Los hospitales de Nueva York van a iniciar análisis genéticos en niños con COVID-19 tras registrar la muerte de, al menos, dos niños y de un joven y la hospitalización de 161 menores con una dolencia inflamatoria relacionada con el coronavirus. El objetivo es averiguar si comparten alguna variación genética.

Como informa el New York Times, además de muestras de sangre, los centros han recogido tejidos de uno de los tres fallecidos, de 5, 7 y 18 años de edad, que han sido enviados a un laboratorio del sistema de salud pública para ser analizados en profundidad.

Un equipo de más de treinta profesionales (epidemiólogos, médicos clínicos y estadísticos) revisan miles de páginas de informes médicos en un esfuerzo para investigar la rara enfermedad que ha afectado a más de 160 niños de la región y que cursa con inflamación del corazón, vasos sanguíneos, tractos gastrointestinales y otros órganos. Se piensa que podría estar causado por una reacción al coronavirus.

Saltaron las alarmas

Los primeros casos del nuevo síndrome empezaron a llamar la atención de los médicos a finales de abril y principios de mayo, un mes después del pico del coronavirus en Nueva York. Casi de forma inmediata, los médicos notaron que algunos pacientes tenían unos síntomas muy parecidos a la enfermedad de Kawasaki, que también lleva a la inflamación de los vasos sanguíneos y cuyos síntomas van desde rojez de los globos oculares a arterias coronarias dañadas, que pueden desembocar en ataques de corazón o aneurismas.

Sin embargo, eran pocos los niños con la enfermedad de Kawasaki que acababan en cuidados intensivos o con necesidad de soporte vital, mientras que las víctimas del nuevo síndrome sí.

mayo 23/2020 (Diario Médico) 

Un estudio español en forma de revisión, en el que ha participado el Instituto de Salud Carlos III, indica que los anticuerpos neutralizantes pueden servir de base para el desarrollo de terapias y vacunas frente al citomegalovirus. Los resultados sugieren también que la combinación de diferentes antígenos podría ser extrapolables a otras infecciones virales, como la ocasionada por el SARS-CoV-2.

Investigadores del Centro Nacional de Microbiología (CNM), del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital 12 de Octubre de Madrid, publican en la revista Trends of Microbiology, una revisión del papel de los anticuerpos neutralizantes en la infección por citomegalovirus y su posible aplicación para el diseño de vacunas.

Los firmantes del trabajo son Pilar Pérez Romero, Michael McConnell y Estéfani García-Ríos, del CNM-ISCIII, y Virginia Sandonís, de la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital 12 de Octubre. Su trabajo ha merecido la portada del último número de la citada revista.

La combinación de diferentes antígenos parece la mejor vía para avanzar, señalan los investigadores del ISCIII, que trabajan en el desarrollo de vacunas y alternativas terapéuticas frente a distintos patógenos.

En los últimos años se han producido avances en la investigación de la función de los anticuerpos neutralizantes en la respuesta inmunitaria frente a diferentes virus, entre ellos el citomegalovirus, que han abierto la puerta a nuevos estudios sobre tratamientos y posibles vacunas. La combinación de diferentes antígenos parece la mejor vía para avanzar, señalan los investigadores del ISCIII, que trabajan en el desarrollo de vacunas y alternativas terapéuticas frente a distintos patógenos.

Los resultados publicados, además de aplicarse directamente a la infección por citomegalovirus, pueden ser extrapolables a otras infecciones virales. De hecho, el estudio de los anticuerpos neutralizantes está teniendo protagonismo en las investigaciones para mejorar el manejo del nuevo coronavirus SARS-CoV-2.

El citomegalovirus es un virus muy común que, normalmente, no causa enfermedad o provoca síntomas leves debido a que el sistema inmunitario suele ser capaz de combatirlo con éxito. Sin embargo, puede causar daños importantes en diferentes órganos (cerebro, hígado, pulmones, sistema digestivo, etc.) cuando el sistema inmunitario aún no se ha desarrollado o está debilitado. Así, los individuos inmunosuprimidos como los recién nacidos, pacientes con cáncer o trasplantados son grupos de riesgo y están especialmente expuestos a la infección por citomegalovirus.

El estudio de los anticuerpos neutralizantes está teniendo protagonismo en las investigaciones para mejorar el manejo del nuevo coronavirus SARS-CoV-2, según los autores.

Pese a los intentos en las últimas décadas, aún no se ha conseguido desarrollar una vacuna contra el citomegalovirus, aunque sí existen fármacos antivirales para tratarlo. Para avanzar en la búsqueda de la vacuna y de otros tratamientos es fundamental conocer la respuesta del sistema inmunitario frente a la infección.

Respuesta inmunitaria

La infección por citomegalovirus genera una respuesta inmunitaria que incluye la estimulación de anticuerpos neutralizantes, una de las posibles defensas que tiene el sistema inmunitario contra la infección. Su papel aún no es del todo conocido y ha generado bastante debate en la comunidad científica, aunque diversos estudios en los últimos años apuntan hacia un papel importante de los anticuerpos neutralizantes en la respuesta inmunitaria.

Los autores de la revisión destacan la compleja biología del citomegalovirus. Utiliza diversos mecanismos de entrada en el organismo, puede infectar distintos tipos de células y su capacidad de infección depende del papel de diferentes complejos de glicoproteínas situados en la envuelta del virus. Estas glicoproteínas son las moléculas que finalmente desencadenan la respuesta de los anticuerpos neutralizantes, que puede ser también necesaria para evitar la propagación del virus y su eliminación en combinación con otros mecanismos de defensa, como el sistema inmune como las células T CD8+, las células T CD4+, los macrófagos y las denominadas ?natural killer?.

Es preciso determinar qué tipo de anticuerpos neutralizantes son los más apropiados para limitar la infección en el mayor número posible de tipos celulares e aplicarlo al desarrollo de tratamientos y posibles vacunas.

