Investigadores españoles muestran cómo el sodio controla la señalización hipóxica por la cadena respiratoria mitocondrial. El estudio, publicado en Nature, es clave para avanzar en el conocimiento de la fisiología celular y podría ser usado para futuras terapias en el tratamiento de patologías en las que está involucrada esta deficiencia de oxígeno en la sangre.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC)  y del Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS Princesa) han descifrado, en gran parte, el mecanismo por el cual se incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las etapas tempranas de la hipoxia, disminución aguda de oxígeno.

Esta información, publicada en Nature, resulta clave para avanzar en el conocimiento de la fisiología celular y podría ser usada para futuras terapias en el tratamiento de las distintas patologías en las que la hipoxia está involucrada, como un ictus o un paro cardíaco.

La mayoría de las células eucariotas dependen del consumo de oxígeno que se produce a través del sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) para producir energía, explica José Antonio Enríquez, investigador del CNIC. ?Este sistema produce, a partir del oxígeno, las ROS, unas entidades moleculares consideradas hasta hace poco tiempo sustancias tóxicas del metabolismo?.

Este estudio podría ser usado para futuras terapias en el tratamiento de las distintas patologías en las que la hipoxia está involucrada, como un ictus o un paro cardíaco

Sin embargo, en bajas proporciones, estas especies reactivas actúan como señales capaces de impulsar adaptaciones celulares. De esta forma, asegura Enríquez, ?en los primeros minutos, tras disminuir las concentraciones de oxígeno, se generan las ROS que ejercen de señalizadores para iniciar la respuesta de adaptación celular a la deficiencia de oxígeno?.

Un mecanismo fundamental

En 2019, el Premio Nobel de Medicina o Fisiología se otorgó a los investigadores que descubrieron el mecanismo por el que se desarrollan respuestas a la hipoxia sostenida en el tiempo, que está mediado por los factores de respuesta a hipoxia (HIF).

Sin embargo, el organismo tiene otras respuestas más rápidas a la hipoxia, que no dependen de HIF, y en las que participan las ROS. El mecanismo preciso por el cual se incrementa la producción de ROS en etapas tempranas de la hipoxia sigue siendo desconocido, pero gracias a este nuevo trabajo se tiene ahora un mejor conocimiento.

?Hemos determinado que el sodio (Na++) que entra en las mitocondrias actúa como un segundo mensajero regulando la función de la mitocondria, en concreto de la cadena de transporte electrónico mitocondrial-CTM, y causando la producción controlada de ROS?, afirma Pablo Hernansanz-Agustín.

Este mecanismo, a través de la producción de ROS, ?es fundamental para la adaptación de la circulación sanguínea pulmonar a situaciones de hipoxia mediante la redistribución del flujo de sangre a zonas menos ventiladas, un fenómeno llamado vasoconstricción pulmonar hipóxica?, señala Antonio Martínez Ruiz.

La figura ilustra el papel del intercambiador de sodio por calcio mitocondrial (NCLX) en la adaptación temprana a bajas concentraciones de oxígeno o hipoxia mediante la introducción de sodio dentro de la mitocondria. Esto se ve ejemplificado en la vasoconstricción hipoxia de la arteria pulmonar, que conecta el corazón con los pulmones. Ante la bajada de oxígeno se activa el transporte de sodio al interior de las mitocondrias y se inicia la señalización que active la constricción de la arteria. La eliminación del transportador NCLX de la mitocondria impide la correcta respuesta de la arteria a la bajada de oxígeno.

Terapia para distintas patologías

Varios aspectos de esta investigación son claves para la fisiología celular, destacan los investigadores. Primero, la capacidad del sodio mitocondrial de regular la fluidez de membranas celulares, un aspecto desconocido hasta el momento y que podría tener grandes implicaciones en la regulación de multitud de procesos celulares.

La capacidad del sodio mitocondrial de regular la fluidez de membranas celulares es un aspecto desconocido hasta el momento y que podría tener grandes implicaciones en multitud de procesos.

Segundo, precisa Enríquez, ?la relevancia en este proceso de los supercomplejos mitocondriales, generando estructuras sensibles o insensibles al sodio dentro de la cadena de transporte electrónico mitocondrial permitiendo que la acción del sodio no sea tóxica?. Además, añade Martínez, la entrada de sodio en la mitocondria viene precedida de una solubilización del calcio que está depositado dentro de las mitocondrias, en unas estructuras que habían sido descritas hace más de 50 años, pero para las que hasta ahora no se conocía su función fisiológica.

El trabajo también demuestra que la inhibición del intercambiador mitocondrial de sodio/calcio (NCLX) es suficiente para bloquear esta vía, evitando la adaptación a la hipoxia, apunta Enríquez. Este hecho, asegura, podría ser usado como terapia para las distintas patologías en las que la hipoxia está involucrada.

julio 30/2020 (Diario Médico)

La investigación ha contado con la financiación de The International Human Frontier Science Program Organization (HFSP RGP0016/2018).

