Un análisis genealógico alerta de que el nuevo coronavirus existe desde hace décadas en murciélagos, y por tanto pueden haber aparecido otros linajes con capacidad de infectar humanos. El equipo de investigación pide un sistema de vigilancia capaz de detectar nuevos patógenos en tiempo real.

El origen del coronavirus SARS-CoV-2 sigue siendo uno de los secretos mejor guardados de la biología. Desvelarlo es importante para prevenir futuras oleadas de COVID-19 y también para acallar teorías conspiranoias.

Se supo muy pronto al inicio de la pandemia que el nuevo coronavirus comparte más del 96 % de su genoma con un coronavirus que infecta murciélagos. Ahora, un trabajo de un equipo internacional ha intentado reconstruir el árbol genealógico del SARS-CoV-2.

El SARS-COV-2 lleva décadas circulando sin ser detectado, entre los murciélagos, según el nuevo estudio

Una versión previa del artículo ya se difundió a finales de marzo en el repositorio de preprints BiorXiv,  y ahora el estudio, una vez revisado, se ha publicado en el último número de la revista Nature Microbiology.

Sus resultados determinan que el linaje de ambos coronavirus se separó hace entre 40 y 70 años. Esto significa que el SARS-CoV-2 lleva bastantes décadas circulando indetectado entre los murciélagos.

Eso ?se ve claramente en nuestros análisis?, escriben en su artículo los autores, que además lanzan una advertencia: en ese tiempo se pueden haber diferenciado más linajes con los rasgos adecuados para infectar a los humanos.

?Este largo periodo de divergencia sugiere que hay linajes víricos en murciélagos con potencial zoonótico que no han sido muestreados?, se afirma en el texto.

Además, son virus con una alta capacidad de intercambiar material genético entre sí, lo que implica, según los autores, que ?será difícil identificar virus con el potencial de causar brotes importantes en humanos antes de que estos emerjan?. Es necesario, por tanto, disponer de un ?sistema de vigilancia de enfermedades humanas en tiempo real que rápidamente pueda identificar y clasificar patógenos?.

Tienen una alta capacidad de intercambiar material genético, lo que implica que será difícil identificar virus que puedan causar brotes importantes en humanos antes de que estos emerjan

El nuevo análisis no apoya la hipótesis, aunque tampoco la descarta, de que el pangolín fuera un paso intermedio en el salto de murciélagos y humanos. Tampoco las serpientes. ?La evidencia actual es consistente con que la evolución del virus en murciélagos haya dado lugar a [variantes] capaces de replicarse en el tracto respiratorio superior tanto del humano como del pangolín?, escriben los autores.

Uniendo estos nuevos resultados a lo ya conocido, el primer firmante de este trabajo, Maciej F. Boni, de la Universidad del Estado de Pensilvania, Estados Unidos, explica a SINC que el escenario más probable es el de un virus de una población de murciélagos de la provincia de Yunnan, en el sureste de China, ?de donde proceden los virus con parentesco más próximo? al SARS-CoV-2, que salta directamente a humanos.

Muchos expertos han descartado ya un origen artificial del virus mediante manipulación genética, dado que una operación así dejaría huellas inequívocas en el genoma que no están en el nuevo coronavirus. Boni considera ?improbable? también la hipótesis de la fuga de un laboratorio: ?Si el virus hubiera escapado de un entorno de laboratorio, los primeros individuos afectados habrían sido los empleados del centro y sus familias?, comenta. ?No vimos esto en los 44 casos originales de finales de diciembre de 2019?.

Sobre cuándo se produjo el salto a humanos, Boni remite a otros análisis de genomas virales ya publicados por otros investigadores, que indican noviembre de 2019 como fecha más probable. Es un elemento más a favor de que fue un error la detección del virus en muestras de aguas fecales de Barcelona de marzo de 2019.

Maciej F. Boni considera ?improbable? la hipótesis de la fuga de un laboratorio: ?Si el virus hubiera escapado de uno de estos entornos los primeros afectados habrían sido los empleados del centro y sus familias?

Un genoma tipo mecano

Dibujar el árbol genealógico del nuevo coronavirus no es fácil porque intercambia material genético muy fácilmente y ?regiones distintas del genoma del virus pueden tener ancestros distintos?, señala el coautor del trabajo. El genoma de estos virus es como un mecano Frankenstein, ensamblado con piezas de distinta procedencia.