Preguntas clave

Los investigadores creen que hay varias cuestiones fundamentales en la búsqueda de nuevos tratamientos y posibles vacunas, que los últimos estudios aún no han podido resolver pese a los avances logrados. Una de ellas es si la respuesta defensiva mediante anticuerpos neutralizantes puede realmente inducir inmunidad efectiva y duradera.

Por otro lado, es preciso determinar qué tipo de anticuerpos neutralizantes son los más apropiados para limitar la infección en el mayor número posible de tipos celulares e aplicarlo al desarrollo de nuevas terapias y posibles vacunas.

Conocer mejor el papel de glicoproteínas menos estudiadas ?como el complejo gM/gN?en la neutralización de la infección viral de diferentes tipos celulares es también una de las claves.

Además, también existe la posibilidad de que la capacidad neutralizadora de anticuerpos dirigidos al complejo pentamérico, así como el estudio de otras proteínas de la envuelta del virus poco conocidas, pueda trasladarse al diseño y desarrollo de vacunas. Otra pregunta aún sin respuesta clara es si los anticuerpos monoclonales pueden ser una alternativa que supere las limitaciones de tratamientos antivirales o de la terapia de infusión de inmunoglobulina intravenosa.

La utilización de glicoproteínas recombinantes, vectores virales y otros antígenos basados en el ADN del virus son algunas de las opciones que se están estudiando en el desarrollo de vacunas.

En busca de una vacuna

La sustancia que una vacuna introduce en el organismo para desencadenar la respuesta inmunitaria se denomina antígeno, y está compuesto por una serie de epítopos, que son las porciones que reconocen los anticuerpos que combaten al virus. En el caso del citomegalovirus, distintos complejos de glicoproteínas, situados en la cubierta del virus pueden ser los candidatos a antígeno en el desarrollo de vacunas, con el objetivo de que desencadenen una respuesta inmunitaria basada en anticuerpos neutralizantes.

La utilización de glicoproteínas recombinantes, vectores virales y otros antígenos basados en el ADN del virus son algunas de las opciones que se están estudiando. Los estudios más recientes apuntan a que una vacuna efectiva frente a citomegalovirus necesitará de numerosos antígenos capaces de inducir una respuesta de anticuerpos neutralizantes dirigida a bloquear la entrada a distintos tipos celulares, por lo que una combinación de las opciones antes citadas podría ser la solución.

La identificación de anticuerpos neutralizantes y sus correspondientes epítopos también abre la posibilidad de desarrollar tratamientos preventivos y terapéuticos basados en estos anticuerpos neutralizantes. Las terapias basadas en anticuerpos monoclonales podrían ser una alternativa frente a fármacos con efectos adversos como toxicidad y a antivirales que han desarrollado resistencias, como ganciclovir y valganciclovir.

Hacen falta más estudios para conocer mejor la biología del virus, especialmente los complejos de glicoproteínas de su superficie contra las que reaccionarían los anticuerpos neutralizantes.

Los autores concluyen que hacen falta más estudios para conocer mejor la biología del virus, especialmente los complejos de glicoproteínas de su superficie contra las que reaccionarían los anticuerpos neutralizantes protagonistas de estas nuevas terapias.

Estos estudios deben determinar cómo la neutralización de la infección por citomegalovirus en diferentes células se relaciona con la respuesta inmunitaria generada para cada uno de estos tipos celulares. Esta información será básica para localizar nuevas y mejoras dianas para el desarrollo de vacunas y de nuevos fármacos. De esta manera, los autores señalan que los nuevos estudios preclínicos y clínicos deberán abordar la identificación de mejores antígenos virales y la comprensión de la respuesta de anticuerpos neutralizantes que generan, con el objetivo de definir la mejor combinación de antígenos.

 mayo 23/2020 (SINC)

Referencia:

Pérez Romero P., l McConnell M.  y García-Ríos E., y Sandoní V. . ?Role of Neutralizing Antibodies in CMV Infection: Implications for New Therapeutic?. Trends of Microbiology

Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), de la Universidad Complutense de Madrid- Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón (IiSGM) y del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto del CSIC-Universidad de Valladolid (UVa), han dado un paso más en la comprensión de cómo la obesidad afecta a la función cardiaca, al confirmar las interacciones entre la toxicidad asociada a la acumulación de lípidos y el estrés oxidativo mitocondrial en las células del músculo cardiaco, que conduce en último término a alteraciones en el corazón.

Los resultados de esta investigación, que publica la revista Cells, demuestran el potencial de los fármacos antioxidantes que bloquean el estrés oxidativo mitocondrial para reducir el impacto de las alteraciones cardiacas observadas en pacientes obesos.

Efectos de la obesidad sobre el corazón

La obesidad se caracteriza por una acumulación de tejido adiposo y lípidos en diferentes tejidos, incluido el corazón. Esta se asocia con un mayor riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular, aumentando el riesgo de muerte entre dos y tres veces en el paciente obeso. Además, el exceso de adiposidad aumenta el riesgo de padecer un primer infarto a edades más jóvenes.

La acumulación de lípidos en el corazón (denominada cardiolipotoxicidad) puede causar alteraciones celulares, ya que la exposición del corazón a niveles plasmáticos elevados de ácidos grasos libres ocasiona la acumulación de especies lipídicas tóxicas dentro de las células del músculo cardiaco (cardiomiocitos) que puede tener diferentes consecuencias sobre la función y que se manifiestan entre otros aspectos con cambios en el uso de sustratos metabólicos.

La oxidación de ácidos grasos es la principal fuente de energía del corazón, aunque este también puede utilizar otros sustratos como la glucosa. En la obesidad, el exceso de ácidos grasos altera la acción de la insulina y disminuye el empleo de la glucosa por el corazón, reduciendo con ello la eficacia cardiaca, pues, al aumentar el uso de ácidos grasos, el corazón va a consumir más oxígeno por cada molécula de ATP producida.