Referencia:

Hernansanz-Agustín, P., Choya-Foces, C., Carregal-Romero, S. et al.:  Na+ controls hypoxic signalling by the mitochondrial respiratory chain. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2551-y

El uso de mascarillas ha provocado que, en algunas personas, reaparezcan granos y espinillas. El 80 % de la población los ha tenido, sobre todo en la pubertad. Recientes estudios proponen dejar de clasificar el acné juvenil como dolencia y considerarlo un proceso natural, pero no todos están de acuerdo.

Las largas semanas de confinamiento y, sobre todo, el uso de mascarillas puede que hayan rescatado de tu adolescencia a un enemigo que habías olvidado: el acné. Los dermatólogos están comprobando un aumento de casos en sus consultas.

?Lo que estamos viendo es que aparece más acné y estado seborreicos, como la dermatitis seborreica, porque la mascarilla genera una oclusión de la zona. Por el exceso de vapor de agua generada por la exhalación de aire, se produce un ambiente que es muy propicio para los gérmenes que producen inflamación de la glándula sebácea?, explica a SINC José Luis Martínez-Amo, miembro de la Academia Española de Dermatología y Venereología.

Según el dermatólogo, al haber menos probabilidad de que se limpie la zona cuando se lleva la mascarilla, hay más tendencia a la producción de sebo y a que quede retenido, se produzca inflamación y, posteriormente, brotes de acné.

Con la mascarilla da menos el sol en la cara, que es un antiinflamatorio natural, por eso en verano estos procesos suelen mejorar, algo que no ocurre ahora, alega el experto. A esto se suma un mayor estrés por la pandemia, que influye negativamente en estas afecciones de la piel.

Julián Conejo-Mir, catedrático de Dermatología de la Universidad de Sevilla, explica que los cuadros de acné pueden agravarse por mascarillas que producen mucha fricción sobre las mejillas y la zona central del rostro, o por las que son muy compactas o de material plástico o sintético que no permiten la evaporación a través de la piel. Además, reutilizarlas más veces de lo recomendado puede provocar sobreinfecciones bacterianas.

Nueva visión de un viejo problema

Entre el 80 % y el 85 % de la población ha sufrido acné en algún momento de su vida, principalmente, durante su adolescencia. Y, aunque siempre se ha considerado como una enfermedad transitoria de la piel, conocida como acné vulgar, un equipo de investigadores de Hungría propone que, en el caso del acné adolescente, se reclasifique como un estado inflamatorio natural.

¿Qué implica que deje de ser una enfermedad? ?El cambio más importante de pensar que el acné sea una inflamación natural en lugar de una enfermedad es que las investigaciones dermatológicas deberían centrarse en revelar los mecanismos de resolución espontánea en lugar de la iniciación?, explican a SINC Andrea Szegedi y Zsolt Dajnoki, investigadores del departamento de Dermatología de la Universidad de Debrecen (Hungría) y dos de los científicos que han planteado la nueva clasificación en un artículo publicado en la revista Trends in Immunology.

En comparación con otras enfermedades de la piel, el acné es único. Por ejemplo, hasta en el 50 % de los casos desaparece de forma espontánea, a diferencia de la psoriasis o la rosácea, que son dolencias crónicas pero intermitentes. Su alta incidencia también se sale de lo habitual, frente al solo 2 % de la población que padece psoriasis, o al 10 % que sufre rosácea. Tampoco es común que se focalice en un grupo muy concreto de pacientes, los adolescentes, y en regiones específicas de la piel, ricas en glándulas sebáceas.

Junto a las terapias antinflamatorias para reducir la inflamación del acné, las investigaciones deberían identificar y promover nuevas herramientas que estimulen los mecanismos de tolerancia de la piel sebácea y, por tanto, fomenten la curación del acné, proponen los científicos húngaros.

Para la OMS es una enfermedad

Esta nueva visión choca con lo establecido en las últimas décadas. De hecho, si buscamos en ?la biblia? de las dolencias, la Clasificación Internacional de Enfermedades, el acné y sus trastornos relacionados aparecen en una categoría propia dentro de las enfermedades de la piel.

La última versión de la clasificación realizada por expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recibió más de 10 000 propuestas de revisión y ha tardado en elaborarse más de una década. Aunque se presentó en la Asamblea Mundial de la Salud celebrada en mayo de 2019 para que fuera adoptada por los Estados miembros, hasta el 1 enero de 2022 no entrará en vigor.

Entre las causas que influyen en su aparición destaca un trastorno en la capa más superficial de la piel que provoca una obstrucción del poro y la formación de espinillas

Los expertos consultados por SINC que no han participado en la posible reclasificación del acné coinciden en seguir denominándola como una enfermedad de la piel. Es el caso de José Luis Martínez-Amo.