Para dibujar al árbol genealógico evitando este obstáculo, Boni y sus colegas emplearon tres técnicas diferentes con el fin de identificar partes del genoma del virus que se han mantenido estables, sin sufrir estos intercambios genéticos.

Tras comparar genomas de virus del mismo subgénero ?sarbecovirus? que el nuevo coronavirus, las tres técnicas empleadas indican que este comparte un linaje ancestral con su pariente conocido más próximo, catalogado como RaTG13. Cada técnica da una fecha probable para la separación: 1948, 1969 y 1982. De ahí la conclusión de que el SARS-CoV-2 debe llevar décadas evolucionando en murciélagos.

Los investigadores también examinaron el origen de la proteína RBD, que es la que abre la puerta de las células humanas al encajar con su receptor, la proteína ACE2. Ya se había visto que RBD es genéticamente más parecida a la de virus que infectan al pangolín que a otras del virus de murciélagos RaTG13, por eso se sospecha del pangolín como huésped intermedio-.

Pero lo que se ve en este trabajo es que el SARS-COV-2, RaTG13 y otros virus del pangolín comparten un linaje vírico ancestral, un antiguo antecesor común,  y no que el SARS-CoV-2 haya evolucionado también en el pangolín.

agosto 04/2020 (SINC)

Referencia:

Boni M.F., Lemey Ph. et al.: ?Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic?. Nature Microbiology (julio, 2020).

Jorge García-Marqués, del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC), ha coordinado el desarrollo de una nueva técnica de investigación que permite programar genéticamente células madre del cerebro. Los resultados, publicados en la revista Nature Neuroscience, abren la puerta a la generación de ciertos tipos celulares perdidos en patologías neurodegenerativas (como el alzhéimer o el párkinson).

El cerebro humano está compuesto por miles de tipos de neuronas distintas. Esta diversidad neuronal permite que cada tipo lleve a cabo una función distinta. Sin embargo, en la actualidad todavía no se conoce con exactitud el mecanismo de generación de las distintas clases que existen. ?Todas las neuronas proceden de células madre que proliferan durante el desarrollo del cerebro?, explica Jorge García-Marqués. ?Como ocurre con las personas, cada neurona tiene un origen distinto.

Pensamos que una razón fundamental para que dos neuronas sean distintas es la familia a la que pertenecen. La nueva herramienta, denominada Clades (siglas de Cell lineage access driven by an edition sequence), permitirá conocer su procedencia, algo que hasta ahora ha resultado complicado con la tecnología existente?.

Inicialmente Clades se creó para trazar familias de neuronas en el cerebro de la mosca del vinagre y del pez cebra, pero las aplicaciones de esta tecnología van mucho más allá. ?Como si se tratase de un ordenador, las células ejecutan órdenes genéticas previamente programadas con el sistema, una detrás de la otra, lo que activa e inactiva genes siguiendo la secuencia deseada?, explica la investigadora Isabel Espinosa-Medina, que participa en el proyecto y actualmente desarrolla esta técnica en mamíferos en el Howard Hughes Medical Institute en Estados Unidos.

Reparación y reprogramación

Basada en la nueva técnica de edición genética CRISPR, la herramienta abre la puerta al desarrollo de tipos celulares concretos para sustituir su pérdida en algunos tipos de lesiones y enfermedades neurodegenerativas. Esta herramienta permite identificar la historia genética anterior de una neurona hasta que ha llegado a ser lo que es, y programar a la carta la activación secuencial de cascadas genéticas de diferenciación.

Ambas cosas son fundamentales para lograr la reparación y reprogramación el cerebro. ?Si pudiéramos recuperar esos tipos celulares podríamos mejorar la vida del enfermo. Aunque hoy en día podemos generar neuronas en el laboratorio, sigue siendo imposible producir un tipo de neurona concreta, ya que faltan las herramientas genéticas que permitan imitar lo que ocurre cuando nuestro cerebro se desarrolla dentro del útero. El método Clades puede activar y desactivar la expresión de genes concretos en orden, que es exactamente lo que ocurre durante el desarrollo de los distintos tipos celulares?, concluye García-Marqués.

agosto 04/2020 (Diario Médico)

Un estudio nuevo ha revelado hallazgos anormales de imágenes del corazón en pacientes con COVID-19 recientemente recuperados, lo que sugiere que la COVID-19 afecta significativamente el sistema cardiovascular.