Las mitocondrias, responsables de la respiración celular, comprenden casi un tercio del volumen de las células del músculo cardiaco y juegan un papel esencial en el suministro de energía al corazón. Las mitocondrias tienen un papel clave en la homeostasis del calcio necesario para mantener la viabilidad y contractilidad de los cardiomiocitos. Pero, además, son también la principal fuente de especies reactivas de oxígeno (EROs), que pueden exacerbarse en diferentes condiciones patológicas, entre ellas la obesidad.

Una estrecha relación

En este trabajo, los investigadores se centraron en caracterizar las interacciones entre la cardiolipotoxicidad y el estrés oxidativo mitocondrial en un modelo de obesidad inducida por dieta en ratas y en cultivos de células cardiacas, demostrando una estrecha relación entre ambos procesos.

En este sentido, encontraron que el ácido palmítico, el principal ácido graso acumulado en el corazón de los animales obesos, puede estimular la producción de estrés oxidativo mitocondrial en las células del músculo cardiaco, alterando algunas proteínas mitocondriales implicadas en funciones esenciales de la misma.

?Nuestros resultados revelaron que el aumento de lípidos en las mitocondrias, así como cambios en su perfil lipídico en las células cardiacas observado en ratas obesas, estuvo acompañado de una exacerbación del estrés oxidativo, una captación reducida de glucosa en el miocardio, fibrosis e hipertrofia cardiacas y alteraciones en las proteínas mitocondriales del corazón?, explica Victoria Cachofeiro, una de las coordinadoras del estudio.

 Fármacos antioxidantes para reducir el impacto cardiaco de la obesidad

Tras confirmar que un aumento del estrés oxidativo, principalmente de origen mitocondrial, está relacionada con el remodelado de lípidos mitocondriales y, en consecuencia, con el daño cardiaco asociado a la obesidad, los investigadores evaluaron el efecto de un fármaco antioxidante dirigido a las mitocondrias (MitoQ®). Esta fase del estudio comprobó que la administración de MitoQ permitió normalizar la cardiolipotoxicidad, las alteraciones mitocondriales y las consecuencias cardiacas de la obesidad. ?Nuestros datos indican el interés terapéutico del uso de fármacos antioxidantes que bloqueen el estrés oxidativo mitocondrial para reducir el impacto de las alteraciones cardiacas observadas en pacientes obesos?, concluyen los investigadores.

 mayo 22/2020 (Dicyt)

Los pacientes hospitalizados con COVID-19 tratados con cloroquina o su análogo hidroxicloroquina, usados como medicamentos contra el paludismo, tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con los que no los toman, según un macroestudio observacional, publicado recientemente en la revista The Lancet.

La investigación, liderada por Mandeep Mehra, del hospital Brigham de Mujeres de Boston, Estados Unidos, concluye que el tratamiento con estos fármacos (tomado con o sin los antibióticos azitromicina o claritromicina) no ofrece ningún beneficio a los pacientes de coronavirus.

Es el primer estudio a gran escala que encuentra pruebas estadísticamente sólidas de que el tratamiento con cloroquina o hidroxicloroquina no beneficia a los enfermos de COVID-19. En cambio, puede producir problemas cardíacos graves.

El equipo ha analizado los datos de casi 15 000 pacientes con la COVID-19, que recibieron una combinación de cualquiera de las cuatro combinaciones de fármacos mencionados, mientras que otros 81 000 pacientes del grupo de control no recibieron ninguno de estos medicamentos.

Mehra destaca que este es ?el primer estudio a gran escala que encuentra pruebas estadísticamente sólidas de que el tratamiento con cloroquina o hidroxicloroquina no beneficia a los enfermos de COVID-19. En cambio, los hallazgos indican que puede estar asociado con un mayor riesgo de problemas cardíacos graves y un mayor riesgo de muerte?.

Necesidad de ensayos clínicos aleatorios 

El coautor agrega que ?los ensayos clínicos aleatorios son esenciales para confirmar cualquier daño o beneficio asociado con estos fármacos. Mientras tanto, sugerimos que estos fármacos no se utilicen fuera de estos ensayos hasta que los resultados estén disponibles para confirmar su seguridad y eficacia?, advierte.

La cloroquina y la hidroxicloroquina, además de contra el paludismo se usan para tratar enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis. Ambos fármacos tienen un buen perfil de seguridad para esas enfermedades y el equipo aclara que ?los resultados actuales no implican que los pacientes deban dejar de tomarlos cuando estén recetados para estas condiciones?.

Además, dicen que ?también se ha demostrado que tienen efectos antivirales en las pruebas de laboratorio y, por lo tanto, son de interés como posibles tratamientos para la COVID-19?, pero insisten en la necesidad de realizar estudios aleatorios.

Los investigadores analizaron los datos de un total de 96 032 pacientes hospitalizados entre el 20 de diciembre de 2019 y el 14 de abril de 2020 con infección por SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio en 671 hospitales del mundo. Todos los pacientes incluidos en el estudio fueron dados de alta o habían muerto a 21 de abril de 2020.

El equipo analizó los datos de un total de 96 032 pacientes hospitalizados entre el 20 de diciembre de 2019 y el 14 de abril de 2020 con infección por SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio en 671 hospitales.

El equipo comparó los resultados de los pacientes tratados con cloroquina sola (1 868), hidroxicloroquina sola (3 016), cloroquina en combinación con un macrólido (3 783) o hidroxicloroquina con un macrólido (6 221). Los pacientes de estos cuatro grupos se compararon con el grupo de control restante de 81 144 pacientes.