El acné es una enfermedad multifactorial en la mayoría de los casos exclusivamente cutánea, indica el dermatólogo y puntualiza que puede ser inflamatorio ?pero también puede no serlo?. Entre las causas que influyen en su aparición destaca un trastorno en la capa más superficial de la piel (el estrato córneo) que provoca una obstrucción del poro y la formación de espinillas.

También interviene el mencionado exceso de sebo producido en las glándulas sebáceas y la consiguiente inflamación del folículo y, por último, una infección por la bacteria Cutibacterium acnes (anteriormente denominada Propionibacterium acnes).

El sobrecrecimiento bacteriano de este microorganismo favorece la infección y la inflamación de las lesiones, señala el dermatólogo.

La parte buena de las espinillas

Los genes también podrían influir en la aparición de las espinillas y explicarían, en parte, por qué unas personas se libran de ellas y otras no. En una investigación publicada en Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, los científicos analizaron la compleja arquitectura genética del acné.

Los genes predisponen a desarrollar acné severo aunque pueden no causarlo por sí solos, matiza a SINC Alexander Navarini,  jefe de Dermatología del Hospital Universitario de Basilea (Suiza) y autor principal de la investigación. Además, lo que los científicos han descubierto es que está molesta dolencia podría tener algo bueno porque, según el experto, una predisposición genética a sufrir acné podría protegernos de padecer otras enfermedades de la piel, como la displasia ectodérmica recesiva.

Una predisposición genética a sufrir acné podría protegernos de padecer otras enfermedades de la piel

El sistema inmunitario también podría beneficiarse de este problema cutáneo puesto que algunas cepas de la bacteria C. acnes asociadas a la dolencia son capaces de activar a un tipo de glóbulos blancos (las células T), que nos ayudan a combatir infecciones y otras enfermedades.

Además, si nos centramos en el sistema inmunitario de la piel, según los científicos húngaros las modificaciones en la microbiota por los cambios hormonales de la adolescencia, junto al aumento de la producción de sebo, suponen todo un desafío para el escudo protector de la piel. Pero, además de ser un reto, los científicos creen que es una prueba necesaria para que este sistema se desarrolle completamente. De hecho, en su opinión, estos cambios ocurren en cualquier persona, desarrollen o no acné.

Aumenta el riesgo de depresión

Aunque los adolescentes son quienes más sufren este problema cutáneo, también afecta a otras edades. ?El acné que se presenta en la edad adulta, sobre todo en la mujer fértil, es de influencia hormonal y por ello es imprescindible la consulta al dermatólogo para que, según la historia clínica paute un tratamiento u otro?, aconseja Martínez-Amo.

Otros casos menos comunes serían el acné esteroideo, que puede surgir ?en pacientes deportistas que se hormonan?, declara el dermatólogo, el acné por cosméticos o maquillajes o incluso por exceso de sol.

En cuanto al tratamiento, si has sufrido casos de acné severo te sonará el famoso roacután. Según Martínez-Amo, el descubrimiento de los retinoides orales supuso un antes y un después para el tratamiento de los pacientes, ya que curan el acné en un 80 % de los casos y son la única terapia que actúa sobre todas las fases del problema. También hay tratamientos más novedosos como el empleo de diferentes fuentes de luz, peelings o diferentes sustancias ?pero siempre de menor utilidad que los retinoides orales?, compara el especialista.

Sea cual sea el tratamiento elegido, las terapias actuales se diseñan a la medida de cada paciente y se enfocan en los factores que originan el acné, es decir, a la eliminación de las espinillas, el exceso de sebo, la inflamación o la infección. ?Cuantos más factores controle el tratamiento, más efectivo resultará?, sostiene el dermatólogo.

En cualquier caso, los expertos recalcan que este dependerá de la intensidad y la extensión de las lesiones, teniendo en cuenta el impacto que tenga en la vida del paciente. Una investigación con participantes de Reino Unido y publicada en The British Journal of Dermatology, demostró que una persona con acné en el primer año tras el diagnóstico presentaba un riesgo un 63 % mayor de sufrir depresión en comparación con personas sin espinillas.

Una persona con acné en el primer año tras el diagnóstico presenta un riesgo un 63 % mayor de sufrir depresión en comparación con personas sin espinillas

?Vivir con acné puede ser difícil ya que las lesiones pueden ser dolorosas y a menudo son muy visibles?, declara a SINC Isabelle Vallerand, epidemióloga clínica, dermatóloga de la Universidad de Calgary (Canadá) y autora principal del estudio. ?A pesar de que el acné es una afección cutánea común, desafortunadamente sigue existiendo el estigma asociado?, se lamenta.