En el estudio observacional de cohorte, los investigadores identificaron a 100 pacientes con coronavirus no seleccionados, 57 pacientes con factores de riesgo y 50 voluntarios sanos del Registro COVID-19 del Hospital Universitario de Frankfurt.

El equipo realizó imágenes de resonancia magnética cardíaca (CMR) que mostraron afectación cardíaca en 78 pacientes e inflamación cardíaca activa en 60 pacientes, independientemente de sus afecciones subyacentes, la gravedad de la enfermedad, el curso de la enfermedad y el tiempo desde el diagnóstico hasta la CMR.

De 100 pacientes, 33 requirieron hospitalización y 71 pacientes con COVID-19 tuvieron niveles detectables de troponina de alta sensibilidad, mientras que cinco pacientes mostraron niveles significativamente altos.

Los pacientes que se recuperaron de la COVID-19 tenían una fracción de eyección ventricular izquierda más baja, mayores volúmenes del ventrículo izquierdo, mayor masa del ventrículo izquierdo y T1 y T2 nativos elevados, que los controles, todo lo cual indicaba disfunción cardíaca. Además, se observaron hallazgos anormales de CMR en 78 pacientes con coronavirus, incluidos 73 con mayor T1 nativo miocárdico, 60 con mayor T2 nativo miocárdico, 32 con realce tardío de gadolinio miocárdico y 22 con realce pericárdico, todos los cuales son signos de daño cardíaco. En pacientes con hallazgos graves, una biopsia del músculo cardíaco reveló una inflamación inmunomediada en curso.

Los diversos tipos de anomalías cardíacas reveladas por la CMR en el estudio, cada una de las cuales está relacionada con la disfunción subyacente y los peores resultados, ofrecen una fuerte evidencia de que la COVID-19 tiene un impacto significativo sobre el sistema cardiovascular al empeorar la insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes.

Los hallazgos son significativos, ya que la mayoría de las investigaciones sobre coronavirus se han centrado en las complicaciones respiratorias a corto plazo, particularmente en pacientes críticos.

?Si bien la fracción de eyección ventricular izquierda y derecha se redujo significativamente, hubo una gran superposición entre los pacientes recientemente recuperados de COVID-19 y ambos grupos control, lo que demuestra que los volúmenes y la función son marcadores inferiores de detección de la enfermedad?, escribieron los investigadores.

agosto 04/2020 (Hospimedica)

La reciente observación del mosquito Aedes japonicus en España, posible transmisor del virus del Nilo occidental y potencialmente del dengue y el chikungunya, amplía la lista de estos insectos en nuestro país. Una forma de controlarlos sería a través de los ácaros acuáticos, predadores de mosquitos e inocuos para el humano. Para ello, los científicos piden elaborar una guía de estos organismos tan biodiversos como desconocidos.

Durante el período de confinamiento no han faltado los artículos de periódicos y revistas apuntando a investigadores que, de un modo u otro, habían anticipado lo que está ocurriendo con la COVID-19.

Grupo de ácaros acuáticos. De izquierda a derecha: Arrenurus macho, Arrenurus hembra (x2), Limnesia e Hydrodroma.

Lo que no se menciona y comúnmente se ignora es la existencia de unos eficaces predadores naturales de los mosquitos que son inocuos para el ser humano. Nos referimos a los ácaros acuáticos

En una colección de ensayos publicado en 2007, los investigadores de la Universidad de Harvard, Richard Lewontin y Richard Levins, incluyeron un trabajo publicado en 1996 titulado: ?El retorno de las viejas enfermedades y la aparición de nuevas?. En ese ensayo recordaban la presunción de la generación anterior de haber acabado con las enfermedades infecciosas y recomendar a los nuevos estudiantes de Medicina evitar especializarse en este tipo de enfermedades, ya que era un campo en extinción.

Y como muestra práctica, el departamento de Epidemiología de la Harvard School of Public Health se convirtió en un centro de investigación del cáncer y enfermedades del corazón. Pero estaban equivocados. Y la “cifra de su error” (que diría Borges) tiene el nombre de pandemia de cólera en Indonesia y otros países allá por los años 70, la aparición de la legionela, la fiebre de Lassa, las distintas fiebres hemorrágicas que han asolado el Congo y otros países¸y un sinnúmero de enfermedades que rematamos ahora con la COVID-19.