Al final del período del estudio, alrededor de uno de cada 11 pacientes del grupo de control había muerto en el hospital. En cambio, el uso de los cuatro tratamientos se asoció con un mayor riesgo de muerte. En los casos de tratamiento con cloroquina o hidroxicloroquina solas, alrededor de uno de cada seis pacientes murió.

Cuando los medicamentos se utilizaban en combinación con un macrólido, la tasa de mortalidad aumentó a más de uno de cada cinco en el caso de la cloroquina y casi uno de cada cuatro en el de la hidroxicloroquina.

El equipo también descubrió que las arritmias cardíacas graves eran más comunes en los grupos que recibían cualquiera de los cuatro regímenes de tratamiento.

Frank Ruschitzka, director del Centro de Corazón del Hospital Universitario de Zurich, coautor del estudio, indica que “varios países han defendido el uso de la cloroquina y la hidroxicloroquina, ya sea solas o en combinación, como posibles tratamientos para COVID-19, basándose en un pequeño número de experiencias anecdóticas”.

Ruschitzka advierte que, los estudios anteriores a pequeña escala no han logrado identificar pruebas sólidas de un beneficio y aún no se han completado ensayos controlados aleatorios de mayor envergadura. Y ahora sabemos por nuestro estudio que la probabilidad de que estos medicamentos mejoren los resultados de la COVID-19 es bastante baja.

Por su parte, el profesor Christian Funck-Brentano, de la Universidad de la Sorbona (París), que no participa en el estudio, subraya en un artículo de opinión relacionado que el nuevo estudio de observación se suma a los informes preliminares que sugieren que la cloroquina, la hidroxicloroquina, sola o con azitromicina, no es útil y puede ser perjudicial en los pacientes hospitalizados con COVID-19.

Limitaciones del estudio

Los autores reconocen limitaciones en su estudio. El trabajo ha analizado los efectos de los tratamientos en los pacientes de manera retrospectiva y luego ha corregido factores de riesgo adicionales como la edad, la masa corporal, las enfermedades pulmonares, la diabetes o el consumo de tabaco.

Otro estudio anunciado esta semana y liderado por Reino Unido administrará cloroquina, hidroxicloroquina o un placebo a más de 40 000 trabajadores de la salud de Europa, África, Asia y América del Sur

El equipo reitera que no es posible excluir la posibilidad de que otros factores no medidos sean responsables de la aparente relación entre el tratamiento con estos fármacos y la disminución de la supervivencia de los pacientes, ya que tal es el diseño de los estudios de observación, y se necesitan urgentemente ensayos aleatorios.

Por otro lado, esta semana se ha anunciado el inicio de un ensayo liderado por la Escuela de Medicina de Brighton y Sussex, Reino Unido,  por el que se administrará cloroquina, hidroxicloroquina o un placebo a más de 40 000 trabajadores de la salud de Europa, África, Asia y América del Sur, según informa la BBC.

El objetivo de la nueva investigación es determinar si la cloroquina y la hidroxicloroquina son beneficiosos o perjudiciales contra la COVID-19. Todos los participantes son trabajadores en contacto con los pacientes de la COVID-19.

mayo 23/2020 (SINC)

Referencia:

Mandeep R Mehra? et al. ?Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis?. The Lancet (21 de mayo, 2020)

La respuesta de nuestro sistema inmunitario al SARS-CoV-2 está llena de interrogantes. Un nuevo artículo muestra que los pacientes recuperados generan células de memoria, lo que da esperanzas para una vacuna. La sorpresa es que también las han encontrado en sangre de pacientes recogida antes de la pandemia. Su hipótesis, todavía preliminar, es que los resfriados por otros coronavirus podrían generar protección.

Existen muchas dudas sobre la respuesta de nuestras defensas al nuevo coronavirus y si estas generan una inmunidad duradera. Aunque buena parte de los pacientes que se recuperan desarrollan anticuerpos, los estudios,  no se ponen aún de acuerdo sobre cuántos de ellos lo hacen.

Además, la presencia de anticuerpos no significa necesariamente que exista memoria contra una posible reinfección.

Ahora, un estudio publicado en la revista Cell, da motivos para el optimismo: los pacientes recuperados de la enfermedad parecen desarrollan las células y los rasgos típicos de una respuesta duradera. De confirmarse, sería positivo por dos razones diferentes: porque al menos durante un tiempo protegerían frente a un nuevo contacto con el virus y porque significaría un obstáculo menos para una posible vacuna.

Además, el estudio lanza una hipótesis atractiva. Al analizar la sangre recogida de voluntarios sanos antes de la pandemia, aproximadamente la mitad de ellos presentaba también células de memoria contra el nuevo coronavirus. La idea es que, en algunas personas, las infecciones pasadas con coronavirus típicos del resfriado podrían dar lugar a una inmunidad cruzada y conferirles así cierta protección.

En algunas personas, las infecciones pasadas con coronavirus típicos del resfriado podrían dar lugar a inmunidad cruzada y conferirles así cierta protección

Estos resultados son todavía muy preliminares, pero de confirmarse llevarían a interpretaciones importantes: podrían explicar parte de la variabilidad de los síntomas entre personas con similares factores de riesgo, contribuirían a explicar la menor gravedad de la infección en los niños,  que sufren resfriados mucho más frecuentemente,  y, aunque no cambiarían las medidas para evitar los contagios, aumentaría el porcentaje de personas con algún tipo de protección frente a la enfermedad.

La importancia de los linfocitos 

Los linfocitos son células cruciales en nuestro sistema de defensa. Se diferencian en tres tipos, de los cuales en este estudio importan dos: los B ?que producen los anticuerpos? y los T ?responsables de la inmunidad celular?. A su vez, estos últimos se dividen en otros dos: los CD4, o colaboradores, y los CD8, o asesinos.

Los linfocitos T CD4 colaboran con los B para que estos produzcan anticuerpos y ?no solo permiten tener una mejor memoria contra la infección, sino que los anticuerpos generados suelen ser de mejor calidad?, explica Julià Blanco, jefe del grupo de Inmunología y Virología Celular en el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, en Barcelona.