Lo esperanzador de la investigación es que, pasado el primer año tras el diagnóstico, el mayor riesgo de sufrir depresión empezaba a disminuir, equilibrándose a los cinco años con las personas que no tenían el problema cutáneo. ?Esto puede ser un reflejo de un tratamiento que funciona o de que se elimine el acné con el tiempo?, baraja la experta.

A la espera de saber si pasará a la historia como enfermedad, quienes lo sufren lo que realmente desean es que las molestas espinillas desaparezcan de su rostro de una vez por todas.

Afecta a la vida profesional

Además de afectar negativamente a la salud mental de algunos pacientes, el acné también está relacionado con el absentismo laboral y académico. Así lo demuestra una investigación francesa publicada en Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology.

Con cuestionarios repartidos a más de mil pacientes con casos de acné leve, moderado y severo, los autores descubrieron que el 7 % de las personas que trabajaban informaron de un paro laboral en los últimos 30 días debido al acné. En el caso de los estudiantes universitarios encuestados, el 5 % faltó a clases por culpa de este problema cutáneo. Además, el 44 % del total de pacientes declararon haber sufrido recaídas.

Como cuenta a SINC Charles Taieb, del European Market Maintenance Assessment (Francia) y uno de los autores de la investigación, el estudio evalúa por primera vez cómo repercuten estas ausencias en la productividad. ?En personas en su mayoría con acné de mínimo a moderado, observamos una duración promedio de ausencia de 1,73 días en los últimos 30 días, con una tasa promedio mensual de paro laboral en Francia de 1,33 días?, calcula.

Los autores han extrapolado estos datos a toda la población francesa mayor de 15 años afectada por acné y concluyen que, en la Francia metropolitana, el número total de días perdidos debido a recaídas por esta dolencia suma 350 000 días.

julio 30/2020 (SINC)

Los investigadores de la Universidad Monash, en Australia, han desarrollado un medicamento que se puede administrar potencialmente como preventivo contra el ataque cardíaco. El medicamento, que se ha estudiado en células humanas y modelos animales, literalmente bloquea los cambios mínimos en el flujo sanguíneo que previene un ataque cardíaco y actúa sobre las plaquetas evitando el coágulo desencadenado por las plaquetas antes de que pueda matar o causar daño.

Este medicamento, además, puede tener un papel en la prevención de la coagulación que es el sello distintivo de COVID-19, según publican en la revista Science Translational Medicine.

Un tercio de todas las muertes en todo el mundo, 18 millones al año, son causadas por enfermedades cardiovasculares, en gran parte ataques cardíacos o derrames cerebrales, los cuales son provocados por coágulos que bloquean los vasos en el cerebro o el corazón.

Si bien los medicamentos como la Aspirina, administrados en el momento del ataque, pueden prevenir la formación de coágulos, solo funcionan en el 25 por ciento de los casos, y estos medicamentos pueden causar efectos secundarios graves por sangrado. Según el científico principal del artículo, el profesor asociado Justin Hamilton, del Centro Australiano de Enfermedad es de la Sangre de la Universidad de Monash, no ha habido nuevos medicamentos  para tratar, y mucho menos prevenir, un ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en más de 15 años.

El profesor reconoce que los investigadores tropezaron con este fármaco potencial por accidente. Observaban los cambios dentro de las plaquetas que ocurren alrededor del tiempo de lo que se llama un entorno patológico, es decir, un ataque al corazón o un derrame cerebral y encontraron una enzima de interés, aislaron el gen responsable y desarrollaron un ratón al que le faltaba solo ese gen.

Los ratones, para su sorpresa, estaban completamente protegidos contra el ataque al corazón. Pero por qué esta enzima proporcionó protección siguió siendo un misterio durante dos años. ‘Nos volvió locos‘, admite Hamilton.

Los investigadores utilizaron la microscopía electrónica para cortar ‘rebanadas‘ ultrafinas de las plaquetas de estos ratones para ver qué estaba pasando. Lo que vieron fue una membrana ligeramente modificada, que parece evitar que estas plaquetas se adhieran entre sí o a las paredes de los vasos sanguíneos, en el momento en que hay un cambio en el flujo sanguíneo. ‘Es esta perturbación del flujo sanguíneo la que es un sello distintivo y predictor de un ataque cardíaco’, explica el profesor asociado Hamilton.

Esta enzima permite que las plaquetas respondan a este cambio en el flujo sanguíneo y aumenten su capacidad para coagularse, causando un ataque, añade.

Una vez que los investigadores se dieron cuenta de la importancia de la enzima, desarrollaron un medicamento que podría detener este proceso, en modelos animales y en modelos de laboratorio que usan sangre humana. Este medicamento tiene el potencial de administrarse a pacientes con riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, para prevenir la formación de coágulos sanguíneos cuando existe riesgo de ataque.