Muchos de esos virus y otros que producen enfermedades más tradicionales como el paludismo, la fiebre amarilla, el dengue, el virus del Zika, el chikungunya, etc., son transmitidos por la picadura de mosquitos y afines. Sin embargo, estos no son los responsables del SARS-CoV-2 causante de la enfermedad COVID-19.

Recientemente algunos medios de comunicación se hacían eco de la aparición de Aedes japonicus en la península ibérica, mosquito que se cree puede ser transmisor del virus del Nilo occidental y potencialmente del dengue y el chikungunya. Es un mosquito a sumar a los ya conocidos en nuestra área, como el Aedes aegypti, A. albopictus, Anopheles atroparvus, Culex pipiens y unos cuantos más.

Predadores de mosquitos, inocuos para el humano  

Lo que no se menciona y comúnmente se ignora es la existencia de unos eficaces predadores naturales de los mosquitos que son inocuos para el ser humano. Nos referimos a los ácaros acuáticos (Hydrachnidia), el tercer grupo de animales más biodiverso en aguas continentales, después de los coleópteros y los dípteros, y, sin embargo, unos grandes desconocidos.

Ahora, la elaboración de una guía de estos organismos para nuestra área sería importante. Al fin y al cabo, la ciencia básica de las relaciones ecológicas y los patrones evolutivos no se construye solo sobre el estudio de las comunidades de aves

Por mencionar una cifra que ayude a hacer una idea de la gran diversidad de ácaros acuáticos, tan solo en la provincia de Madrid hay registradas 104 especies, aunque recientemente se han descubierto tres más, mientras que otros grupos animales acuáticos, más conocidos, sobre todo por los pescadores, como los plecópteros (vulgarmente conocidas como ?gusarapas?) no llegan a las 140 especies en toda la Península.

A lo largo de su ciclo vital, los ácaros acuáticos pasan por las etapas de larva, ninfa y adulto, como la gran mayoría de insectos. Muchos son ectoparásitos de insectos, mosquitos y otros, durante la fase de larvaria, y predadores activos de adultos. Se sabe que hay un parasitismo más o menos específico de especies de ácaros acuáticos a determinadas especies de mosquitos. Sin embargo, las relaciones tróficas de muchas otras especies permanecen desconocidas para la ciencia.

Aparte del gran interés aplicado en el control de plagas de mosquitos transmisores de enfermedades, los ácaros acuáticos son un instrumento ideal para el estudio de procesos ecológicos y evolutivos. Esto ocurre no solo porque sean buenos bioindicadores de calidad del agua, sino porque la variedad de color, forma, tamaño y de hábitat donde pueden vivir, los hacen muy adecuados para un sinfín de estudios aplicados para la ciencia fundamental, relacionadas con los colores de advertencia (aposematismo), relaciones predador-presa, coevolución del parasitismo, etc.

Ahora, la elaboración de una guía de estos organismos para nuestra área sería importante. Al fin y al cabo, la ciencia básica de las relaciones ecológicas y los patrones evolutivos no se construye solo sobre el estudio de las comunidades de aves o de la inversión económica en algunas especies singulares.

Hay otros organismos, quizás más difíciles de estudiar, o simplemente más desconocidos, que guardan claves que podrían ser cruciales para la salud, en un futuro no muy lejano. ¿Quizás los Hydrachnidia mañana?

Antonio G. Valdecasas es investigador en el Museo Nacional de Ciencias Naturales (MNCN-CSIC) de Madrid. Javier Lobón Rovira y Mercedes Marín F. Campoamor colaboran con él en este proyecto.

agosto 04/2020 (SINC)

Los primeros resultados del análisis de la base de datos de cáncer de próstata en vigilancia activa, más grande del mundo, el Consorcio GAP3, creado por la Fundación Movember, ha comenzado a identificar qué pacientes están en riesgo de desarrollar la enfermedad y qué pacientes pueden continuar retrasando el tratamiento de manera segura.

Este trabajo se presentó en el Congreso virtual de la Asociación Europea de Urología, celebrado en marzo 20 – 24, 2020.