A los CD8 se les llama citotóxicos o asesinos. No evitan la infección porque no bloquean la entrada de microorganismos a la célula, sino que luchan directamente contra ellos una vez han entrado. ?En general, son la defensa más eficaz contra los virus?, asegura Silvia Vidal, responsable del Grupo de Enfermedades Inflamatorias e Inmunología en el Instituto de Investigación del Hospital Sant Pau, también en Barcelona.

Para estudiar la respuesta inmunitaria que provoca la infección por el nuevo coronavirus, los científicos responsables del nuevo trabajo recogieron sangre de 20 personas que habían pasado la COVID-19 hacía un mes, todas ellas con síntomas leves. Aislaron las células de defensa y las expusieron a fragmentos de proteínas del nuevo coronavirus. Si habían generado células de memoria, estas identificarían los fragmentos, se activarían y comenzarían a dividirse y proliferar.

Aislaron las defensas de 20 personas que habían pasado la COVID-19 y las expusieron a proteínas del coronavirus. Todos los pacientes habían desarrollado células de memoria y el 70 % tenía linfocitos asesinos.

Los resultados fueron muy positivos. Aunque los distintos experimentos se hicieron solo con aproximadamente diez muestras en cada uno, el 100 % de los pacientes había desarrollado linfocitos CD4 de memoria. Además, todas las muestras respondían ante porciones de la proteína S (spike) de las espículas, la estructura que utiliza el coronavirus para entrar en las células y que le da su forma de esfera con pinchos.

?Esto refuerza el optimismo de cara a una posible vacuna?, comenta Blanco, ?porque la mayoría de las que se esperan en un primer momento se dirigen a esa proteína?.

Además, el 70 % de los pacientes desarrollaba linfocitos CD8 asesinos. ?Esto es importantísimo de cara a estar protegidos frente a posibles reinfecciones?, asegura Vidal. Aunque la muestra es pequeña, si se confirmara en nuevos estudios ?es posible que la proporción sea mayor, porque habrá fragmentos [de proteínas del coronavirus] que no se han incluido y que también podrían dar una respuesta?, completa la inmunóloga, quien califica el trabajo de ?interesantísimo, porque responde ?al menos inicialmente? a algunas de las preguntas que llevábamos tiempo haciéndonos?.

Una de esas preguntas es si infecciones pasadas con coronavirus típicos del resfriado podrían proteger, al menos parcialmente, frente al SARS-CoV2.

La inesperada inmunidad cruzada

La mayor sorpresa vino cuando realizaron esos mismos experimentos con sangre recogida de donantes sanos entre los años 2015 y 2018. Como es lógico, no podían haber estado expuestos al nuevo coronavirus. Sin embargo, aproximadamente el 50 % de ellos tenía linfocitos CD4 de memoria contra algún fragmento del SARS-CoV2 (y en el 20 % había linfocitos CD8).

La hipótesis de los investigadores, aunque no demostrada por ningún tipo de prueba adicional, es que hay algún tipo de inmunidad cruzada entre el nuevo coronavirus y los cuatro que causan entre el 15 y el 30 % de los resfriados comunes. Comparan el valor de esta teoría con lo que pudo suceder durante la pandemia de gripe A, donde se cree que la exposición previa a otros tipos de gripe disminuyó su potencial letal.

Hicieron los mismos experimentos con sangre recogida de donantes sanos entre 2015 y 2018, no expuestos al nuevo coronavirus, y el 50 % tenía linfocitos de memoria: ¿hay inmunidad cruzada con virus causantes de los resfriados comunes?

?Los niveles de linfocitos que muestran son muy discretos?, comenta Vidal, ?pero es cierto que la respuesta a alguna proteína sí que destaca?. Los experimentos sobre la respuesta inmunitaria suelen llevar un control adicional con pacientes recién recuperados de otro virus, para evitar ruido en los resultados; pero tanto Vidal como Blanco no creen que aquí sean tan necesarios. ?La respuesta de estos linfocitos es bastante específica?, asegura este último, quien añade que ?es posible que esta inmunidad cruzada esté sucediendo. Hay una parte de la proteína S que es muy parecida entre todos los coronavirus?.

Otro trabajo, este en forma de preprint y no revisado aún por otros científicos, da verosimilitud a la hipótesis. Científicos alemanes realizaron experimentos similares con la sangre de 68 donantes sanos, aunque en este caso no eran muestras anteriores a la pandemia. Al exponerlos a fragmentos de la proteína S, el 34 % parecía tener linfocitos de memoria, especialmente frente a la parte de la proteína más parecida entre los distintos coronavirus.

?Es una posibilidad, desde luego?, confirma Vidal. La presencia de linfocitos de memoria es condición necesaria para este tipo de inmunidad, pero ni mucho menos suficiente. ?Ahora hay que demostrar la función de los anticuerpos que se generan y si todo esto es clínicamente relevante?, prosigue. Para Blanco, ?es difícil reproducir la inmunidad completa en el laboratorio a partir de muestras, pero sí que habría que ver de qué tipo son los anticuerpos producidos y su valor?.

La poca evidencia disponible sobre el tipo de anticuerpos que se genera es contradictoria y solo se ha estudiado en pacientes recuperados de SARS-CoV1, el coronavirus responsable de la epidemia en 2003. Un estudio recién publicado en la revista Cell Reports analizó la sangre de siete de ellos. Todos tenían anticuerpos que reaccionaban también contra el nuevo coronavirus, pero en condiciones de laboratorio ninguno era del tipo neutralizante, en principio el más eficaz. Por contra, otro artículo publicado en la revista Nature  describe la presencia de toda una serie de anticuerpos neutralizantes muy potentes recuperados de la sangre de otro superviviente. Los autores incluso abren la puerta a sintetizarlos como posible terapia.