El siguiente paso es desarrollar un candidato a fármaco más adecuado que pueda ser llevado a un ensayo clínico, según el profesor asociado Hamilton. Inicialmente, espera probar el medicamento en pacientes que tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, como aquellos con diabetes.

Estos mismos coágulos se han relacionado recientemente con COVID-19 como una causa clave de muerte por la enfermedad. El profesor Hamilton apunta que, si bien es temprano, la posibilidad de utilizar nuestro antitrombótico recientemente desarrollado para mejorar el tratamiento de los pacientes con COVID-19 es una idea atractiva que nos gustaría explorar.

julio 30/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. .

La Universidad de Alabama y el Southern Research, en Estados Unidos, han descubierto un nuevo candidato a medicamento que ofrece un avance importante en el tratamiento de la diabetes, según publican en la revista Cell Metabolism.

Probado en islotes pancreáticos humanos y de ratones aislados, cultivos de células de ratones y ratas y modelos animales de diabetes tipo 1 y tipo 2, el fármaco experimental mejoró significativamente cuatro características perjudiciales de la diabetes: la hiperglucemia, la hiperglucagonemia (elevación de la hormona glucagón que contrarresta los efectos de la insulina, promueve la producción de glucosa y aumenta la glucosa en sangre), producción excesiva de glucosa por el hígado, e hígado graso o esteatosis hepática.

El fármaco candidato SRI-37330 es una molécula pequeña no tóxica que rescató eficazmente a los ratones de la diabetes inducida por estreptozotocina y obesidad y mejoró la homeostasis de la glucosa.

El estudio describe las fuertes propiedades antidiabéticas de este compuesto químico de nuevo diseño. Los investigadores, dirigidos por Anath Shalev, director del Centro Integral de Diabetes de la UAB, señalan que “en comparación con las terapias para la diabetes, disponibles actualmente, el compuesto puede proporcionar un enfoque distinto, efectivo y altamente beneficioso para tratar la diabetes.

Si bien la seguridad y eficacia de SRI-37330 en humanos aún no se ha determinado, añade Shalev, es altamente eficaz en islotes humanos, está biodisponible por vía oral y es bien tolerado en ratones.

El SRI-37330 fue descubierto tras dos décadas de investigación por parte de Shalev, seguido de un examen de alto rendimiento de 300 000 compuestos y una extensa optimización de la química medicina l en Southern Research, con sede en Birmingham.

La diabetes es una enfermedad que afecta a dos hormonas: la insulina y el glucagón. En individuos sanos, la insulina ayuda a las células a tomar glucosa de la sangre cuando los niveles de glucosa son altos, y el glucagón ayuda al hígado a liberar glucosa al torrente sanguíneo cuando los niveles de glucosa son bajos.

En la diabetes, la liberación de insulina disminuye, la sensibilidad celular a la insulina puede disminuir y la liberación de glucagón es excesiva. Esto puede causar un círculo vicioso de niveles crecientes de glucosa en sangre. Y SRI-37330 parece actuar beneficiosamente en los islotes pancreáticos que producen las dos hormonas, y también en el hígado.

La diabetes afecta a 425 millones de personas en todo el mundo en una epidemia creciente. Los estudios preclínicos dirigidos por Shalev sugieren que el fármaco podría ser beneficioso tanto para la diabetes tipo 1 como para la diabetes tipo 2, incluidas las personas delgadas y obesas. Además, la diabetes parece ser una comorbilidad significativa en la pandemia actual de COVID-19.

Además, la efectividad del SRI-37330 en la reducción del hígado graso en ratones sugirió que podría tener potencial para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que afecta a aproximadamente mil millones en todo el mundo.

El camino hacia el descubrimiento de SRI-37330 comenzó hace 18 años cuando Shalev y sus colegas identificaron la proteína TXNIP como el gen superior inducido por glucosa en los islotes humanos, que son los grupos celulares en el páncreas que Producir insulina y glucagón. Esto fue seguido por su trabajo que muestra que TXNIP afectó negativamente la función y la supervivencia de los islotes, lo que sugiere que TXNIP podría desempeñar un papel perjudicial importante en la diabetes.

En investigaciones anteriores, Shalev y sus colegas también demostraron que TXNIP se incrementó en diferentes modelos de diabetes en ratones e islotes humanos diabéticos, y que la eliminación del gen TXNIP protegió a los ratones de la diabetes y tuvo efectos beneficiosos en la biología de los islotes pancreáticos. En conjunto, estos datos sugirieron que la búsqueda de un inhibidor de TXNIP podría proporcionar un enfoque novedoso para el tratamiento de la diabetes.

Algunos de los detalles del estudio actual, que cubre 10 años de trabajo, involucran el efecto inhibidor de SRI-37330 en el gen TXNIP. SRI-37330 inhibió la actividad del promotor TXNIP en un 70 por ciento, y mostró una inhibición dependiente de la dosis de ARNm y proteína TXNIP.