Como investigador principal, el doctor Mieke Van Hemelrijck, del King’s College de Londres, explica que, los métodos actuales para decidir si recomendar o no el tratamiento no son confiables. Nuestro análisis muestra que deberíamos ser capaces de producir una metodología global única, que proporcionará estimaciones precisas sobre cuán agresivos son estos cánceres, resalta. Estos alimentarán directamente la decisión del tratamiento y darán a los hombres la tranquilidad que necesitan para decidir sobre el tratamiento.

El cáncer de próstata es una de las principales causas de muerte en los hombres, pero muchos que descubren que tienen cáncer de próstata no están en peligro inmediato: tienen cáncer de próstata de bajo riesgo.

En los últimos 10 años, a un número cada vez mayor de estos hombres se les ha dado la opción de realizar una vigilancia activa, en lugar de recibir tratamiento inmediato. La vigilancia activa significa que los hombres continúan siendo controlados y evaluados (a través de los niveles de PSA, biopsia y otras pruebas), y el tratamiento solo comienza cuando el cáncer muestra signos de desarrollo.

El número de hombres en vigilancia activa varía de un país a otro, con hasta el 80 % de los hombres que retrasan el tratamiento en algunos países. Sin embargo, no hay formas generalmente aceptadas de entender quién está en riesgo, y hasta el 38 % de los hombres que comienzan la vigilancia activa abandonan en 5 años.

Van Hemelrijck recuerda que el tratamiento del cáncer de próstata puede tener efectos secundarios significativos, como la disfunción eréctil y la incontinencia, por lo que, a menudo, evitar la cirugía intrusiva o la radioterapia puede beneficiar al paciente. Sin embargo, saber que tiene cáncer ejerce una gran presión psicológica sobre los hombres para que acepten el tratamiento, por lo que es esencial comprender lo agresivo que es el cáncer antes de decidir el tratamiento. Por el momento, simplemente no tenemos esa tranquilidad, señala.

Aunque la vigilancia activa se considera un verdadero paso adelante en el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo, sorprendentemente hay poco acuerdo sobre qué hombres se beneficiarán. Los médicos consideran una variedad de factores, como la edad, el puntaje del PSA, los detalles de la biopsia, los detalles técnicos del cáncer, etc. Pero la decisión sobre si iniciar o no el tratamiento a menudo sigue siendo subjetiva.

Movember le encargó al departamento de Urología de Erasmus MC que coordinara el desarrollo de una base de datos global sobre vigilancia activa (el consorcio GAP3). El doctor Van Hemelrijck trabajó con un equipo de investigadores del Consorcio GAP3 para desarrollar el nomograma de vigilancia activa más preciso del mundo.

Un nomograma es una calculadora de tratamiento, similar a una aplicación: introduce los detalles y le da consejos sobre si tratar o no. Existen nomogramas locales, pero se necesita una versión global para que sea de aplicación general.

Al trabajar con datos de 14 380 pacientes de la base de datos Movember (la más grande del mundo), pudieron ingresar datos como la edad, el tamaño y la condición del tumor, el PSA, los detalles de la biopsia, el tiempo de vigilancia activa, los factores genéticos, etc.

No es sorprendente que hayamos encontrado que incluso teniendo en cuenta estos factores todavía había diferencias en los resultados entre los centros participantes. Pero este trabajo ha demostrado que será posible producir un nomograma que pueda guiar el tratamiento, destaca. Igualmente, importante, el trabajo muestra qué es necesario incluir factores adicionales en el nomograma en el futuro para que podamos eliminar esta variación y producir estimaciones precisas de la agresividad del tumor.

agosto 04/2020  (Europa Press) – Tomado de la Selección Temática sobre Medicina de Prensa Latina. Copyright 2019. .

La selección entre ADN mitocondriales depende de cómo estos afectan al metabolismo celular. Así concluye un estudio, publicado en Science Advances, que revela cómo la célula es capaz de reconocer la presencia de diferentes ADN de mitocondria y seleccionar de forma específica aquellos dependiendo de cómo influyen en su estado metabólico.

Científicos del Centro Nacional de Investigadores Cardiovasculares (CNIC),  han descrito los mecanismos responsables de la competencia entre genomas mitocondriales cuando conviven en la misma célula. El trabajo, publicado en Science Advances, estudia por qué la presencia simultánea de más de un tipo de ADN mitocondrial en las células es rechazada por la mayoría de los tejidos, que seleccionan una única variante que es diferente según dicho tejido.