En cualquier caso, los dos expertos coinciden en que además habría que hacer estudios epidemiológicos para comprobar que la hipótesis es correcta. Por ejemplo, se podrían aprovechar los biobancos con muestras antiguas para analizar la sangre de personas que hayan sufrido la COVID-19. Así se empezaría a saber si las personas con estos linfocitos de memoria han pasado mejor la enfermedad.

De momento, y aunque verosímil, la posible inmunidad cruzada es solo una hipótesis. Sin embargo, es inevitable preguntarse por los posibles interrogantes sobre la enfermedad que, de confirmarse, podría ayudar a responder.

Las interpretaciones en niños

Si existiera inmunidad cruzada relevante, eso ayudaría a explicar por qué algunas personas sufren menos con la enfermedad que otras de edad parecida y, en teoría, semejantes factores de riesgo. ?Desde luego que hay muchas más cosas a tener en cuenta, pero esta podría ser una de ellas?, asegura Vidal.

De momento, la inmunidad cruzada es solo una hipótesis que ayudaría a explicar por qué algunas personas sufren menos con la enfermedad que otras con semejantes factores de riesgo, y por qué los niños la pasan mejor.

También podría servir para entender en parte por qué los niños pasan mucho mejor la COVID-19 que los adultos. Mientras que los adultos tienen de media una infección de este tipo cada dos o tres años, los niños sufren continuamente y en mayor medida resfriados por coronavirus, lo que podría entrenar a sus defensas contra el SARS-CoV2. Sobre todo teniendo en cuenta que la memoria establecida por estas variantes se cree que decae con cierta rapidez.

?Las explicaciones a lo que sucede con los niños son diversas?, explica Vidal. ?Por una parte, su inmunidad es diferente a la de los adultos, en los niños es mucho menos inflamatoria; y parecen tener una expresión diferente del receptor de entrada del virus. También las infecciones frecuentes con los coronavirus podrían estar influyendo. De hecho, sería interesante hacer un estudio con personas que suelan estar muy en contacto con ellos, como profesores o pediatras, para ver si el curso de la enfermedad en ellos es más suave?.

Además, si debido a anteriores resfriados algunos niños tienen inmunidad celular previa, no necesitarían producir anticuerpos o les bastaría hacerlo en concentraciones pequeñas. En el estudio de prevalencia, que se ha hecho en España, los más jóvenes son el grupo menos infectado con el nuevo coronavirus, pero el test empleado detectaba anticuerpos. ?No es descartable que en realidad más niños hayan pasado la enfermedad y que ahora no pueda detectarse porque aún no los hayan producido?, razona Vidal.

Consecuencias en adultos

Curiosamente, lo contrario podría estar sucediendo en ancianos. Las consecuencias de la inmunidad cruzada pueden ser perjudiciales en algunas personas. Es lo que se conoce en la jerga como ?amplificación de la infección dependiente de anticuerpos?. Las infecciones con coronavirus del resfriado podrían dar lugar a una respuesta de este tipo en un entorno inmunitario más inflamatorio o irritable  como el de las personas mayores.

Aunque por los datos del trabajo los autores minimizan esta posibilidad, su existencia ?no puede descartarse?, afirma Blanco. ?Sería muy interesante comprobar cómo se comportan los anticuerpos que se generan fruto de esta memoria en niños y compararlos con los de los mayores?, añade Vidal.

?Si hay algún tipo de inmunidad cruzada, esta haría que los síntomas fueran más leves, pero no evitaría la infección ni, desde luego, prevendría por completo que esas personas pudieran contagiar?, alerta Vidal

Otra consecuencia casi inevitable de la inmunidad cruzada sería la posibilidad de establecer una suerte de pasaportes pseudoinmunitarios, como algunos sectores han pedido para los que ya han pasado la COVID-19. Si infecciones pasadas con coronavirus del resfriado protegen parcialmente frente a la enfermedad, las personas que las acreditaran podrían tener mayores libertades. Pero, aunque se confirmase la hipótesis, sería mucho más complicado que eso.

Los investigadores del nuevo estudio analizaron la presencia de anticuerpos frente a los coronavirus anteriores en voluntarios sanos. Todos fueron positivos. Sin embargo, solo un 50 % mostró linfocitos de memoria contra el SARS-CoV-2. Es decir, no basta con haber pasado un resfriado para adquirir la supuesta inmunidad cruzada y que esta sea duradera. ?Desde luego, no podríamos saberlo rápidamente con una gota de sangre?, razona Blanco.

Y, en cualquier caso, las medidas generales deberían aplicarse por igual a la población. ?Si hay algún tipo de inmunidad cruzada, esta haría que los síntomas fueran más leves, pero no evitaría la infección ni, desde luego, prevendría por completo que esas personas pudieran contagiar?, alerta Vidal. ?Eso sí, si se confirmara que al menos una parte de la población tiene algún tipo de protección, eso sería fantástico?, concluye.

mayo 23/2020  (SINC)

Para Adolfo Carrasco Martínez, director del Instituto Universitario de Historia Simancas (IUHS) y profesor de Historia Moderna de la Universidad de Valladolid (UVa), este confinamiento nos hace echar la vista atrás y recapacitar sobre la recurrencia de las epidemias a lo largo de la Historia. Y ésta nos dice que la población estaba más acostumbrada y sabía lo qué hacer en estos casos. La paradoja actual, según explica, es que, a mayor bienestar derivado de la interrelación entre personas y mercancías, más peligro de que se extienda este nuevo virus. Y la gran diferencia entre esta crisis sanitaria y las anteriores es que antes las epidemias las gestionaban las autoridades locales, más cercanas a los problemas.

 El confinamiento es el recurso que se está utilizando para parar esta pandemia, a usted como historiador le resultará familiar. ¿Fueron tan similares los métodos para combatir otras pandemias a lo largo de la historia?

