclusión de un panel independiente que lo evaluó fue que ?el ensayo podía ser éticamente justificado en principio, pero que era prematuro para su aprobación?

La prematuridad se debía, en una parte, a que había un riesgo potencial de daño a unas personas no participantes en el estudio (parejas o contactos sexuales de los voluntarios, pues no se conocía en detalle el riesgo de la transmisión sexual), y en otra, a que en el momento de la evaluación había investigaciones en marcha cuyos resultados podrían hacer innecesario el ensayo propuesto.

Los dos autores de este análisis hemos hecho una exploración cualitativa planteando el problema a familiares (edad 20-45 años, sin patologías de base, con respuestas anónimas) que pudieran ser voluntarios de un hipotético ECP como el aquí debatido. Han respondido 23:  10 síes, 8 noes y 5 no sabe no contesta. Por supuesto, se trata de un muestreo de conveniencia, pero enriquece nuestra reflexión sobre el dilema con la percepción del riesgo sentido por un grupo joven (y con 16 hijos en total) en un momento dramático de la pandemia de COVID-19 en Madrid.

Creemos que esta pandemia nos está haciendo reflexionar sobre múltiples aspectos de nuestra vida personal y de la vida en comunidad. Nos va a plantear muchos dilemas, en el ámbito social, económico y político. Por supuesto, también a los profesionales de la salud, a los investigadores, y a los posibles voluntarios sanos para un ECP frente al coronavirus. Nosotros dos no podemos ser voluntarios para un estudio así, pero si pudiésemos serlo, optaríamos por ello.

No podemos acabar sin hacer un gran énfasis en que cuando las vacunas frente al coronavirus estén disponibles, seamos capaces como ciudadanos y como sociedad de exigir que sean accesibles a todos los habitantes de este planeta.

Luis Guerra es exdirector de la Fundación de Investigación del Hospital Ramón y Cajal y exdirector de la Escuela Nacional de Sanidad (lnstituto de Salud Carlos III). Médico jubilado.

José Carlos Alcázar es licenciado en Ciencias Químicas. Su actividad profesional se ha desarrollado en el ámbito empresarial no sanitario. Ha sido miembro lego del Comité de Investigación Clínica del Hospital Ramón y Cajal. Jubilado.

abril 13/2020 (SINC)

Un ensayo clínico ha confirmado la seguridad de la terapia inmunológica en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y con cáncer avanzado. El 50 % de los enfermos obtuvieron beneficio clínico con el tratamiento y ninguno presentó toxicidades graves. Hasta ahora, las personas con el virus eran excluidas de estas nuevas inmunoterapias porque se consideraba que podría no ser adecuada para ellos.

La revista JAMA Oncology, ha publicado recientemente los resultados de un estudio clínico que confirma la seguridad de los tratamientos oncológicos de inmunoterapia en personas con VIH, abriendo la puerta a la utilización de estos fármacos en este grupo de pacientes.

Hasta ahora, las personas con VIH eran excluidas de los ensayos con estas terapias porque se consideraba que, al afectar el virus a su sistema inmunitario, no era adecuada para ellos.

El trabajo ha sido promovido por el Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) y se ha desarrollado en el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, el Hospital Universitario Dexeus y la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. Además, han participado ocho centros hospitalarios de España.

Esta investigación es la primera en su ámbito en Europa; antes las personas con VIH eran sistemáticamente excluidas de los ensayos con nuevas inmunoterapias contra el cáncer.

Las personas infectadas por VIH tienen una esperanza de vida similar a la de la población general, ya que los tratamientos antirretrovirales consiguen controlar el virus de por vida. Sin embargo, viven en una situación de inflamación crónica que favorece el desarrollo de tumores a edades más tempranas.

En los países de ingresos elevados, donde el acceso a los antirretrovirales está garantizado, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en personas con VIH.

?Hasta ahora, las personas con VIH eran sistemáticamente excluidas de los ensayos con nuevas inmunoterapias contra el cáncer, por lo que esta investigación es la primera en su ámbito en Europa?, explica María González Cao, miembro del GECP y especialista del Hospital Universitari Dexeus.

La exclusión se basaba en el temor a que el tratamiento anticancerígeno reactivara el VIH, tuviera una toxicidad mayor que en otros casos o perjudicara aún más el sistema inmunitario de los pacientes.

?Empezamos el estudio porque queríamos ofrecer las mismas oportunidades a todos los pacientes?, añade González Cao. ?Las inmunoterapias basadas en el uso de anticuerpos contra las proteínas PD-1 o PD-L1 han revolucionado el tratamiento del cáncer en los últimos años, logrando incluso curaciones en el 20-50 % de los pacientes afectados por tumores avanzados y metastásicos?.

Beneficio clínico para los enfermos

El trabajo incluyó a 20 enfermos con cáncer e infección por VIH tratada con medicación antirretroviral. De ellos, 15 tenían cáncer de pulmón, 2 melanoma, 2 carcinoma anal y 1 cáncer de vejiga.

El ensayo demuestra que durvalumab, un anticuerpo contra la proteína PD-L1, es seguro y activo en personas con infección por el VIH. El 50 % de los enfermos tratados ?un 75 % con cáncer de pulmón? obtuvieron un claro beneficio clínico, lo que sugiere al menos la misma proporción de casos de éxito que en enfermos sin VIH.

Algunos de los participantes del estudio son largos supervivientes que hoy en día mantienen su respuesta al tratamiento y están libres de enfermedad tumoral macroscópica. Ninguno presentó toxicidades graves relacionadas con el fármaco.

Algunos de los participantes son largos supervivientes que hoy en día están libres de enfermedad tumoral macroscópica. Ninguno presentó toxicidades graves.

Según Rafael Rosell, investigador principal del estudio: ?Los datos iniciales sugieren que puede haber incluso una actividad y tolerancia de la inmunoterapia mejor que en otras poblaciones. Esto es algo que debemos seguir investigando, ya que podría tener implicaciones para desarrollar nuevos tratamientos para la población general?.

Efectos sobre el VIH

En cuanto a la infección por VIH, los resultados indican que la administración de durvalumab no incrementó la carga viral en la sangre de ninguno de los enfermos, y que los niveles de células inmunitarias CD4 y CD8 se mantuvieron estables.

?Queremos estudiar si la inmunoterapia ha podido tener efectos beneficiosos sobre la carga viral de los enfermos. Las terapias antiPD-1/PD-L1, al fortalecer el sistema inmunitario, pueden teóricamente ser eficaces en multitud de procesos donde la inmunidad tiene un papel fundamental, como las infecciones virales. Pero aún nos encontramos en una fase inicial de estudio?, indica Javier Martínez-Picado, investigador ICREA del IrsiCaixa.

abril 13/2020 (SINC)