La secuenciación de ARN de islotes pancreáticos humanos aislados tratados con SRI-37330 mostró que la señalización de TXNIP fue inhibida como lo demuestran varios genes regulados hacia arriba y hacia abajo. Además, demostró que SRI-37330 inhibió específicamente TXNIP, pero no otros miembros de la familia arrestin o transcripción general.

Es importante destacar que el laboratorio de Shalev demostró previamente que la inhibición no específica de la señalización de TXNIP por el bloqueador del canal de calcio verapamilo tiene efectos beneficiosos en sujetos humanos con diabetes tipo 1 de reciente aparición, lo que sugiere que este enfoque podría ser traducible.

SRI-37330 es eficaz en la reducción de TXNIP en el rango nanomolar, tiene una biodisponibilidad oral del 95 por ciento, no muestra citotoxicidad in vitro ni toxicidad en ratones, incluso a dosis aproximadamente 10 veces superiores a su dosis terapéutica, y ya ha dio negativo en ensayos de mutagenicidad de Ames, inhibición de CYP450, inhibición de hERG y Eurofins SafetyScreen para responsabilidades fuera del objetivo, incluida la no inhibición de los canales de calcio.

Sorprendentemente, la adición de SRI-37330 al agua potable de ratones diabéticos obesos db / db, un modelo de diabetes tipo 2 severa, condujo en pocos días a la normalización de su glucosa en sangre. Del mismo modo, SRI-37330 también protegió a los ratones de la diabetes inducida por estreptozotocina, un modelo de diabetes tipo 1. El SRI-37330 logró un mejor control de la glucosa en sangre que dos de los principales medicamentos antidiabéticos orales, metformina y empagliflozina.

Junto con el hecho de que el SRI-37330 también fue efectivo después del inicio de la diabetes manifiesta, así como cuando solo se dosificó al día por sonda oral, es particularmente prometedor y aumenta la posibilidad de que el SRI-37330 pueda conducir a un medicamento oral que también podría usarse para la diabetes tipo 1, apunta Shalev.

Sorprendentemente, SRI-37330 disminuyó los niveles de glucosa en sangre principalmente a través de la disminución de los niveles de glucagón en suero y la inhibición de la producción de glucosa basal del hígado. Este modo de acción es muy diferente al de los medicamentos antidiabéticos utilizados actualmente.

A pesar de la reducción de SRI-37330 de la liberación de glucagón de los islotes pancreáticos y la reducción de la producción de glucosa por el hígado, el inhibidor no causó ningún evento de glucosa baja en sangre ni creó una responsabilidad hipoglucémica en ratones, incluso en el contexto de la hipoglucemia inducida por insulina.

En otro resultado sorprendente el inhibidor mejoró drásticamente el hígado graso severo observado en ratones obesos con diabetes db / db. Esto ahora plantea la posibilidad intrigante”, dijo Shalev, “de que el SRI-37330 también podría ser beneficioso en el contexto de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, una complicación frecuentemente asociada con diabetes y / u obesidad.

En resumen, señala Shalev, nuestros estudios han identificado una nueva quinazolina sulfonamida sustituida, SRI-37330, que está biodisponible por vía oral, tiene un perfil de seguridad favorable e inhibe la expresión y señalización de TXNIP en islotes de ratón y humanos, inhibe la secreción y función del glucagón , disminuye la producción de glucosa hepática y la esteatosis hepática, y exhibe fuertes efectos antidiabéticos en modelos de ratones con diabetes tipo 1 y tipo 2.

julio 30/2020 (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. .

Referencia Bibliográfica:

Thielen L.A., Chen J., Jing G., Moukha- Chafiq O., Xu G.; Jo S., Grayson T.B., Lu B., Li P., Augelli-Szafran C.E., Suto M.J., Kanke M., Sethupathy P., Kim J.K., Shalev A.. Identification of an Anti-diabetic, Orally Available Small Molecule that Regulates TXNIP Expression and Glucagon Action. Published: July 28, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.002

El 90 por ciento de los casos reportados de COVID-19 en el mundo se encuentran en áreas urbanas, que aparecen como las más afectadas por la pandemia, alertó el secretario general de Organización de Naciones Unidas (ONU), António Guterres.

Muchos de esas ciudades tienen servicios inadecuados de agua y saneamiento, sus sistemas de salud están en tensión y enfrentan otros desafíos, señaló el titular.

En su video mensaje por el lanzamiento del resumen de políticas titulado COVID-19 en un mundo urbano, Guterres enfatizó cómo en las zonas más pobres, la pandemia ha expuesto desigualdades profundamente arraigadas.