Esta ha sido desde siempre la reacción social y política básica ante un agente contagioso: para evitar su propagación invisible, no cabe otra posibilidad que aislarse. Es la respuesta primaria de autopreservación que además lleva implícito el reconocimiento de impotencia ante el enemigo invisible. Así se hacía cuando se declaraba la peste, se cerraba la ciudad, los vecinos se enclaustraban en sus casas, se trataba de aislar a los enfermos y sus familias, se quemaban los cadáveres o se sacaban del perímetro urbano. Antes de que se produjera el confinamiento, quienes podían habían huido al campo. Al resto, solo les quedaba la reclusión a la espera de que la virulencia remitiese. Estos eran mecanismos recurrentes porque las epidemias eran muy frecuentes. En las Edades Media y Moderna, cada diez o quince años, había brotes epidémicos más o menos intensos. Así que el azote era más frecuente, pero al mismo tiempo, la población estaba más acostumbrada y sabía qué hacer. Estaban más acostumbrados a vivir amenazados. Creo que uno de los problemas actuales es que estamos perplejos ante el problema, porque no tenemos memoria de situaciones parecidas.

Imagino que en estos días los historiadores tienen un papel importante al ser consultados como fuentes de los medios de comunicación para recordar las pandemias pasadas.

Ante lo sucedido se buscan situaciones parecidas en el pasado que nos puedan dar luz sobre el presente. Pero la situación es muy diferente, porque la historia nunca se repite. Este virus es nuevo y vemos como la ciencia está tan sorprendida como el resto de la sociedad. Lo que se repiten son las debilidades de la naturaleza humana, como el miedo, la ignorancia, las vacilaciones del poder ante lo desconocido, pero también la generosidad, la solidaridad y la resiliencia. Históricamente, todo eso también se ha dado en crisis parecidas. Y con afán de ser positivo, en todo caso, lo que la historia de las epidemias nos enseña es que de todas se ha salido; con más o menos cicatrices, pero se sale. Por eso estamos aquí.

Nos sentíamos protegidos, pero la historia nos recuerda que las crisis sanitarias son recurrentes a lo largo de los siglos. ¿Cuáles han sido las más importantes? ¿Cómo afectaron a la población?

No es exagerado decir que la historia de la humanidad es un relato de lucha contra las epidemias y las enfermedades en general. No olvidemos que dos factores de civilización y desarrollo de las sociedades, como el crecimiento de las ciudades, y la consiguiente concentración de población, y la intensificación de las comunicaciones, viajes comerciales o de exploración, son también dos aceleradores de los contagios. Tenemos noticias directas o indirectas de constantes epidemias que azotaron a las civilizaciones más urbanizadas y más dinámicas. Y lo que quizá sorprenda más es la extraordinaria recurrencia de este tipo de catástrofes sanitarias.

El área mediterránea, la más poblada, urbanizada y desarrollada de Europa, empezó a sufrir periódicamente epidemias desde, al menos, el siglo V a. C. Luego las padeció el Mediterráneo romano, como por ejemplo la peste antonina del año 166, que se extendió siguiendo las rutas marítimas y las calzadas. Quizá la epidemia más grave fue la peste de 542, que vino desde Constantinopla, la gran metrópoli oriental, hasta el occidente europeo y África, y se llevó el 40 por ciento de la población de algunas regiones.

Quizá la Peste Negra de mediados del siglo XV sea la gran pandemia de la historia. Se caracterizó por su rápida propagación y su letalidad (las cifras estimadas de muertos van desde los 25 a los 50 millones).

Algunas ciudades quedaron casi abandonadas y tuvo graves consecuencias demográficas y económicas, puesto que la recuperación de las cifras anteriores no se produjo hasta cien años después. También hay que tener en cuenta el impacto infeccioso de la llegada de los europeos a América, aunque no fue inmediato. Los descubridores y los conquistadores llevaron consigo la viruela y la sífilis a poblaciones que no tenían anticuerpos contra estos males, de modo que se diezmó la población local en los cincuenta años siguientes a la llegada de Colón.

Por otro lado, la expansión económica y política de los Estados europeos en los siglos XVI y XVII estuvo acompañada por frecuentes brotes, unos locales, otros más generales. Si tomamos por ejemplo la ciudad de Valladolid, es posible constatar que, desde finales del siglo XV, cada vez diez o veinte años la ciudad recibía la visita ominosa de la peste, el cólera, el tifus, la viruela o fiebres diversas. Peores fueron los azotes padecidos por Sevilla, sobre todo a partir de que se convirtiese en la puerta del Atlántico; a pesar de todas las medidas de control de las tripulaciones de los barcos, la ciudad se vio golpeada por epidemias más o menos intensas, y eso sin dejar de crecer y prosperar. Sin embargo, hubo dos pestes que pusieron a Sevilla contra las cuerdas, una en los años noventa del siglo XVI y otra, la más mortífera, en 1649. Lo mismo sucedió con Londres, otra ciudad portuaria en expansión, que padeció un pico de peste en 1666, justo después del grave incendio que destruyó más de media ciudad.

La gran epidemia del siglo XVIII fue la peste que sacudió el Mediterráneo occidental desde Marsella, y afectó a todos los puertos del Tirreno, incluido Nápoles en 1722. El siglo XIX trajo mejoras higiénicas que atenuaron los golpes epidémicos, pero no pudo impedir que el cólera, traído de la India, se convirtiese en endémico en Inglaterra; era el peaje que debieron pagar por alzarse con un gran imperio colonial.

¿Cuáles han sido las más recientes y más mortíferas? Se escucha en estos días hablar mucho de la gripe española.

El pasado siglo, marcado por la gran matanza que fue la Primera Guerra Mundial, hubo de soportar, antes de que terminase el conflicto, una gran pandemia de gripe (la mal llamada ?española?) que acabó con más seres humanos en todo el mundo que las víctimas de la contienda mundial. Hay estudios que hablan de hasta cien millones de muertos en el planeta por esta gripe.