El ADN mitocondrial es una parte del material genético, transmitido únicamente desde las madres a su descendencia. Los investigadores explican que el proceso de selección entre ADN mitocondriales que conviven en la misma célula depende de su impacto en el metabolismo celular y puede ser modulado tanto por variaciones en la función de diversos genes como por la acción de fármacos o alteración de la dieta de los animales. Todos estos factores determinan la preferencia del tipo de genoma mitocondrial seleccionado.

La célula es capaz de reconocer y seleccionar de forma específica las mitocondrias con uno u otro ADN mitocondrial, lo que les otorga sutiles diferencias funcionales

El estudio, resultado de más de cinco años de investigación y colaboraciones con diversos laboratorios de Europa, revela que la célula es capaz de reconocer y seleccionar de forma específica las mitocondrias con uno u otro ADN mitocondrial, lo que les otorga sutiles diferencias funcionales que las hacen más o menos eficientes para distintos tipos de células dependiendo de sus necesidades metabólicas. Esto explica que el ADN mitocondrial preferido sea distinto en diferentes tipos celulares.

?La selección del ADN mitocondrial depende del tipo celular y no del tipo de tejido, como se creía hasta el momento?, señala Ana Victoria Lechuga-Vieco, primera autora del artículo. ?Además, la preferencia celular por un tipo de mitocondria depende del programa metabólico de la misma y de diversos genes nucleares que afectan de forma sutil el metabolismo y el control de calidad mitocondrial. Hemos descrito este mecanismo como un proceso de selección funcional?.

Obtenidas dianas moleculares

Las mitocondrias, orgánulos celulares presentes en el citoplasma de la mayoría de las células eucariotas, suministran la mayor parte de energía a la célula a través de la generación de ATP [trifosfato de adenosina, la principal fuente de energía de los seres vivos] en la cadena respiratoria. Estos orgánulos contienen su propio genoma, representan menos del 0,2 % de la información genética celular del ser humano y codifican un total de 37 genes.

La mezcla de variantes mitocondriales coexistiendo en una misma célula es más frecuente de lo esperado en el ser humano y puede ser provocada por nuevos tratamientos en enfermedades mitocondriales y nuevas tecnologías médicas relacionadas con la donación mitocondrial. Esta situación se denomina técnicamente heteroplasmia. Entender sus implicaciones es de vital importancia para evaluar la seguridad de los procedimientos que pueden causarla, señala José Antonio Enríquez, coordinador del trabajo.

La investigación se ha realizado en modelos de ratón con distintos genomas mitocondriales coexistiendo en la misma célula. Este sistema permite entender cómo la célula puede advertir la presencia de más de un tipo de ADN mitocondrial y el estudio de la complejidad en la comunicación entre el núcleo y las mitocondrias.

Además, añaden los investigadores, el estudio ha definido dianas moleculares para desarrollar herramientas que modularían la selección del ADN mitocondrial y metabolismo celular como medio para prevenir la generación de heteroplasmia accidental derivada de nuevas tecnologías médicas, entre las que se encuentra el trasplante de mitocondrias sanas para prevenir enfermedades mitocondriales, la inyección de mitocondrias en ovocitos para incrementar la fertilidad, o la propuesta de transferir mitocondrias entre células como opción terapéutica en diversas patologías (cardiovasculares, pulmonares o nerviosas) utilizando técnicas de terapia celular.

agosto 04/2020 (SINC)

Referencia:

Lechuga-Vieco V., et al.: Cell identity and nucleo-mitochondrial genetic context modulate OXPHOS performance and determine somatic heteroplasmy dynamics. Science Advances  29 Jul 2020: Vol. 6, no. 31, eaba5345 DOI: 10.1126/sciadv.aba5345

El estudio ha contado con la financiación de The International Human Frontier Science Program Organization (HFSP RGP0016/2018) y en él han colaborado investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), de la Universidad de Zaragoza, del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IISA), de la Universidad de Salamanca, de la Universidad de Bergen (Noruega), el MRC Human Immunology Unit, Weatherall Institute of Molecular Medicine de la Universidad de Oxford (Reino Unido),del IRCCS ICS-Universidad de Pavía (Italia), del Imperial College London, del Centro de Investigación Cooperativa en Biomateriales CIC biomaGUNE y de la Universidad Complutense de Madrid.