Pero las ciudades también albergan una extraordinaria solidaridad y resistencia, personas extrañas que se ayudan entre sí, calles que animan en apoyo de los trabajadores esenciales, empresas locales que donan suministros para salvar vidas, expresó.

A medida que respondemos a la pandemia y trabajamos hacia la recuperación, vemos a nuestras ciudades como centros de comunidad, innovación humana e ingenio, agregó.

En estos momentos, tenemos la oportunidad de reflexionar y restablecer cómo vivimos, interactuamos y reconstruimos nuestras ciudades, observó Guterres y se refirió a tres recomendaciones claves contenidas en el informe de ONU publicado recientemente.

Primero, dijo, debemos asegurarnos de que todas las fases de la respuesta pandémica aborden las desigualdades y los déficits de desarrollo a largo plazo, y salvaguarden la cohesión social.

Debemos priorizar a aquellos que son más vulnerables, incluida la garantía de un refugio seguro para todos y viviendas de emergencia para aquellos sin hogar, detalló.

El acceso al agua y al saneamiento también es vital, recalcó el secretario general, el estado inadecuado de los servicios públicos en muchas ciudades requiere atención urgente, particularmente en los asentamientos informales.

Casi una cuarta parte de la población urbana del mundo vive en barrios marginales, recordó y llamó a los Gobiernos a tomar medidas en medio de la pandemia, como prohibir desalojos y establecer nuevas estaciones de agua limpia en las áreas más vulnerables.

En segundo lugar, apuntó Guterres, debemos fortalecer las capacidades de los gobiernos locales: esto requiere una acción decisiva y una cooperación más profunda entre las autoridades locales y nacionales. Asimismo, continuó, los paquetes de estímulo y otros socorros deberían respaldar respuestas personalizadas e impulsar la capacidad del gobierno local.

Tercero, indicó el máximo representante de Naciones Unidas, debemos buscar una recuperación económica verde, resistente e inclusiva.

Al centrarse en la alta transformación ecológica y la creación de empleo, los paquetes de estímulo pueden dirigir el crecimiento hacia una ruta resiliente y baja en carbono, y avanzar en los Objetivos de Desarrollo Sostenible, consideró.

El secretario general subrayó que ahora es el momento de repensar y remodelar el mundo urbano, de adaptarse a la realidad de esta y futuras pandemias, y aprovechar la oportunidad para recuperarnos mejor, construyendo ciudades más resistentes, inclusivas y sostenibles.

 julio 30/2020 (Prensa Latina) Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. .

Hace 40 años, la viruela se convirtió en la primera y, hasta ahora, única enfermedad en ser erradicada en todo el mundo. Sin embargo, su origen y evolución siguen sin estar claros. Un equipo internacional ha reconstruido el genoma del patógeno a partir de dientes y huesos humanos de la época vikinga, en el año 600 d.C. La presencia del virus en esta fecha lo sitúa unos mil años antes de la evidencia más antigua que se tenía hasta el momento.

Las marcas cutáneas observadas en la momia de Ramsés V, fallecido en el año 1 757 a.C., sugieren que el antiguo Egipto pudo ser una región donde ya circulaba el virus de la viruela (Variola major virus o VARV). Pero a pesar de estas observaciones y de los registros escritos, esta antigüedad no está aún demostrada.

Hasta ahora, la referencia genética más antigua de este virus databa del siglo XVII, época a la que pertenece una momia lituana de la que se aisló una secuencia genómica del virus. Sin embargo, tanto el origen como la evolución del virus, que solo en el siglo XX causó entre 300 y 500 millones de muertes en todo el mundo, siguen siendo un misterio.

Una nueva investigación, publicada ahora en la revista Science, aporta evidencias unos 1 000 años más antiguas de las que se tenían, gracias a la secuenciación del genoma del virus en 11 individuos que vivieron durante la edad vikinga (entre los años 600 y 1 000) al norte de Europa. El trabajo ha permitido, además, la reconstrucción casi completa del genoma del virus en cuatro de ellos a partir de dientes y huesos humanos.

Las últimas cepas pandémicas del virus que circularon durante el siglo pasado difieren genéticamente de las que se han encontrado ahora en los vikingos

?La viruela ya circulaba ampliamente en el año 600 en esa región y, por lo tanto, en el resto del continente. Esto refuta las afirmaciones de que el virus solo se introdujo y fue endémico después de la época medieval?, señala a SINC Martin Sikora, profesor en el Instituto Globe de la Universidad de Copenhague en Dinamarca y autor principal del estudio.

En el siglo XX, la enfermedad, con una mortalidad de más del 30 %,  se convirtió en una de las más virulentas y devastadoras de la historia, pero fue la primera y única en ser eliminada en toda la población humana, según certificó la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1980. Sin embargo, esas últimas cepas pandémicas que circularon durante el siglo pasado difieren genéticamente de las que se han encontrado ahora en los vikingos.