Sería erróneo pensar que desde entonces no ha habido grandes epidemias, aunque el número de víctimas y sus efectos han sido más localizados. Es el caso del ébola en África, que desde 1976 ha venido golpeando ese continente precisamente en las zonas más deprimidas. También el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), en los ochenta tuvo efectos devastadores hasta que la medicina lo ha ido controlando. En el siglo XXI y antes de la COVID-19, hemos experimentado epidemias de gripe A y el coronavirus SARS que, según estamos viendo, no han servido para activar mecanismos preventivos suficientes. Esperemos que los organismos internacionales y los Estados, de una vez, desarrollen un sistema permanente de vigilancia y prevención epidémica.

Cualquier crisis sanitaria conlleva consecuencias en la economía de la zona afectada. En otras pandemias, ¿qué estragos causaron en las economías locales? ¿existen datos y documentos que den testimonio de su magnitud?

Tengamos en cuenta que tradicionalmente las epidemias no eran fenómenos únicos, sino que estaban asociadas a otras catástrofes. En las sociedades preindustriales, era frecuente que una peste, por ejemplo, se produjese al mismo tiempo que una guerra (en una ciudad sitiada largo tiempo) que, además, se acompañaba de hambre o carestía de alimentos básicos, por colapso de los mercados o falta de mano de obra en los campos. También la epidemia podía venir justo después de una inundación, una larga sequía o un terremoto. Si a ello le añadimos que las economías agrarias eran frágiles en sí mismas, nos queda un cuadro de inestabilidad económica y con tendencia a quebrase periódicamente.

¿Qué diferencias puede haber con respecto a las anteriores?

En la actual pandemia estamos sufriendo la cara amarga de disponer de medios de comunicación asequibles entre continentes, de la globalización económica y la interrelación de los mercados. La paradoja actual es que, a mayor bienestar derivado de la interrelación entre personas y mercancías, más peligro de que se extienda este nuevo virus.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó un informe que alertaba en septiembre de que el riesgo de que se produjera una pandemia global estaba creciendo. Antes no existían este tipo de organismos que advirtieran de los peligros, sin embargo, muchos países hemos hecho caso omiso de las advertencias, ¿cree usted que no aprendemos de la historia?

Yo creo que la gran diferencia respecto del pasado es que las epidemias se gestionaban por las autoridades locales, las más cercanas a los problemas. Si se declaraba la peste en Valladolid, era el ayuntamiento el que activaba las medidas, como sacar los enfermos fuera de la ciudad, clausurar las casas donde se hubiese producido un enfermo, quemar los cuerpos y los objetos que pudiesen estar contaminados, asegurar en la medida de lo posible el suministro de alimentos y sus precios.

No esperaban que una autoridad superior tomase las riendas de la situación. Y si algo hay que aprender del pasado es que la solución de los problemas, de salud o económicos, no van a venir de fuera, sino que dependen de la comunidad a la que se pertenece y, sobre todo, de cómo cada uno es capaz, con su propia responsabilidad, de contribuir a su cuidado personal, al de su familia y al de su localidad. En mi opinión, en la crisis del coronavirus, seguramente porque nadie tiene memoria o experiencia similar, hemos depositado una excesiva credibilidad tanto en la política como en la ciencia, y se está demostrando que tan sorprendidos y dubitativos están los científicos y los responsables públicos como el resto de la sociedad.

¿Cree usted, como vaticinan algunos, que esta crisis puede abocarnos a una nueva etapa de la historia?

Es difícil determinarlo ahora mismo, cuando estamos inmersos en la crisis y aún no sabemos cuándo y cómo saldremos. El historiador no es como el sociólogo, el politólogo o el economista, que analizan los fenómenos mientras están sucediendo (y por eso se equivocan tanto). El historiador necesita una mínima distancia con los acontecimientos, que le dé perspectiva y juicio reposado. En todo caso, lo que parece es que están cambiando muchas cosas relativas a nuestra manera de relacionarnos, de consumir y, lo que más nos importa a nosotros como universitarios, el modo de generar y de transmitir conocimiento. Es pronto para saber si estos cambios sobrevenidos van a permanecer y por ello van a marcar un antes y después decisivo, o si por el contrario las nuevas fórmulas, por lo menos las más radicales que ahora se nos han impuesto, serán arrinconadas en cuanto sea posible. Lo que me parece más importante es que, como sociedad, no permitamos que el poder imponga restricciones de las libertades alcanzadas con el pretexto de proteger la salud.

En esta era de internet, inteligencia artificial y big data, ¿cómo se adaptan los historiadores?

Hasta ahora estos cambios se estaban introduciendo lentamente en el trabajo de los historiadores, pero no cabe duda de que la excepcional situación actual los está acelerando. De un día para otro, nos hemos vistos obligados a recurrir solo a lo digital. Esta tendencia va a seguir cuando termine la emergencia. Sin embargo, creo que el trabajo del historiador, tan particular porque trata de comprender los hechos y comportamientos humanos, necesita la sutileza de la interpretación, y eso no puede dejarse en manos de algoritmos o de la mera acumulación de información. Al fin y al cabo, la tarea de historiar es explicar lo singular, lo humano individual o colectivo, que por mucho que esté condicionado, nunca está determinado absolutamente por el marco que pueda establecerse a partir de millones de datos y sus conexiones. En lo que sí nos podrá ayudar en el futuro la tecnología de los datos masivos es el acceso y ordenación de un gran caudal de información. La interpretación, que es el desafío del historiador, es siempre espacio para la razón, el juicio y la experiencia, y estos elementos siempre se escaparán a las máquinas. O al menos eso es lo deseable.

mayo 22/20202 (Dicyt)