?El virus que circulaba durante la era vikinga era genéticamente bastante diferente de las últimas cepas pandémicas del siglo XX. Estas se dividieron hace unos 1 700 años y luego se extinguieron en algún momento después de la era vikinga?, continúa Sikora.

Según Antonio Alcamí, investigador en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, que publica en la revista un artículo en perspectiva sobre esta investigación, la cepa que ha logrado ser secuenciada desapareció y no llegó hasta nuestros días. ?La que llegó fue otra?, afirma a SINC.

Reconstruyendo la evolución del virus

Los linajes de VARV hallados en los vikingos representan un clado hermano diverso, ahora extinto, del virus de la viruela moderno. Este pudo haberse extendido al norte de Europa durante siglos antes de convertirse en la cepa altamente virulenta y mortal del siglo pasado. ?El virus causante de la viruela existió en una forma muy diferente, al menos genéticamente, durante un período de más de 400 años?, apunta a SINC Terry Jones, investigador en el Centro de la Evolución de Patógenos del departamento de Zoología de la Universidad de Cambridge.

Los científicos asumen que el virus surgió en un animal, concretamente en un roedor, y que posiblemente pasó a través de un animal intermedio, como por ejemplo una vaca, al ser humano. ?No se sabe dónde sucedió esto ni cuándo. Puede que el virus se haya transmitido a los humanos muchas veces, sin una transmisión sostenida entre ellos. Ese es lo que sucede ahora con la viruela de los monos, como se observa en una docena de países en África central y occidental?, recalca Jones.

El estudio permite hacer el seguimiento de los cambios genéticos que han ocurrido durante la evolución del virus, desde un ancestro común con las cepas animales más cercanas y después de la división de las cepas en la era vikinga. ?Esta información nos dice cómo el virus se ha adaptado a nivel molecular a los humanos durante su historia y, por tanto, también por qué pudo volverse tan virulento?, subraya Sikora.

Variola major virus no solo fue muy virulento, sino que perdió 29 genes respecto a un virus ancestral. Entre el año 600 y 1 000, sin embargo, el virus solo había perdido la mitad. Con este hallazgo se observa un ?fenómeno único? en virología. ?El virus no solo ha mantenido su virulencia, sino que ha perdido muchoss genes. En el caso de los virus secuenciados ahora, estos han perdido la mitad de los genes, y esto sugiere que en ese momento el virus estaba a mitad de camino entre algo que tenía todos los genes y el virus del siglo XX?, explica Alcamí.

Lecciones aprendidas para el SARS-CoV-2

Este estudio arroja ciertas similitudes con el SARS-CoV-2, el virus responsable de la pandemia actual. Las epidemias de enfermedades causadas por zoonosis animales han afectado a las poblaciones humanas mucho antes de lo que se pensaba. ?El brote actual de coronavirus es solo otro ejemplo de esto?, señala a SINC Sikora.

Los virólogos han estado diciendo durante muchos años ?que debemos estar atentos a la posibilidad de zoonosis y que se debe invertir más en vigilancia?, alerta el investigador

?Sabemos que existe una variedad de virus potencialmente peligrosos en animales con los que los humanos entran a menudo en contacto (roedores para la viruela, murciélagos para coronavirus; o animales intermedios). Los hallazgos actuales profundizan en la importancia de la vigilancia y la búsqueda de especies reservorio?, asevera Jones.

El investigador pone nuevamente de ejemplo la viruela del mono: ?Es claramente peligrosa, puede saltar a los humanos, ¡pero aún no sabemos de qué especie proviene!?, lamenta. Sus hallazgos publicados ahora en Science hacen hincapié en lo que los virólogos han estado diciendo durante muchos años; ?que debemos estar atentos a la posibilidad de zoonosis y que se debe invertir más en vigilancia?, alerta el investigador.

Por otra parte, según Alcamí, cuando un virus salta de un animal al ser humano es muy común que sea muy virulento desde el primer momento, como se ha observado en otras enfermedades como el ébola o la COVID-19. ?Ocurre esto porque el patógeno no se ha acostumbrado al sistema inmunitario humano y no sabe gestionar la situación?, cuenta.

Sin embargo, para el experto ?es la transmisión lo que dicta el futuro de un virus, más que la virulencia o la atenuación?. En definitiva, partiendo del caso conocido del virus de la viruela, que no ha perdido su virulencia a lo largo de los años, el experto asegura que ?no es seguro que un virus como el SARS-CoV-2 vaya a atenuarse. Es necesario estar atentos?, concluye.

julio30/2020 (SINC)

Referencias:

• B. Mühlemann et al. ?Diverse variola virus (smallpox) strains were widespread in northern Europe in the Viking Age? Science 23 de julio de 2020
• A. Alcamí. ?Was smallpox a widespread mild disease?? Science . 23 de julio de 2020